DE2608255C2 - Verfahren zur Gewinnung von optisch reinem N-Acetyl-L-methionin - Google Patents
Verfahren zur Gewinnung von optisch reinem N-Acetyl-L-methioninInfo
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Description
Die Erfindung betrifft das in den Patentansprüchen beschriebene Verfahren zur Gewinnung von N-Acetyl-L-methionin.
Es ist bekannt, daß N-Acetyl-D,L-methionin in seine optischen Antipoden getrennt werden kann, indem man
es mit bestimmten optisch aktiven Basen, z. B. Threo-2-amino-(p-methylsulfonyl-phenyl)-1,3-propandiol,
Brucin, Fenchylamin oder Lysin umsetzt und die diastereomeren Salze aufgrund ihrer verschiedenen physikalischen
Eigenschafen, insbesondere ihrer verschiedenen Löslichkeiten voneinander trennt (vgl. US-PS
38 45 110).
Diese optisch aktiven Basen sind jedoch selbst nur schwierig erhältlich. Darüber hinaus ergeben die bekannten
Verfahren im allgemeinen keine guten Ausbeulen an N-Acetyl-L-methionin mit hoher Reinheit.
Man hat auch schon Enzyme verwendet, die selektiv auf bestimmte Aminosäurederivate einwirken und
so optisch aktive Aminosäuren liefern. In der US-PS 33 86 888 ist beispielsweise beschrieben, daß L-Methionin
durch Einwirkung von Acylase auf N-Acyl-D,L-methionin erhalten werden kann. Diese enzymatische
Methode befriedigt jedoch nicht vollständig. Die verwendete Acylase ist teuer; die Reaktion läuft nur
verhältnismäßig langsam ab und das Acylase-Enzym ist instabil.
Es ist auch bekannt, daß mikrobiell gewonnene Serinproteinasen, z. B. die von Novo und Carlsberg gewonnenen
Subtilisine, eine Esterase-Wirkung unterschiedlichen Ausmaßes auf verschiedene N-Acyl-L-aminosäureester
ausüben. In diesem Zusammenhang wird beispielsweise auf die Arbeiten von Barel et al in J. Biol.
Chem., 243, Seiten 1344—48 (1968) und Morihara ei al in
Arch. Biochem. and Biophys., 129, Seiten 620-633 (1969) hingewiesen. Diese Veröffentlichungen zeigen,
daß Serinproteinasen auf einige der genannten Aminosäurederivate eine hohe Esterase-Wirkung, auf andere
jedoch nur eine geringe oder gar keine Esterase-Wirkung ausübende nach der besonderen Aminosäure. Aus
den genannnten Veröffentlichungen ergibt sich kein Hinweis auf die Wirkung von Serinproteinase auf N-Acetyl-L-methioninmethylester
oder auf eine Wirkung von Serinproteinasen auf racemische N-Acetyl-D,L-aminosäureester.
Gemäß Chem. Abstracts 80,1974,94525 ist N-Acetyl-L-methionin
ein wertvoller Nahrungsmittel-Ergänzungsstoff, so daß ein wirksames Verfahren zu seiner
Herstellung besonders erstrebenswert erscheint
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein wirksames Verfahren zur Gewinnung von N-Acetyl-L-methionin
durch Racematspaltung bereitzustellen, bei s dem leicht zugängliche Enzyme verwendet und das gewünschte
Produkt in hoher Reinheit, in hoher Ausbeute und mit ausreichender Geschwindigkeit erhalten wird.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man eine wäßrige Lösung eines Gemisches aus Νιο
Acetyl-D-methionin-methylester und N-Acetyl-L-methioninmethylester
bei einem pH-Wert zwischen 7 und 8 und einer Temperatur zwischen 10 und 600C der Einwirkung
einer Serinproteinase ausgewählt aus Subtilisin Carlsberg und Subtilisin BPN aussetzt und das gebildete
N-Acetyl-L-methionin abtrennt
Unter der Bezeichnung »optisch reines N-Acetyl-L-methionin« wird ein N-Acetyl-L-methionin verstanden,
welches im wesentlichen frei von dem D-Isomer ist
Wie jetzt gefunden wurde, üben bestimmte, leicht erhäJtliche mikrobiell gewonnene Serinproteinasen, nämlich Subtilisin Carlsberg und Subtilisin BPN, eine hohe Esterasewirkung auf N-Acetyl-L-methioninmethylester, jedoch nur eine sehr geringe Esterasewirkung auf N-Acetyl-D-methioninmethylester aus. Weiterhin konnte festgestellt werden, daß die hohe Esterasewirkung gegen das L-Isomer durch die Anwesenheit des D-Isomeren nicht aufgehoben wird. Unterwirft man ein Gemisch aus N-Acetyl-L-methioninmethylester und N-Acetyl-D-methioninmethylester der Wirkung einer dieser Proteinasen, so erhält man ein Gemisch aus N-Acetyl-D-methioninmethylester und N-Acetyl-L-methionin. Das N-Acetyl-L-methionin kann aus dem Gemisch leicht mit Hilfe üblicher Methoden abgetrennt werden, z. B. durch Einstellen des ph-Wertes wäßrigen Gemisches und Extrahieren desselben mit einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform, Äthylacetat oder Butylacetat.
