DE2611275A1 - 4,6,6-trimethyl-2,4,5,6-tetra- hydro-cyclopental eckige klammer auf c eckige klammer zu pyrrol-4-carboxamide - Google Patents

Description

Dr. F. Zurnstein sen. - Dr Ψ. Assmnnn - Dr. Γ:. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Sng. r=. Klingseisein - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN 2.

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Case D.N. 7170C

Sterling Drug Ine., New York, N.Y./USA

carboxamide

Die Erfindung betrifft ^,ö
cyclopenta/c"_/pyrrol-4-carboxamide, die als anti sekretorische und antiulcerogene Mittel verwendbar sind, der Formel I

CONH₂

R-

\ worin einer der Reste R₁ und R-, Wasserstoff oder Niedrigalkyl ■ ist und der andere entweder (A) eine Gruppe der Formel

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worin Rh Carboxy-niedrig-alkanoyl bedeutet oder das Ammoniumsalz hiervon, Niedrig-alkanoyl, Benzoyl oder Benzoyljsubstituiert durch Niedrig-alkyl darstellt., oder (B) eine Gruppe der Formel

R₅

- C - OH

^R6

worin R,- Wasserstoff oder Niedrig-alkyl bedeutet und R/- Phenyl, 5 . ο

Niedrigalkenyl, Cyano, Niedrigalkyl, Niedrigalkinyl, Carboniedrigalkoxy-niedrigalkylen oder Carbo-niedrigalkoxy-niedrigalkinyl darstellt und Rp Niedrigalkyl oder Phenyl bedeutet.

Besonders bevorzugte Verbindungen, die unter die Formel I fallen, sind diejenigen, worin einer der Reste R. und R-, Wasserstoff ist und der andere eine Gruppe der Formel

- C - OH

^R6

bedeutet, worin R₅ Wasserstoff ist und Rg Phenyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkyl oder Niedrigalkinyl darstellt.

Die Bezeichnungen Niedrigalkyl und Niedrigalkoxy, wie sie vorliegend verwendet werden, bedeuten gesättigte, einwertige, aliphatische Reste einschließlich geradkettigen oder verzweigten Resten mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie sie durch Methyl, fithyl-Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Methoxy, Sthoxy, Propoxy, tert.-Butoxy und dgl. veranschaulicht werden.

Die Bezeichnungen Niedrigalkenyl und Niedrigalkinyl, wie sie vorliegend verwendet werden, bedeuten einwertige aliphatische Reste mit 2-5 Kohlenstoffatomen, die zumindest eine Doppel-

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bindung oder eine Dreifachbinäung enthalten, die entweder geradkettig oder verzweigt sein können, und durch 1-A'thenyl, l-r(2-Propenyl), l-(j5-Methyl-2-propenyl), l-(l,3-Dimethyl-2-propenyl), 1-Äthinyl, l-(2-Propinyl), l-(2-Butinyl) und dgl. veranschaulicht werden können.

Die Bezeichnung Niedrigalkylen, wie sie vorliegend verwendet wird, bedeutet 2-wertige aliphatische Reste einschließlich geradketti-.ger oder verzweigter Reste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, deren Valenzen an verschiedenen Kohlenstoffatomen sitzen, wie sie durch Methylen, 1,2-Ä'thylen, 1,4-Butylen und dgl. veranschaulicht werden können.

Die Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R₁ und R, die Gruppe CHpORi,, worin Rn die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellt, werden durch Umsetzung des entsprechenden 1- oder 5-Hydroxymethyl-2-R₂-4,6,6-trimethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta/c"__7pyrrol-4-carboxamids mit einem geeigneten Acylierungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors dargestellt. Geeignete Acylierungsmittel sind die Säurehalogenide z.B. ein Benzoyl (oder substituiertes Benzoyl) -halogenid oder Säureanhydrid z.B. ein Niedrigalkansäureanhydrid oder ein dibasisches Säureanhydrid wie Bernsteinsäureanhydrid. Das Ammoniumsalz der erhaltenen Verbindung, worin Ru Carboxy-niedrigalkanoyl bedeutet, wird durch Umsetzung dieser Carboxyνerbindung mit Ammoniak erhalten.

