DE2636879A1 - Verfahren zur herstellung von polyenverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von polyenverbindungen

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DE2636879A1 DE19762636879 DE2636879A DE2636879A1 DE 2636879 A1 DE2636879 A1 DE 2636879A1 DE 19762636879 DE19762636879 DE 19762636879 DE 2636879 A DE2636879 A DE 2636879A DE 2636879 A1 DE2636879 A1 DE 2636879A1
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Description

München 80
RAN 4211/112
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen und zwar von einen 3,7-Dimethyl-nona-l,3,5,7-tetraen-l-yl-Rest enthaltenden Polyenverbindungen, durch Umsetzung von Triarylphosphoniumsalzen, insbesondere von Triphenylphosphoniumsalzen, mit Aldehyden.
Ein derartiges Verfahren wurde (-beispielsweise bei der Herstellung von Vitamin-A-acetat durch Umsetzung eines ß-Ionylidenäthyltriphenylphosphoniumhalogenids mit γ-Acetoxytiglinaldehyd-) bisher in homogener Phase, unter Verwendung von beispielsweise Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton, Dioxan oder Isopropanol als Lösungsmittel durchgeführt. Eine derartige Verfahrensführung ist mit verschiedenen Nachteilen verbunden. Insbesondere muss, um einigermassen zufriedenstellende Ausbeuten zu erhalten, die Reaktion bei sehr tiefen Temperaturen (bei Temperaturen von unter +5 C
As/10.611976 709809/1038 ORIGiNALiMSPECTSD
bis etwa -3O0C) durchgeführt werden, was eine erhebliche Kühlleistung verlangt. Wenn man bei Temperaturen von mehr als +50C arbeitet, so sinkt die Ausbeute an Endprodukt (beispielsweise an Vitamin A-acetat) beträchtlich, beispielsweise auf etwa 80^. Ferner ist der Anteil an cis-Isomeren im Endprodukt verhältnismässig hoch.
Es wurde nun gefunden, dass man diese Fachteile des bekannten Verfahrens zur Herstellung ύοώ. einen 3,7-Dimethylnona-1,3»5,7-tetraen-l-yl-Rest tragenden Polyenverbindungen, sowie weitere mit diesem Verfahren verbundene Nachteile dadurch beseitigen kann, dass man die Umsetzung in einem zweiphasigen, wässrig-organischen Iiösungsmittelsystem durchführt, wobei die organische Phase aus einem mit Wasser nicht mischbaren gegebenenfalls chlorierten Kohlenwasserstoff besteht und das Volumsverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser zwischen etwa 10:1 und etwa 1:20 liegt.
Auf diese Weise ist es möglich, bei der Umsetzung ' extrem.tiefe Temperaturen zu vermeiden. Die Reaktion kann
somit auch, bei Temperaturen von mehr als beispielsweise ■ +50C durchgeführt werden, ohne dass dadurch niedrige Ausbeuten in Kauf genommen werden müssen. Auch bei höheren : Temperaturen erreicht man noch Ausbeuten von 9J5# und mehr.
Ferner ist bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens.insbesondere in seiner Anwendung auf eine C^- + ö-,[--Vitamin Α-Synthese und insbesondere bei Wasserüberschuss, der Gehalt an erwünschten trans-Isomeren wesentlich höher, bei gleichzeitiger weitgehender Unterdrückung der Bildung von 9-cis-Isomeren. So erhält man bei Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens auf die Herstellung von Vitamin A-acetat überwiegend all-trans-Vitamin A-a.eetat. Das Verhältnis von all-trans zu 11-cis beträgt beispielsweise bei 0° etwa 2.3, während bei einer homogenen Reaktionsführung dieses Verhältnis bei -20° nur 1.2 beträgt.
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• Ferner ist bei Diorehfuhrung des erfindungsgemässen Verfahrens die Wärmeabführung aus dem Reaktionsgemiseh weniger problematisch, da ja eine der Komponenten des Lösungsmittelsystems Wasser ist. Aufgrund der unproblematischeren Wärmeabführung ist es auch möglieh,die Reaktion bei hohen Konzentrationen der Reaktanten durchzuführen.
