DE2545501A1

DE2545501A1 - 4-piperidylharnstoff- und thioharnstoff-derivate

Info

Publication number: DE2545501A1
Application number: DE19752545501
Authority: DE
Inventors: Katsuo Arimura; Mitsuhiro Konishi
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1974-10-12
Filing date: 1975-10-10
Publication date: 1976-04-22
Also published as: AU8564375A; JPS5152176A; FR2287228A1; NL7511857A; BE834247A; SE7511408L

Description

XOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD. Osaka, Japan

" 4-Piperidylharnstoff- und -thioharnstoff-Derivate ^M Priorität: 12. Oktober 1974, Japan, Nr. 117 505/74

Die Erfindung "betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Spezielle Beispiele für die Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe₀ Spezielle Beispiele für die Alkenylreste sind die Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl- und 2-Hexenylgruppe. Spezielle Beispiele für die Alkoxyreste sind die Methoxy-,· Xthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und Butoxygruppe. Spezielle Beispiele für die Aralkylreste sind die Benzyl- und Phenäthylgruppe. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor- und Bromatome in Präge_o

Die Verbindungen der .allgemeinen Formel I, ausgenommen die Ver<bindungen, in denen R einen sauren Rest, wie einen Alkoxy-

609817/1220

carbonyl- oder Aroylrest bedeutet, bilden mit anorganischen oder organischen Säuren Salze. Die Salze können sich beispielsweise von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Maleinsäure oder Fumarsäure ableiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen Alkylrest bedeutet, kommen sowohl in geometrischen als auch optischen Isomeren vor. Diese Isomeren können nach üblichen Methoden isoliert bzw. durch Razematspaltung erhalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise nach folgenden Methoden hergestellt werden:

(a) Durch Umsetzung von 4-Aminopiperidinen der allgemeinen Formel II

B*

in der R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Isocyanaten bzw. Isothiocyanaten der allgemeinen Formel III

R⁵-N=C=X (III)

in der R und JC die in JLnspruah 1 angegebene Bedeutung haben. Gewöhnlich werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem Molvex* hältnis von 1 : 1 bis 3 : 1 umgesetzt. In einigen Fällen werden bei Verwendung eines großen Überschusses" der Verbindung der allgemeinen Formel III bessere Ergebnisse erhalten. Die Umsetzung

SQ3817/122G

wird gewöhnlich in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äthylacetat, Dioxan, Pyridin oder Dimethylformamid, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraumes von 2 bis 24 Stunden und vorzugsweise unter Rühren durchgeführt.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

8*

R³^N Vo + H₂N-CIV] CV]

2 1 ' ' \ 2

r^ > R^x-N Vn-R^

Cn]

Das ^-substituierte 4-Piperidon der allgemeinen Formel IV wird
mit dem Amin der allgemeinen Formel V kondensiert. Sodann wird
die erhaltene Schiff-Base der allgemeinen Formel VI mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, zur Verbindung der allgemeinen Formel II reduziert;

(b) Eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

0 9 8 17/1220

in der R , R , R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII.

R¹-Y (VIII)

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest, beispielsweise eine Methylsulf onyloxy- , Phenylsulfonyloxy- oder p-Tolylsulfonyloxygruppe, bedeutet, zur Umsetzung gebracht. Diese Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Toluol, Dimethylformamid, Aceton, Dioxan oder Äthylacetat, in Gegenwart eines Säureacceptors, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, TrJäthylamin oder Pyridin, bei Temperaturen von 50 bis 20O⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels, während eines Zeitraumes von 1 bis 20 Stunden durchgeführt.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel VII können beispielsweise durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

h X

-NH-R³ (IX)

hergestellt werden.

Nachstehend wird eine Vorschrift zur Herstellung einer bestimmten, unter die allgemeine Formel VII fallenden Verbindung gege-

609817/1220

Eine Lösung von 138 g 1-Methyl-3-phenyl-3-(i-benzyl-4-piperidyl)-harnstoff in 250 ml 2 η Salzsäure und 800 ml Äthanol wird mit 15 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator versetzt und 2 Stunden in Wasserstoffatmosphäre bei 40 bis 50⁰C hydriert und geschüttelt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 113 g 1-Methyl-3-phenyl-3-(4-piperidyl)-harnstoff-hydrochlorid in farblosen Kristallen vom F. 239 bis 240⁰C (Zers.). Das Produkt wird in 200 ml Wasser gelöst und mit 85 g Natriumbicarbonat versetzt. Die kristalline Fällung wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 95 g 1-Methyl-3-phenyl-3-(4-piperidyl)-harnstoff in farblosen Kristallen vom F. 92 bis 95⁰C

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind nicht narkotisch wirkende Anaigetika. Dies haben folgende Versuche ergeben.