Die Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R- und R-, die Gruppe

^R5

- C - OH

^R6

-bedeutet, worin R,- Wasserstoff darstellt und Rg die verschiedenen vorstehend beschriebenen Bedeutungen besitzen kann, werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R₁ oder R, Formyl bedeutet, mit einer geeigneten organometallisehen Verbindung wie einem Organolithium z.B. einem Niedrigalkyi-,

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Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl- oder Phenyllithium (um die Verbindungen herzustellen, worin Rg Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl bzw. Phenyl bedeutet), einem Organomagnesiumhalogenid, z.B. Phenylmagnesiumhalogenid (um die Verbindungen herzustellen, worin Rg Phenyl bedeutet) oder einem Niedrigalkylaluminiumcyanid (um die Verbindungen herzustellen, worin Rg Cyano bedeutet) und Hydrolyse der erhaltenen organometallischen Verbindung hergestellt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diäthylather bei Temperaturen von ca. 0 ⁰C bis ca. 50 ⁰C durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R^ und R-* die Gruppe

^H5

- C - OH

^R6

darstellt, worin R₁- Niedrigalkyl bedeutet und Rg die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen kann, werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen, worin R- oder R-, Carbo-niedrig-r alkoxy bedeutet, mit 2 Moläquivalenten einer organometallischen Verbindung^ abgeleitet von einem Niedrigalkylhalogenid, R^-HaIogenid_>und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Produkts unter Erzielung von Verbindungen, worin einer der Reste R, und R., eine Ketongruppe d.h. Rp--CO-Gruppe darstellt, hergestellt. Die letzteren werden dann entweder mit 2 Mol der gleichen organometallischen Verbindung umgesetzt, um Verbindungen zu bilden, worin R,- und Rg die gleiche Niedrigalkylgruppe darstellen, oder das Keton wird mit 2 Mol einer anderen organometallischen Verbindung dargestellt, um Carbinole zu bilden, worin R₁- Niedrigalkyl bedeutet und Rg die verschiedenen vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen kann. Bei jeder der vorstehenden Reaktionen, die die Verwendung einer organometallischen Verbindung erfordern, ist 1 Mol der organometallischen Reaktante zusätzlich zu dem,das für die Umsetzung in 1- oder 3-Positionen notwendig ist, erfor-

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derlich, da 1 Mol des organometallisehen Reagens mit einem der Protonen an dem 4-Carboxamidstickstoffatom des als Ausganssmaterial verwendeten 4,6,6-Trimethyl-2,4,5* 6-tetrahydrocyclopenta- _</c"_/pyrrol-4-carboxamids reagiert.

Die Ausgangsmaterialien der Formel I, worin R. oder R-, Hydroxymethyl oder Formyl bedeuten, sind bekannte Verbindungen, die in der belgischen Patentschrift 8l2 999 beschrieben sind. Die Ausgangsmaterialien der Formel I, die nicht speziell in dieser belgischen Patentschrift angeführt sind, werden gemäß den in dieser beschriebenen Methoden hergestellt.

Bei biologischen Standardtestverfahren, die allgemein von Shay et al in Gastroenterology 5, 4^ (1945) und .26, 906 (1954) beschrieben sind, zeigen die Verbindungen der Formel I eine antisekretorische und antiulcerogene Wirkung und sind somit als antisekretorische und antiulcerogene Mittel verwendbar. Die antisekretorische Aktivität wurde an männlichen Albino-Wistar-Ratten mit einem Gewicht von ca. ISO g unter Verwendung des nachstehend beschriebenen Verfahrens bestimmt: Die Ratten wurden in zwei medizinisch zu behandelnde Gruppen von zumindest jeweils 5 Ratten und in Kontrollgruppen von 10 Ratten aufgeteilt. Die Ratten wurden einmal je Tag oral medikamentös während zwei Tagen vor der Magenligatur und einmal unmittelbar nach der Ligatur behandelt. Sämtliche Wirkstoffe wurden in Form der freien Base verabreicht,und die Kontrollratten enthielten lediglich den Träger der Medikamentur. Die Ratten wurden individuell in Drahtkäfigen aufbewahrt, und es wurde ihnen 48 Stunden vor der Operation die Nahrung entzogen, und während der Operation Wasser entzogen. Die Laparotomie wurde unter leichter Ätheranästhesie durchgeführt, die Verbindung zwischen Pförtner und Zwölffingerdarm wurde abgeschnürt und die Wunde mit Metallclips geschlossen und mit einem chirurgischen Behandlungsmittel besprüht. 5 Stunden nach der Operation wurden die Ratten getötet, der Magen entfernt und der Magensaft gesammelt. Die Magenflüssigkeit wurde zentrifugiert, und es wurden das Gesamtvolumen, die Farbe und das Volumen der Feststoffe aufgezeichnet. Es wurde dann der pH der Magen-

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-D-

flüssigkeit. auf einem Beckman-pH-Keter bestimmt,und die "freie" und "Gesamt"-Säure wurden aus einem Aliquot der Magenflüssigkeit durch Titration mit O₅I N-Natriumhydroxid gegen Toepfer's Reagens bzw. Phenolphthalein bestimmt. Der Unterschied zwischen der durchschnittlichen Menge an "freier" Säure (ausgedrückt als Milliäquivalente Salzsäure je Liter Magenflüssigkeit) der medikamentös behandelten und Kontrollgruppen wurde als prozentuale Magensekretionsänderung ausgedrückt.