Weiter ist es vorteilhaft, dass das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Reaktionsgemiseh nach üblichen Methoden isomerisiert werden kann, wobei das all-trans-Isomere in einfacher Weise in kristalliner Form erhalten wird.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man als bei der Umsetzung erforderliche .Basen, verhältnismässig billige Basen, beispielsweise Natronlauge, verwenden kann.
Innerhalb der Grenzen zwischen etwa 1:1 und 1:20 hängt das Volumsverhältnis zwischen organischer Phase, und Wasser von der Art der Reaktionsteilnehmer, der Konzentration, der Rührgeschwindigkeit und der Temperatur ab.
Zweckmässig beträgt das Volumsverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser etwa 1:1 bis 1:10, vorzugsweise etwa 1:1 bis etwa 1:5. G-emäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein wässrig-organisches LÖsungsmittelsystem verwendet ,in welchem das Wasser im überschuss vorhanden ist, beispielsweise ein solches, in welchem das Volumsverhältnis zwischen organischer Phase und /Wasser etwa I:4"betr3gfc.
; Die organische Phase des wässrig-organischen
■Lösungsmittelsystems kann zweckmässig von einem.aromatischen .Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol oder Toluol, insbesondere von einem chlorierten Kohlenwasserstoff, und zwar
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vorzugsweise von Methylenchlorid, Aethylenchlorid oder Chlorbenzol gebildet werden, wobei die "Verwendung von Methylenchlorid besonders bevorzugt ist. Wesentlich ist, dass das organische Lösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen etwa -10° und etwa +1000C durchgeführt werden, wobei es zweckmässig ist, Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa +60 C, insbesondere solche zwischen etwa 0 und etwa +30 C, anzuwenden.
Die Reaktionszeit kann, je nach angewandter Temperatur und je nach Reinheit des verwendeten Phosphoniumsalzes, innerhalb weiter Grenzen, beispielsweise zwischen etwa 2„ Minuten .und etwa 120 Minuten, variieren.
Für die Umsetzung eines Triarylphosphoniumsalzes mit einem :Aldehyd ist bekanntlich die Gegenwart von Basen erforderlich.Beim erfindungsgemässen Verfahren werden zweckmässig anorganische Basen, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxyde, insbesondere Uatriunihydroxyd und Kaliumhydroxyd oder basisch reagierende Substanzen wie Alkalicarbonate, z.B. Kaliumcarbonat, oder Ammoniak oder organische Amine, insbesondere tertiäre organische Amine, beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthylamin, verwendet.
Als besonders zweckmässig hat es sich erwiesen,die Base, also beispielsweise wässrige Natronlauge, dem Reaktionsgemisch langsam zutropfen zu lassen, sodass immer nur eine geringe Laugenkonzentration vorherrscht, wobei der pH-Wert im Bereich zwischen etwa 8 und 12 liegen sollte.
Als ß-Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumsalze 709809/103S
können die üblichen Phosphoniumsalze, beispielsweise Halogenide, wie das Chlorid, oder z.B. das Hydrogensulfat verwendet werden.
Die Umsetzung wird zweckmässig unter einem Inertgas, beispielsweise Argon, und unter Lichtschutz durchgeführt.
Ferner hat es sich als zweckmässig erwiesen, dem Reaktionsgemisch ein Antioxydans, beispielsweise butyliertes Hydroxytoluol oder butyliertes Hydroxyanisol, zuzusetzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann sowohl diskontinuierlich, als auch kontinuierlich durchgeführt werden.
Beispiele von nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen, einen 3,7-Dimethyl-nona-1, 3»5»7-tetraen-1-yl-Rest enthaltenden Polyenverbindungen sind Verbindungen der allgemeinen !Formel
worin A den 2,6,6-Trimethyl-cyclohex-l-enylrest oder einen substituierten Phenylrest bedeutet und B einen Rest der !Formel
CH OR1 Ia
COOR2 Ib
oder ^3
^ IC
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.· 6 ■-
darstellt, worin R-, eine Alkanoylgruppe, R? eine Alkylgruppe und R, und R. Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellen.