Wie jetzt gefunden wurde, üben bestimmte, leicht erhäJtliche mikrobiell gewonnene Serinproteinasen, nämlich Subtilisin Carlsberg und Subtilisin BPN, eine hohe Esterasewirkung auf N-Acetyl-L-methioninmethylester, jedoch nur eine sehr geringe Esterasewirkung auf N-Acetyl-D-methioninmethylester aus. Weiterhin konnte festgestellt werden, daß die hohe Esterasewirkung gegen das L-Isomer durch die Anwesenheit des D-Isomeren nicht aufgehoben wird. Unterwirft man ein Gemisch aus N-Acetyl-L-methioninmethylester und N-Acetyl-D-methioninmethylester der Wirkung einer dieser Proteinasen, so erhält man ein Gemisch aus N-Acetyl-D-methioninmethylester und N-Acetyl-L-methionin. Das N-Acetyl-L-methionin kann aus dem Gemisch leicht mit Hilfe üblicher Methoden abgetrennt werden, z. B. durch Einstellen des ph-Wertes wäßrigen Gemisches und Extrahieren desselben mit einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform, Äthylacetat oder Butylacetat.
Die erfindungsgemäß verwendeten Serinproteinasen werden mit Hilfe des Organismus Bacillus subtilis gewonnen
und sind im Handel erhältlich.
Für die Zwecke der Erfindung wird insbesondere Bacillus
subtilis Carlsberg verwendet. Dieser Carlsbergstamm ist ein bekannter Subtilisinstamm, dessen Aminosäurefolge
von Smith et al in »The Complete Amino Acid Sequence of Two Types of Subtilisin, BPN' and
Carlsberg«, J. of Biol. Chem., Bd. 241,25. Dez. 1966, Seite 5974 beschrieben worden ist. Dieser Subtilisinstamm ist
durch ein Tyrosin: Tryptophan-Verhältnis von etwa 13:1 gekennzeichnet.
Die Einwirkung der Serinproteinase auf den N-Acetyl-D,L-methioninmethylester
erfolgt in einem wäßrigen Medium, dessen ph-Wert zwischen 7 und 8 liegt, bei
einer Temperatur von 10 bis 60°C. Vorzugsweise wird die Temperatur in einem Bereich zwischen 20 und 400C
gehalten.
Wegen der hochselektiven Esterasewirkung der besonderen, erfindungsgemäß eingesetzten Serinproteinasen
gegen N-Acetyl-L-methioninmethylester in N-Acetyl-D.L-methioninmethylestergemischen
sind nur sehr kleine Mengen der Serinproteinase erforderlich, um rasch N-Acetyl-L-methionin zu erzeugen. Beispielsweise
werden wäßrige Lösungen verwendet, die das Enzym in Mengen von 0,0005 bis 1,0 Gewichtsprozent, vorzugsweise
0,005 bis 0,5 Gewichtsprozent enthalten. (Die genannten Enzymmengen beziehen sich auf reines kristallines
Enzym.)
Die benutzte Menge an N-Acetyl-D.L-methioninmethylester
in der wäßrigen Lösung soll wenigstens etwa 5 Gewichtsprozent betragen. Vorzugsweise setzt man
3
größere Mengen ein, beispielsweise Mengen bis zum einigt. Die Chloroformlösung wurde unter Vakuum
Maximum der Löslichkeit des N-Acetyl-D,L-metionin- schwach erwärmt, um das Chloroform zu entfernen. Das
methylesters in dem wäßrigen Medium und gegebenen- auf diese Weise gewonnene N-Acetyi-L-methionin wies
falls diese fibersteigend. (Mengen, die die maximale Lös- eine optische Drehung [x)D (c = 4 in Wasser bei pH 2)
lichkeit übersteigen, können verwendet werden, weil 5 von - 21,4° und eine optische Reinheit von über 95%
der L-Ester während der Umsetzung verbraucht wird auf.
und dadurch weiteres Enzym in die Lösung eintreten kann.)