Die antiulcerogene Aktivität einiger Verbindungen wurde unter Verwendung der Reserpin-induzierten antiulcerogenen Testmethode bestimmt, die kurz wie folgt beschrieben wird: Männliche Albino-Spraque-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von ca. 300 g wurden in medikamentös zu behandelnde und Kontrollgruppen von jeweils zumindest 5 Ratten aufgeteilt,und es wurde bei jedem Experiment eine positive Kontrolle an einer Gruppe von 5 Ratten, die mit einem bekannten V/irkstoff in der wirksamen Dosis medikamentös behandelt wurden, durchgeführt. Die Ratten wurden 48 Stunden, 24 Stunden und 1 Stunde vor Verabreichung einer Reserpin-Injektion medikamentös behandelt. Sämtliche Test-Wirkstoffe wurden oral in Form der freien Base verabreicht, und die Kontrollratten erhielten lediglich den Träger der Medikamentur. Die Ratten wurden individuell in Drahtkäfigen aufbewahrt, und es wurde ihnen 24 Stunden vor der Reserpin-Injektion die Nahrung entzogen, während sie V/asser ad libitum erhielten. 1 Stunde nach der dritten medikamentösen Behandlung wurden 5.0 mg Reserpin je kg Körpergewicht in einer Konzentration von 5 mg je ml intramuskulär in jede Ratte injiziert. lS Stunden nach der Injektion wurden die Ratten getötet, ihre Mägen entfernt, entlang der größeren Krümmung geöffnet, in warmer Salzlösung gespült und auf eine Korkplatte zur Beobachtung im ganzen geheftet. Die Mägen wurden hinsichtlich der Zahl und Größe der Geschwürbildungen in dem Drüsenteil des Magens mit Hilfe eines 1 mm-Netzokulars mit einem 10 x-Präpariermikroskop untersucht. Der Grad der Gesehwürbildung wurde willkürlich gemäß der Zahl und Größe der Geschwüre wie folgt eingeteilt:

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0 < 1 ram 1 Punkt

1 < 5 mm² 2 Punkte

2
$. 3 mrn 5 Punkte

Die Punkte wurden zusammengezählt und durch die Zahl der Ratten in jeder Gruppe unter Erzielung einer Gesehwürbewertung geteilt, und der Unterschied in den Hauptbewertungen der medikamentös behandelten und Kontrollgruppe wurde als prozentuale Geschwürbildung s inhibition ausgedrückt.

Es zeigte sich somit, daß 2,4,5,6-Tetrahydrocyclopenta_i/c_7pyrrol-4-carboxamide der Formel I die Sekretion von lYüagenflüssigkeiten inhibieren und die Reserpin-induzierte Magengeschwürbildung inhibieren, wenn sie in einer Dosis im Bereich von ca. 10 mg/kg bis ca. 200 mg/kg verabreicht werden. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, und die Menge einer speziellen entweder allein oder als Hauptbestandteil in einer Formulierung zu verabreichenden Verbindung variiert von ca. 10 bis ca. 200 mg/kg.

Die tatsächliche Bestimmung der numerischen für eine spezielle Verbindung der Formel I bezeichnenden biologischen Daten erfolgt rasch nach Standard-Testverfahren von Technikern, die mit pharmakologischen Testverfahren vertraut sind, ohne daß umfangreiche Untersuchungen erforderlich sind.

Die Verbindungen der Formel I können durch Einbringen in eine Einheitsdosierungsform wie Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung entweder allein oder in Kombination mit geeigneten Adjuvantien wie Calciumcarbonat, Stärke, Laktose, Natriumbicarbonat, Natriumlaurylsulfat, Zucker, Dextrose, Mannit, Zellulose, Gummi arabicum bzw. Akaziengummi u. dgl. verwendungsbereit gemacht werden. Alternativ können sie für die orale Verabreichung ■ in wäßrigem Alkohol, Glykol oder öllösungen oder öl-Wasser-Emulsionen in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen medizinischen Substanzen formuliert werden. Sie können auch für die orale Verwendung mit Nahrungsmitteln formuliert werden oder Nahrungsmit-

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- 8 teln für die Veterinäre Verviendung beigemischt werden.

Die molekularen Strukturen der Verbindungen gemäß der Erfindung wurden unter Zugrundelegung des Studiums ihrer Infrarot-, Ultraviolett- und KernreξonazSpektren zugeordnet und durch die Entsprechung zwischen berechneten und gefundenen Vierten der Elementaranalysen der Elemente bestätigt.

In den folgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern, sind sämliche Schmelzpunkte nicht korrigiert.