In der obigen Formel Ia bedeutet R-. eine Alkanoylgruppe, und zwar insbesondere eine solche mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeroyl-, Caproyl- oder Palmitoylgruppe. Eine bevorzugte Alkanoylgruppe ist die Acetylgruppe.
Der Substituent Rp in der obigen Formel Ib bedeutet eine Alkylgruppe, und zwar insbesondere eine solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl oder Decyl. Besonders bevorzugte Substituenten R„ sind die Methyl- und die Aethylgruppe.
In den Amiden der Formel Ic können die Symbole R„ und R. Wasserstoff und niedere Alkylgruppen (mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen) darstellen, beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl und Heptyl. Die Methyl- und die Aethylgruppe sind bevorzugte niedere Alkylgruppen.
Wenn in der obigen Formel I das Symbol A den 2,6,6-Trimethyl-cyclohex-1-enylrest bedeutet, so handelt es sich bei den Verbindungen der Formel I um Derivate des Vitamin A-Alkohols bzw. der Vitamin Α-säure. Die Herstellung dieser Verbindungen, und zwar insbesondere die Herstellung des Vitamin A-acetats, ist besonders bevorzugt.
Beispiele von substituierten Pheny!resten A sind Reste der Formel
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Id
worin R und R, niederes Alkyl bedeuten,
S, D
R , R, und R Wasserstoff, niederes Alkyl, cd e 7
niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, JTitro, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino, niederes Alkanoylamido oder einen E-heterocyclischen Rest darstellen, R ferner Halogen, R, ferner niederes Alkenyl und R ferner niederes Alkenyl und Halogen bezeichnen, wobei mindestens einer der Reste R bis R
c e
von Wasserstoff verschieden ist und, wenn R oder R Halogen bedeutet, R. von Alkoxy verschieden ist.
Verbindungen der Formel I, worin das Symbol A einen substituierten Phenylrest der Formel Id darstellt, sind der 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6, 8-tetraen-l-säure-äthylester und das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2, 4 > 6,8-tetraen-l-säureäthylamid. Diese Verbindungen sind beispielsweise in der holländischen Patentanmeldung 7 404 324 beschrieben.
Weitere Beispiele von substituierten Phenylresten A sind Reste der Formel
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Ie
in der eines der Substituentenpaare R„ und R, , R und R/, R, und R. oder R. und R, zu Trimethylen, Tetramethylen, 1,3-Butadienylen, Oxytrimethylen oder 3-0xypropenylen zusammengeschlossen sind, wobei die gebildeten Ringe durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituiert sein können, und die übrigen Substituenten Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Uitro, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder einen M-heterocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens einer dieser Substituenten von Wasserstoff verschieden ist.
Solche Verbindungen sind beispielsweise der 9-(4,6-Dimethyl-indan-5-yl}-3> 7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester, der 9-(4-Methozy-2,3-dimethyl-naphthalin-5-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester und der 9-(5,7,S-Trimethyl-chromen-ö-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säuremethy!ester, welche in der belgischen Patentschrift 818 648 beschrieben sind.
line dritte Gruppe von Beispielen von substituierten Pheny!resten A sind Reste der Formel
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If
in der eines der beiden Symbole R-, und R Halogen oder niederes Alkyl und das andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, R und R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen, wobei einer der Substituenten R und R von Halogen verschieden ist, und R niederes Alkoxy, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet.
Solche Verbindungen sind beispielsweise der 9-(2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure-äthylester und der 9-(2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure-äthylester.