Die Geschwindigkeit der Einwirkung des Enzyms auf das Material hängt von der Konzentration sowohl des
Enzyms als auch des Esters in der Lösung ab. N-Acetyl-D,L-methioninmethylester
besitzt eine gute Löslichkeit in Wasser (etwa 20 Gewichtsprozent bei pH 7,5 und 25"C).
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel Gewinnung von N-Acetyl-L-methionin
20
Es wurde eine wäßrige Lösung hergestellt, die 20 Gewichtsprozent
N-Acetyl-D.L-methioninmethylester enthielt.
Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1 η NaOH auf etwa 7,5 eingestellt Zu dieser Lösung wurde langsam
eine wäßrige, 0,04gewichtsprozentige wäßrige Lösung von kristallinem Subtilisin, Carlsberg gegeben.
Während der Zugabe der Proteinase wurde die Lösung kontinuierlich gerührt, und der pH-Wert wurde durch
automatische Zugabe von In NaOH mit Hilfe eines automatischen
Titrators konstant gehalten. (Der Titrator war ein übliches pH-Radiometer.) Sobald keine weitere
Zugabe von NaOH erforderlich war, um den pH-Wert konstant zu erhalten, war die Reaktion abgeschlossen.
Im vorliegenden Fall betrug die Zeitspanne etwa 30 Minuten.
Das erhaltene Gemisch aus N-Acetyl-D-methioninmethylester
und N-Acetyl-L-metionin wurde wie folgt getrennt. Das wäßrige Gemisch wi-.rde durch Zugabe
von NaOH auf einen pH-Wert von 10 bis 11 eingestellt. Danach wurde das wäßrige Gemisch mit Chloroform
extrahiert Zu diesem Zweck wurde das Gemisch mit der gleichen Menge Chloroform versetzt. Das entstandene
Gemisch wurde kurz geschüttelt. Das mit Wasser nicht mischbare Chloroform setzte sich beim Stehen
dann in einer separaten Schicht ab. Die Wasser- und Chloroformschichten wurden getrennt. Die beschriebene
Chloroformextraktion wurde noch zweimal wiederholt.
Die abgetrennten Chloroformschichten, die den N-Acetyl-D-methioninmethylester
enthielten, wurden vereinigt. Das Chloroform wurde durch Erwärmen der Lösung im Vakuum entfernt. Der verbleibende N-Acetyl-D-methioninmethylester
kann in Wasser oder Methanol, welche NaOH enthalten, gegeben und eine Zeitlang erhitzt werden, so daß sich das Estermaterial racemisiert.
Das entstandene D,L-Material kann in den Prozeß zurückgeführt werden.
Die wäßrige Schicht, die das N-Acetyl-L-methionin enthielt, wurde durch Zugabe von H2SO4 auf einen pH-Wert
von 2 oder darunter angesäuert. Das angesäuerte Wasser wurde mit Chloroform extrahiert, indem man
die angesäuerte wäßrige Lösung mit der gleichen Volumenmenge Chloroform versetzte und kurz schüttelte.
Danach wurde abgestellt und Chloroform und Wasser trennten sich in zwei Schichten. Die Chloroformschicht
wurde von der wäßrigen Schicht getrennt. Diese Chloroformextraktion wurde noch zweimal wiederholt.
Die abgetrennten Chloroformschichten wurden ver-
Claims (2)
1. Verfahren zur Gewinnung von optisch,reinem N-Acetyl-L-methionin durch Racematspaltung,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung eines Gemisches aus N-Acetyl-D-methioninmethylester
und N-Acetyl-L-methioninmethylester bei einem pH-Wert zwischen 7 und 8
und einer Temperatur zwischen 50 und 60" C der Einwirkung einer Serinproteinase ausgewählt aus
Subtilisin Carlsberg und Subtilisin BPN aussetzt und das gebildete N-Acetyl-L-methionin abtrennt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Proteinase Subtilisin Carlsberg verwendet und die Temperatur zwischen 20 und
40° C hält
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