I. Neue Zwischenprodukte

Herstellung 1

Man fügte zu einer kalten Lösung von 22 ml konzentrierter Schwefelsäure und 2,2 ml Wasser 6,3 g (0,02^ Mol) l-Formyl-2-phenyl-4,6,6-trimethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta/c_7pyrrol-4-carbonitril und rührte die Mischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man goß die Mischung dann in 100 ml Eiswasser, extrahierte mit Methylendichlorid und wusch die Extrakte mit Wasser, bis sie neutral waren, dann mit einer Salzlösung und trocknete Über Magnesiumsulfat. Nach dem Eindampfen der Lösung zur Trockne nach der Filtration wurden 4,2 g l-Formyl-2-phenyl-4,6,6-trimethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta^_7pyrrol-4-carboxamid mit einem Fp. von 190 - 192 ^CC erhalten.

2,0 g (0,0068 Mol) der letztgenannten Verbindung wurden in 40 ml absolutem Äthanol suspendiert und mit 0,26 g (0,007 Mol) Natriumborhydrid behandelt und die Mischung während J> Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit I60 ml Wasser verdünnt,und der sich abscheidende Feststoff wurde gesammelt und unter Erzielung von 3,5 S l-Hydroxymethyl-2-phenyl-4,6,6-trimethyl-2,4,5,o-tetrahydrocyclopenta^cj^pyrrol^-carboxamid mit einem Fp. von I67 - I69 ⁰C getrocknet. Eine kleine Probe wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei ein Material mit einem Fp. von 170 - 171 ⁰C erhalten wurde. I ^l

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Herstellung 2

Man fügte zu einer Lösung von 90 g (0,368 Mol) 1,3,4,6,6-Pentamethyl-2-propyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta/c~_J7pyrrol-4-carbonitril in 120 ml Benzol und Ι,ΟδΟ ml Tetrachlorkohlenstoff unter Rühren während eines Zeitraumes von 5 Stunden eine Lösung von l47,6 rnl Sulfurylchlorid in 600 ml Tetrachlorkohlenstoff, während die Temperatur bei -5 bis 0 ⁰C gehalten wurde. Der ausgefallene Feststoff wurde unter Erzielung von 30 g Produkt gesammelt,und das Filtrat wurde bis auf ein geringes Volumen eingeengt und erneut filtriert, wobei eine zweite Fraktion erhalten wurde, so daß eine Gesamtausbeute von 49,5 % an l-Diehlormethyl-2-propyl-3-triehlormethyl-4,6,6-trimethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta- ^c~_7pyrrol-4-carbonitril erzielt wurde.

Man rührte eine Lösung von 4o,2 g (0,097 Mol) der letztgenannten Verbindung und 72,0 g (0,73 Mol) Kaliumacetat in 600 ml Eisessig, kochte 5 Stunden unter Rückfluß und ließ dann abkühlen. Man goß die Mischung auf 1500 g Eis, ließ 3 Stunden stehen und sammelte den ausgefallenen Feststoff durch Filtration und wusch mit Wasser. Der Feststoff wurde dann in Diäthyläther gelöst, die Lösung mit drei 75 ml-Anteilen 6N-Ammoniumhydroxid extrahiert,und die vereinigten basischen Extrakte wurden mit βΝ-Salzsäure angesäuert und die Mischung in einem Eisbad gekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Erzielung von 21,67 g l-Formy]r2-propyl-3-carboxy-4,6,6-trimethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta/c"__7pyrrol-4-carbonitril getrocknet.

39,28 g (0,13 Mol) der letztgenannten Verbindung, gelöst in einer Lösung von 260 ml Dimethylanilin und 11,2 ml Anilin, wurden gerührt und während 5 Stunden unter einem Dean-Stark-Abscheider rückflußgekoeht. Die Mischung wurde dann ca. 8 Stunden gekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbliebene dunkelgelbe Sirup, der sich langsam verfestigte, wurde in ca. 500 ml Diäthyläther gelöst, mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen der organischen Lösung zur Trockne und die UmkrJstallisation des Rückstands aus Benzol/Hexan ergab zwei Fraktionen von insgesamt 30,6 g

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- ίο -

Material, das der Schiff sehen Base, gebildet aus dem Produkt und Anilin, entsprach. Das letztgenannte Material wurde in Diäthyläther gelöst, die Lösung mit 6N-Salzsäure extrahiert,und die Säureextrakte, aus denen sich eine feste Masse abschied, wurden mit Methylendichlorid extrahiert. Das Waschen der organischen Extrakte mit wäßrigen Bicarbonat, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen zur Trockne ergab l6,5 g eines rohen Produkts, das bei wiederholter Umkristallisation aus Benzol/Hexan 5,1 g l-Formyl-2-propyl-4,6,6-triraethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta/c*_7pyrrol-4-carbonitril mit einem Fp. von 89 - 100 ⁰C ergab.

l6,26 g (0,069 Mol) der letztgenannten Verbindung wurden mit einer Lösung von ;52 nil konzentrierter Schwefelsäure und ~$,2. ml Wasser unter Vervrendung des vorstehend unter Herstellung 1 beschriebenen Verfahrens hydrolysiert. Das auf diese V/eise erhaltene Produkt wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei 8,8 g l-Formyl-2-propyl-4,6, 6-trimethyl-2,4,5, o-tetrahydrocyelopenta/^Tpyrrol-^-carboxamid mit einem Fp. von 150 - 152 ⁰C erhalten wurden.