Der Aufbau der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann nach verschiedenen Varianten erfolgen, und.zwar je nach Anzahl der Kohlenstoffatome, welche in den beiden Reaktionskomponenten Phosphoniumsalz und Aldehyd enthalten sind. Im Falle der Herstellung von Vitamin Α-Derivaten, also von Verbindungen der Formel I, worin A den 2,6,6-Trimethyl-cyclohex-l-enylrest bedeutet, kann beispielsweise nach dem Aufbauprinzip CL^ + C1-, C10 + C10 oder C-,- + C„ gearbeitet werden, wobei es bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens besonders vorteilhaft ist, das Aufbauprinzip C11- + G^ anzuwenden, also beispielsweise ein Clt--Phosphoniumsalz mit einem C^-Aldehyd umzusetzen.
Bei der Herstellung von Vitamin A-acetat unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens hat es sich als beson-
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ders vorteilhaft erwiesen, ein ß-Jonylidenäthyltriarylphosphoniumsalz, insbesondere ein ß-Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumsalz, beispielsweise das Chlorid oder das Hydrogensulfat, mit γ-Acetoxytiglinaldehyd umzusetzen.
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Beispiel 1
Es werden 15 g ß-Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumchlorid , 4,5g -y-Acetoxytiglinaldehyd und 8o mg butyliertes Hydroxytoluol in 5 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur suspendiert. Die Suspension wird hierauf mit 40 ml Wasser versetzt, worauf unter starkem Rühren 1.9 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 10 ml Wasser, innerhalb 16 Minuten zugegeben werden. Nach Beendigung der Zugabe der Kalilauge wird noch 15 Minuten weitergerührt. Anschliessend wird die Methylenchlorid-Phase abgetrennt und mit 100 ml Wasser neutral gewaschen. Das Methylenchlorid wird hierauf abgedampft und das Reaktionsgemisch zwischen Methanol/Wasser und Hexan verteilt. Nach dem Abdampfen des Hexans erhält man 9,84 g (100$) eines Gemisches an Vitamin A-acetat-isomeren folgender Zusammensetzung:
11,13-di-cis Vitamin A-acetat 0,4$
11-cis Vitamin A-aeetat 35,7$
lj-cis Vitamin A-acetat 0,3$
9-eis Vitamin A-acetat 0,5$
all-trans Vitamin A-acetat 61,2$
In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse von Versuchen zusammengestellt, welche bei verschiedenen Reaktionsbedingungen (Temperatur und Verhältnis zwischen Wasser und organischer Phase) durchgeführt wurden.
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~ 12 -
Teile Teile Temperatur 9-cis - 11-cis all-trans
' H2° CH2Cl2 ( C) % %
1 1 O 2 38 59
8 1 O 28 72
5 1 O } <0'4 31 69
8 1 20 36 61
Die Gesamtausbeute betrug bei allen diesen Versuchen zwischen 95 und 100$.
Beispiel 2
In einem in einem Eisbad befindlichen 100 ml 4-Halskolben, versehen mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter werden unter einer Argonatmosphäre 15 g ß-Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumchlorid und 4,5 g 7-Acetoxytiglinaldehyd einem Gemisch von 2K) ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid bei 0°C zugesetzt. Dem so erhaltenen Gemisch werden innerhalb von 15 Minuten unter Rühren 1,87 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 10 ml Wasser, zugetropft. Nach Ende der Zugabe der Kalilauge wird noch weitere 15 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml 2 η Essigsäure neutralisiert, in einen Scheidetrichter gebracht, mit 100 ml Methanol versetzt und mit 3 mal je 100 ml Hexan ausgeschüttelt. Die vereinigten Hexanphasen werden mit 50 ml Methanol/Hasser (80:20) gewaschen. Anschliessend wird getrocknet und unter
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vermindertem Druck während etwa 1 Stunde eingedampft. Man erhält 9,54 g (97^) Vitamin A-acetat folgender Isomerenzusammensetzung:
11-cis Vitamin A-acetat
9-cis Vitamin A-acetat 0,7$
all-trans Vitamin A-acetat 62,9$
Beispiel 3
Es wurde angalog Beispiel 2 gearbeitet, wobei jedoch, abweichend von Beispiel 2, als Lösungsmittelsystem 80 ml Wasser und 5 ml Methylenchlorid verwendet wurde. Es wurden 9·68 g (98.4$) eines Vitamin A-acetat-Isomerengemisches folgender Zusammensetzung erhalten: 9-cis: 0,4$, 11-cis: 32.5$ und all-trans: 66.3$.