Herstellung 3

Man behandelte eine Lösung von 278 g (1,0 Mol) 2-Phenyl-l,3,4,6,6-pentamethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta^c"_7pyrrol-4-carbonitril in J5 500 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise mit 162 ml (2,0 Mol) Sulfurylchlorid, wobei die Temperatur unterhalb 0 ⁰C gehalten wurde, indem man mit einem Trockeneis/lsopropanol-Außenbad kühlte. Man ließ dann die Mischung während ca. 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen und goß dann in ein annähernd gleiches Volumen von Eis/Wasser. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, dann mit Salzlösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert, wobei ein braunes öl erhalten wurde, das bei der Behandlung mit Diäthyläther und beim Kühlen ein festes Material ergab, das gesammelt und unter Erzielung von 250,6 g 1,3-BIs-ChIormethyl-2-phenyl-4,6,6-trimethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta_z/c"J7'pyrrol-4-carbohitril mit einem Fp. von 126 - 128,5 ⁰C getrocknet wurde.

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10,0 g (0,029 Mol) der letztgenannten Verbindung wurden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung wurde gerührt und j Stunden am Rückfluß gekocht und dann abgekühlt. Die tiefpurpurfarbene Mischung wurde in 500 ml Eiswasser gegossen, die Mischung mit Diäthyläther extrahiert,und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, dann mit wäßrigem Bicarbonat und schließlich mit einer Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan behandelt, filtriert und das Filtrat unter Erzielung von 5,2 g 3~Formyl-2-phenyl-l,4,6,6-tetramethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta/c"_7pyrrol-4-carbonitril zur Trockne gebracht.

17*48 g (0,06 Mol) der letztgenannten Verbindung wurden in einer Lösung von 120 ml Pyridin und 90 ml Wasser durch Erhitzen auf einem Dampfbad gelöst,und die heiße Lösung wurde langsam während eines Zeitraums von 50 Minuten mit 18,9 g (0,12 Mol) Kaliumpermanganat behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung J)O Minuten am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und zu einer Suspension von Natriurnmetabisulfit und Eis zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit verdünnter Salzsäure auf einen pH von 5 angesäuert,· gekühlt, filtriert und der Feststoff in Diäthyläther eingebracht. Die Extraktion der organischen Lösung mit verdünntem Kaliumhydroxid und die Ansäuerung der basischen Lösung mit konzentrierter" Salzsäure ergab einen Feststoff, der gesammelt, getrocknet und aus Acetonitril unter Erzielung von 9s 8j5 g 5-Garboxy-2-phenyl-l,4,6,6-tetramethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta- ^c_7pyrrol-4-carbonitril umkristallisiert wurde.

5jO5 g (0,0l6 Mol) der letztgenannten Verbindung wurden während eines Zeitraums von ca. 35 Minuten unter Rühren zu einer Suspension von 900 mg (0,019 Mol) Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung mit 1,56 ml (0,019 Μοί) Methyljodid behandelt, und die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf eine Eis/Wasser-Mischung gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wurde gesammelt, getrocknet und aus Äther/Hexan unter Erzielung von 3*73 g 3-C&rbomethoxy-2~phenyl-l,4,6,6-tetramethyl-

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2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta/c"_7pyrrol-4-carbonitril umkristallisiert.

5,0 g (0,009 Mol) der letztgenannten Verbindung wurden mit einer Lösung von 27 ml konzentrierter Schwefelsäure und 5 ml Wasser unter Verwendung des unter Herstellung 1 beschriebenen Verfahrens hydrolysiert, und das Rohmaterial wurde aus Heptan umkristallisiert, wobei 2,0 g >Carbomethoxy-2-phenyl-l,4,6,6-tetramethyl-2,4,5j6-tetrahydrocyclopenta/c'_<_7'pyrrol-4-carboxamid mit einem F.p. von 121,5 - 125,5 ⁰C erhalten vmrden.

II. Herstellung der Endprodukte

Beispiel 1

Man fügte zu einer Lösung von 1,0 g (0,005 Mol) 1-Hydroxymethyl-2-phenyl-4,6,6-trimethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta/c"_/pyrrol-4-carboxamid (beschrieben in Herstellung 1) in 7 ml Pyridin 570 mg (0,004 Mol) 4-Methylbenzoylchlorid. Man kühlte die Reaktionsmischung 2 Tage, goß sie in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung und extrahierte mit Methylendichlorid, trocknete die organischen Extrakte und dampfte zur Trockne ein, wobei 1,5 6 Rückstand erhalten wurden, der aus Äthylacetat unter Erzielung ■ von 696 mg l-(4-Methylbenzoyloxymethyl)-2-phenyl-4,6,6-trimethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta_</c"_7pyrrol-4-carboxamid mit einem Fp. von 200 - 202 ⁰C umkristallisiert wurde.

Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin in jedem Fall R, Wasserstoff und R₂ CgHj- sind, aus l-Hydroxymethyl-2-phenyl-4,6,6-trimethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta/c_7pyrrol-4-carboxamid und Essigsäureanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid hergestellt. An dieser und an anderen Stellen werden vorliegend in den folgenden Tabellen die Gewichte in g Ausgangsmaterial der Formel I und des Produkts der Formel I in den mit "Gew.A»M.^w bzw. "Gew.Prod." bezeichneten Spalten wiedergegeben,und der Schmelzpunkt und das Lösungsmittel für die ümkristalIisation sind in der letzten Spalte angegeben.

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	Rl	Tabelle 1	Gew.Prod.	Fp. (^Lösungsmittel
Beispiel	CH5COOCH2	Gew.A.M.	1,46	174-175/Äthyl- acetat
IA	HOOC(CH2)	2,0	0,9	152-154/Äthyl- acetat-Hexan
IB	IC	2C00CH2 2,0
Beispiel

Man behandelte eine Lösung von 1 g (0,0025 Mol) l-(ß-Carboxypropionyloxymethyl)-2-phenyl-4,6,6-trimethyl-2,4,5,6-tetrahydro- cyclopenta/cT_7pyrrol-4-carboxamid (beschrieben in Beispiel IB) in 10 ml Tetrahydrofuran bei 0 - 5 ⁰C mit wasserfreiem Ammoniak, indem man das Gas über die Oberfläche der Lösung leitete. Man verdünnte die Mischung mit Äther, und der sich abscheidende gummiartige Feststoff verfestigte sich beim Ankratzen, wobei 1,0 g des entsprechenden Ammoniumsalzes mit einem Fp. von 116 - llS ⁰C erhalten wurden.

Beispiel 2

2,96 g (0,01 Mol) l-Pormyl-a-phenyl-^^,6-trimethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta_i/c"_7pyrrol-4-carboxarnid (beschrieben in Herstellung l)jgelöst in 50 ml Benzol und 120 ml Tetrahydrofuran>wurden mit 5,7 ml (0,012 Mol) einer 2,1 molaren Benzollösung von Diäthylaluminiumcyanid unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren und Kühlung mit einem Außeneisbad von -5 ⁰C umgesetzt. Die Mischung wurde dann in J500 g Eis und 10 ml Essigsäure gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Einengung der Benzolextrakte zur Trockne ergab einen amorphen Schaum, der sich bei der Behandlung mit Benzol verfestigte. Es wurden 2,75 g 1-(Hydroxycyanomethyl)-2-phenyl-4,6,6-trimethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta₍/c"_7pyrrol-4-carboxamid in Form des Hemibenzolsolvats erhalten, das sich langsam bei 120 ⁰C zersetzte, erneut verfestigte und nochmals bei 142 ⁰C schmolz.

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Beispiel

Man fügte zu einer Suspension von 2,96 g (0,01 Mol) l-Formyl-2-phenyl-4,6,6-trimethyl~2,4,5,6-tetrahydrocyelopenta^_y^rpyrrol-4-carboxamid (beschrieben in Herstellung l) in 50 rnl Tetrahydrofuran 12,9 ml einer 0,l6 molaren Lösung von Methyllithium, wobei mit einem Außenbad gekühlt wurde. Nach Rühren während 1 Stunde bei 0 - 5 ⁰C und während 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Eis/wäßriges Ammoniumchlorid gegossen und mit Methylendichlorid extrahiert. Die Extrakte ergaben beim Trocknen und Eindampfen zur Trockne ein Rohprodukt, das aus Methylendichlorid-Heptan umkristallisiert wurde und 1,91 S l-(1-Hydroxyäthyl)-2-phenyl-4,6,6-tr i me thy 1-2, 4, 5,6-tetrahydrocyclopenta._//c_7pyrrol-4-carboxamid mit einem Pp. von 135 - 145 ⁰C ergab.