Beispiel 4
Es wurde analog Beispiel 2 gearbeitet, wobei jedoch anstelle von 15 g ß-Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumchlorid 16,9 g ß-Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat und anstelle von 1,87 g Ealiumhydroxyd 7,5 g Kaliumcarbonat verwendet wurden. Hach Zugabe der wässrigen (10 ml Wasser) Ealiumcarbonatlösung innerhalb von 10 Minuten wurde noch 1 Stunde gerührt. Es wurden 9,69 g (98,5$) eines Vitamin A-acetat-Isomerengemisches folgender Zusammensetzung erhalten: 9-cis: 0,4$; 11-cis: 35,5$ und all-trans: 62.5$.
Beispiel 5
Es werden 19 g ß-Jonylidentriphenvlphosphoniumchlorid und 7 g 6-Acetoxy-4-methyl-hexa-2,4-dien-l-al zu 40 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid bei O0C gegeben. Dem so erhaltenen Gemisch werden unter Rühren 2,69 g EJaliumhydroxyd, gelöst in
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7 ml Wasser^ innerhalb von 10 Minuten zugegeben und es wird dann 1 Stunde bei O0C weiter gerührt. Fach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gemäss den vorstehenden Beispielen erhält man 12.7 g (97$) Vitamin A-acetat folgender Isomerenzusammensetzung: 9-cis: 53$> all-trans: 45$.
Beispiel 6
Es werden 10,54 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphosphoniumchlorid und 2.84 g Oxoseneciosäureäthylester bei 0° zu 5 ml Methylenchlorid und 20ml
k
¥asser gegeben. Unter Rühren werden 1.34 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 5 ml Wasser, innerhalb 15 Minuten zugetropft und es wird 1 Stunde lang bei O0C weiter gerührt. Nach Aufarbeitung des Reak tionsgemisches gemäss den vorstehenden Beispielen erhält man 6.9 g (98$) 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4»6,8-tetraen-l-säureäthylester, enthaltend 51$ 11-cis-Isomeres und 47 Αί» all-trans-Isomeres.
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Claims (9)

Pat ent anspräche
1. .Verfahren zur Herstellung von einen 3>7-Dimethylnona-l_,3,5,7-tetraen-l-ylrest enthaltenden Polyenverbindungen durch Umsetzung von Triarylphosphoniumsalzen, insbesondere von Triphenylphosphoniumsalzen, mit Aldehyden, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem zweiphasigen, wässrig-organischen Lösungsmittelsystem durchführt, wobei die organische Phase aus einem mit Wasser nicht mischbaren, gegebenenfalls chlorierten Kohlenwasserstoff besteht und das Volumsverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser zwischen etwa 10:1 und etwa 1:20 liegt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Volumsverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser etwa 1:1 bis 1:10 beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Volumsverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser etwa 1:1 bis etwa 1:5 beträgt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 > dadurch gekennzeichnet,dass das Volumsverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser etwa 1:4 beträgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Phase des wässrig-organischen Lösungsmittelsystems von einem chlorierten Kohlenwasserstoff, insbesondere von Methylenchlorid, Athylenchlorid oder Chlorbenzol, gebildet wird. . ' .
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen etwa
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-10 und etwa + 1000C durchgeführt wird.
7 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung Toei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa + 60 C durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung "bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa + 30 (J durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8 zur Herstellung von Vitamin A-aeetat, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ß-Jonylideüftriarylphosphoniumsalz, insbesondere ein ß-Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumsalz, "beispielsweise das Chlorid oder das Hydrogensulfat, mit γ-Acetoxytiglinaldehyd umsetzt.
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DE2636879A 1975-08-22 1976-08-17 Verfahren zur Herstellung von den 3,7-Dimethyl-nona-1,3,5,7-tetraen-1-yl-rest enthaltenden Polyenverbindungen Expired DE2636879C2 (de)

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