Unter Verwendung einer Verfahrensweise analog zu derjenigen von Beispiel 5 wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin in jedem Fall R-^ Wasserstoff und Rp CgHp- sind, durch Umsetzung eines geeigneten Organolithiums mit einem der in den Herstellungen 1 und 2 beschriebenen 1-Formyl-2-R₂-4,6,6-trimethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta/c*_J7pyrrol-4-carboxamide hergestellt.

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Tabelle 5

Bei spiel	Rl	Rg Gew.A.M.	2,96 5,92	Gev/.Prod.	Fp. C=C) Lösungsm.
3A 3B	CgH5CHOH QI2=CHCiIOH	C6H5 C6H5	5,92'	2,2 2,07	198-204/CHgCl2- Heptan l44-l46/Benzol
3C	IV-C4H9CHOH	C6H5	2,96	2,4	75-BO
3D	C0HfCHOH	C6H5	2,96	2,62	155-I56/Kther- Heptan
3E	HC^CCHOH	C6H5	5,82	1,6	178-179/Ä'ther- Hexan
3F	Tl-C3II7CHOH	C6H5	2f96	5,5	159-140/Äther- Hexan
3G	(CH3) 3COCtXH2CHOH	C6H5	5,82 5,82	2,7	142-143/CHgCl2- Heptan
3H 3J	CH2=CHCH2CHOH C2H5OCOCeCCHOH	C6H5 C 6 H5	3,78 4,0	4j59 4,59	Ιθδ-109/CHgClg- Hexan B5-87/Äther- Hexan
3K 3L	CH3CHOH · C6H5CHOH	Ti-C3H7 Ti-C3H7	0;46 1;85	149-150/CHgCIg- Heptan 144-146/CHgCIg

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Beispiele 4A-C

Unter Befolgung einer Verfahrensweise analog zu derjenigen von Beispiel ~j wurde 3-Formyl-2-phenyl-l,4,6,6-tetramethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta^/c"_J7pyrrol-4-carboxamid (beschrieben in der belgischen Patentschrift bl2 999) mit einem geeigneten Organolithium unter Erzielung der Verbindungen der Formel I in der nachstehenden Tabelle 4, worin in jedem Fall R, CIL und Rp C₆Hcbedeuten, hergestellt.

Beispiel

Tabelle 4

Gew.A.M. Gew.Prod. Fp. (°C)/Lösungsmittel

CKOHCH₇

CHOHC₆H₅

CHOHCH-CH

3,0 6,0 6,0

1,09

4,1

2,89

10&-11l/Äther-Hexan 151-154/Acetonitril 160-I65/Äthylacetat

Beispiel 5

Man kühlte eine gerührte Suspension von 2,0 g (0,0058 Mol)

cyelopenta/c_7pyrrol-4-carboxamid (beschrieben in Herstellung 3) in 4o ml Tetrahydrofuran unter Verwendung einer Außenkühlung auf 0 - 5 ^CC und behandelte mit einer Lösung von 15,2 ml einer 1,66-molaren Lösung von Methyllithium in Diäthyläther. Man rührte die Mischung bei 0 - 5 ⁰Z während 12 Stunden und schreckte dann mit Äther/Eis/gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung ab. Man trennte die ätherische Schicht ab und trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und brachte zur Trockne, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus Diäthyläther/Hexan unter Erzielung von 675 mg 3-(2-Hydroxy-2-propyl)-2-phenyl-l,4,6,6-tetramethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta/c"_J7pyrrol-4-carboxamid mit einem Fp. von 184 - 186 ⁰C umkristallisiert wurde.

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Biologische Testergebnisse

Die Daten, die bei der oralen Verabreichung der Verbindungen der Formel I an Ratten beim antisekretorischen Test erhalten vrurden, werden als Pro ζ ent zunähme des pH der Magenflüssigkeit gegenüber Kontrolltieren ausgedrückt. Die Dosen sind in mg/kg angegeben und die Verbindungen durch die Zahl des vorstehenden Beispiels, worin sie beschrieben werden, identifiziert.

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Beispiel	Dosis	γ> pH-Zunahme
1	12-5 25 50 100	45 • 228 445 480
IA	100	73
IB	100	336
IC	50 100 200	128 166 530
2	100	188
3	12,5 25 50 100	31 289 565 580
3A	100	0*
3B	25 50 100	7 587 600
3C	100	24
3D	25 50 100	32 116 458
.3E	100 200	9 300
3F	100 200	64 182 .
3G	200	0*
3H	100 200	73 210
3K	100	36
3L	100	0*
4A	100	- 16
4B	100	δ
4C	100	4
5	100	14 '

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-, IQ-

Portsetzung Tabelle:

Die Spezies der Beispiele JA, J5G und JL ergaben bei der intraperitonealen Verabreichung an Ratten in einer Dosis von 100 mg/kg unter Verwendung des antisekretorischen Aktivitätstests 50 %, l6o ^ bzw. 70 £ Zunahme des pH der Magenflüssigkeit

Aktivitäten Die antiulcerogenen/der Verbindungen der Beispiele IA und IC wurden bei der oralen Verabreichung an Ratten in Dosen von bzw. 25 rag/kg bestimmt und führten bei der Geschwürbewertung zu einer Reduktion von 100 fo bzw. 8-0 $.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   .) Verbindung der Formel I, worin einer der Reste R₁ und R, Viasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet und der andere entweder (A) eine Gruppe der Formel CHpOR^, worin R^ Carboxyniedrigalkanoyl oder das Ammoniumsalz hiervon, Niedrigalkanoyl·, Benzoyl oder Benzoyl·. substituiert durch Niedrigalkyl. bedeutet oder (B) eine Gruppe der B'ormel

   !⁵

   -C-OH

   ^R6

   worin H₁- Wasserstoff oder Niedrigalkyl· und Rg Phenyl·, Niedrigal·kenyl·, Cyano, Niedrigaik^'-l·, Niedrigalkinyl, Carbo-niedrigaikoxy-niedrigal·kyl·en oder Carbo-niedrigal·koxy-niedrigal·kinyl· bedeutet und R„ Niedrigalkyl oder Phenyl ist.

   2.) Verbindung gemäß Anspruch 1, worin einer der Reste R. und R^ Wasserstoff ist und der andere eine Gruppe der Formel·

   ^R5

   -C-OH

   ^R6

   worin R₁- Viasserstoff und Rg Phenyl·, Niedrigaikenyl·, Niedrigal·kyl· oder Niedrigaikinyl· bedeuten.

   5.) 1-(4-Methylbenzoyloxymethyl)-2-pheny1-4,6,6-tri-

   methyl-2,¹^·>5/6-tetrahydrocycl·openta_</e_7pyrrol·-4-carboxamid.

   4.) 1-(β

   methyl·-2,4,5,6-tetrahydrocycl·openta/c'_7pyrrol·-4-carboxamid oder das Ammoniumsal·z hiervon.

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   5.) l-(l~Hydroxy-2-propinyl)-2-phenyl-4,6,6-trimethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta_//c_7pyrrol-4-carboxamid.

   6.) l-(1-Hydroxyäthyl)-2-phenyl-4,6,6-trimethyl-2,4,5,β-tetrahydrccyclopenta₍/c_7pyrrol-4-carboxamid.

   7.) l~(l-Hydroxy-2-propenyl)-2-phenyl-4,6,6-trimethyl-2,4,5j6-tetrahydrocyclopenta_i/c_7^rpyrrol-4-carboxamid.

   8.) l-(l-Hydroxypropyl)-2-phenyl-4,6,6-trimethyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopent8,/c"_y^rpyrrol-4-carboxamid.

   9.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man, wenn

   a. einer der Reste R₁ und R^ eine Gruppe der Formel CH^ORj, bedeutet und Rn Carboxy-niedrigalkanoyl, Niedrigalkanoyl, Benzoyl oder Benzoyl* substituiert durch Niedrigalkylj bedeutet, eine ent-r sprechende Verbindung der Formel I, worin R^ Wasserstoff bedeutet,mit einem entsprechenden Carboxy-niedrigalkanoyl-, Niedrigalkanoyl-, Benzoyl—oder niedrigalkyl-substituierten Benzoylhalogenid oder -anhydrid in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt und gewünschtenfalls das Ammoniumsalz der erhaltenen Verbindung, worin R^ Carboxy-niedrigalkanoyl bedeutet, durch Umsetzung der letztgenannten Verbindung in Ammoniak erhält;

   b. einer der Reste R₁ und R^, eine Gruppe der Formel

   Rrr

   -C-OH

   ^R6

   darstellt, worin R₅ Wasserstoff ist und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin einer der Reste R₁ und R-, Formyl bedeutet, mit einem Organolithium-oder einem Organomagnesiumhalogenid entsprechend Rg umsetzt und die erhaltene organometallische Verbindung hydrolysiert; oder

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   c. einer der Reste R₁ und R-, eine Gruppe der Formel

   ^R5

   -C-OH

   ^R6

   bedeutet, worin R₁- Niedrigalkyl bedeutet und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin einer der Reste R.. und R-^ Carbo-niedrigalkoxy bedeutet, mit 2 Mol einer niedrigalkyl(R₁-)-organometallischen Verbindung umsetzt und das erhaltene Produkt hydrolysiert und das Hydrolyseprodukt mit 2 Mol einer (Rg)organometallischen Verbindung entsprechend Rg umsetzt.

   10.) Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1-8 als V/irkstoff zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthält.

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