Analgetische Wirkung (elektrische Reizung) Der Versuch wird nach der in Journal of the Pharmaceutical

ff. Society of Japan, Bd. 73 (1953), S. 212/und Folia Pharmacologica

ff.

Japonica, Bd. 65 (1969)» S. 378^ beschriebenen Methoden durchgeführt.

Die zu untersuchende Verbindung wird intraperitoneal Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen verabfolgt, die bei elektrischer Reizung ohne Verabfolgung irgendeiner Verbindung innerhalb von

ι 009817/12 2 0

2 bis 3 Sekunden Schreilaute ausstoßen. Der Schwanz der Mäuse wird 5 Sekunden mit einem zerhackten Gleichstrom (25 Volt, 40 Millisekunden, 1 Hertz) gereizt. Die analgetische Wirkung wurde als positiv bewertet, wenn die Versuchstiere während der elektrischen Reizung keine Schreilaute ausstießen. Die ED₅₀ wird graphisch bestimmt.

Levallorphan-Antagbnismus

Der Versuch wird nach der vorstehend erläuterten elektrischen Reizmethode durchgeführt. 10 Minuten vor Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung wird den Mäusen 10 mg pro kg Levallorphan subcutan injiziert. Der Schwanz der Mäuse wird in 15 Minuten Abständen elektrisch gereizt. Die analgetische Wirkung wird als positiv angesehen, wenn die Versuchstiere bei der elektrischen Reizung keine Schreilaute ausstießen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die analgetische Wirkung durch die Vorbehandlung mit dem Morphinantagonisten Levallorphan nicht herabgesetzt wird. Dies läßt den Schluß zu, daß die Verbindungen keine narkotische Wirkung entfalten.

Tabelle I

Verbindung	ED₅₀ mg/kg (i.p.)	allein	10 20 50	mit Levallorphan-Vorbe- handlung
A B C	• 11 20 36

9817/1220

A: 1,3-Diphenyl-3-(1-phenäthyl-4-piperidyl) -thioharnstof fhydrochlorid

B: trans-1,S-Diphenyl-S-(i-phenäthyl-S-methyl^-piperidyl)-harnstoff

C: 1,3-Diphenyl-3-(1-phenäthyl-4-piperidyl)-harnstoff-furaarat

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können zu üblichen Darreichungsformen zur oralen oder parenteralen Verabfolgung verarbeitet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 5,3 g 1-Benzyl-4-anilinopiperidin in 100 ml Benzol wird mit 2,5 g Phenylisocyanat versetzt und 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Diisopropyläther gewaschen, abfiltriert und aus Chloroform umkristallisiert. Ausbeute 5,1 g 1,3-Diphenyl-3-(1-benzyl-4-piperidyl)-harnstoff in farblosen Kristallen vom F. 158 bis 161⁰C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 208 bis 211⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 2

Eine Lösung von 7,6 g 1-Methyl-4-anilinopiperidin in 100 ml Benzol wird mit 4,8 g Phenylisocyanat versetzt und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Während dieser Zeit werden weitere 4,8 g Phenylisocyanat in Anteilen zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diisopropyläther gewaschen, abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4,9 g 1_f3-Diphenyl-3-(i-methyl-4-piperidyl)-harnstoff in farblosen Kristallen vom F. 134 bis 136⁰C. Das Fumarat schmilzt bei 193 bis 194⁰C unter Zersetzung.

eO9817/1220

Beispiel 3

Eine Lösung von 7 g 1-Methyl-3-phenyl-3-(4-piperidyl)-harnstoff in 50 ml Äthanol v/ird mit 8,3 g Phenäthylbromid und 5 ml Triäthylamin versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat- versetzt und ausgeschüttelt. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird abfiltriert, mit Diisopropyläther gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert. Ausbeute 5 g 1-Methyl-3-phenyl~3-(1-phenäthyl-4-piperidyl)-harnstoff in farblosen Kristallen worn Έ. 155 bis 157°C. Das Fumarat schmilzt bei 208 bis 21O⁰C unter Zersetzung.

Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:

609817/122

	No.	R¹	R²	R⁵	R^	X	Sciimelzpunk-t, ⁰C	128-9, HCl 23I-3 (d)	J π
	1	^CH3	Ph	Ph	H ·	S	l4o-l, HCl 175-6 (d)		Π
σ>	2	^f~CH,C(CH,)=CHCH_o 3 3 2	Il		Il	0	153-5, Fumarat 178-9 (d)		π D
09817	3	ti Ph-CH₂	U V₉	Il Ph	Il It	S 0	171-2, HCl 219-20 (d) HCl 2H₂O 295-8 (d)		-χ
—A	5	Il	Ph-CH₂CHp	Il	Il	ti	135-6, HCl 302-4 (d)
N> K>	6	• I	Furfuryl	Il	Il	Il	j?umarat- 194-5 (d)
O	7	Il	2-T.henyl	If	Il	It
	8	ti	Ph	CH₃	Il	S	169-71, HCl 215-6 (d)
	9	Il	It	C₂H₅	Il	0	HCl 204-6 (d)
	10	»1	Il	Ph-CH₂	H	S	166-7, HCl 204-6 (d)
	11	ti	Il	Ph	Il	Il	122-3, HCl 18O-I (d) *
	12	Il	Il	p-Ch-Ph .	Il	0	170-2, HCl 215-8 (d) J
	13	Il	It	P-CH₃-Ph	• 1	Il	C C
	14	Il	Il	P-NO₂-Ph	Il	Il

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No.	R¹	R²	^0H3	H	X	Schmelzptffikt, ⁰C
48	Ph-CH₂CH₂'	2,3-di-CH,-Ph	Il	• 1	0	Pumarat 207-10 (d)
49	Il	P-OCH₃-Ph	' Il	Il	Il	Ibmarat- 185-6 (d)
50	• 1	M	Ph ·	Il '	S
51	Il	• 1	Il	3-CH₃	0	174-6
52	It	Il	It	H	Il	eis. 140-3
53	Il	Il	OHj	η ■	S	Oxalate 132-5 U)
54	•I	m-CF,-Ph	: Ph	Il	0	Ilimarat. I85-6 (d)
55	, Il	Il	Il	Il	Tl	P.umarat·· 150-2 (d)
56	Il	ti	OHj	H	S	.I5I-3
57	Ph-CH₂CH₂	ß-Naphthyl	Il	Il	0	P.umarat· 172-5 (d)
58	Il	Il	Ph	ti	S
59	Il	Il	ti	Il	0
60	Il	Il	Il	3-CH₃	S
61	Il	• 1	OHj	H	0
62	Il	2-?yridyl	Il	Il	Il	I33.5-5.5
63	Il	Il	Il	3-CH,.	S
64	Il	It			0

-254b501

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82	Ph-CH(OH)CH₂	• Pll	CH₅	H"	0
83	P-Cl-Ph-CH(OH)CH₂	Il	Il	ti	It	Runarat·" 183-5
84	Il	Il	Ph	It	Il
85	P-F-Ph-CH(OH)CH₂	Il	OHj	Il	Il
86	P-OCH₃-Ph-CH(OH)CH₂	It	It	ti	Il
87	Ph-COCH₂	Il	ti	ti	Il	Fumarat* I60-I (d)
88	Il	• I	Ph	ti	Il	141-3, Pamarat 177-9 (d)
89	P-Cl-Ph-COCH₂	Il	CH₃	Il	It	102-3
90	H	Il	Ph	Il	Il	Fumarat 184-6 (d)
91	. P-F-Ph-COCH₂	Il	CH₃	Il	Il	!Pumarati 165-6 (d)
92	Il	Il	Ph	It	Il	Pumarat 182-3 (d)
93·	• P-OCH₃-Ph-COCH₂	Il	OHj	Il	ti	1/2 Fümarat ·1 ISO-C₃H₇OH I
94	It	Il	Ph	ti	It	152-5 ·
95	3,4, 5-^i-OCH₃-Ph-COCH₂	Il	: OKj	ti	It	97-9 ■ '
96	Il		Ph	Il	Il	111-5

CTi CD

No.	R¹	R²	OH₅	i	X	Schmelzpunkt, ⁰C
9?	3, Wi-OH-Ph-CICH₂	Ph	M *	H	0	102-3, Pumarat 2O*f-6 (d)
98	P-F-Ph-CO(CH₂),	Il	Il	η	Il
99	p-F-Ph-C0(CH₂)₂	H	Ph	Il	• 1
100	CH_xCO	Il	Il	Il	Il	210-1
101	Ph-CO	ti	Il	H	It	196-7
102	3,^,5-tri-OCHyPh-CO	Il	•1	Il	Il	1J+8-51
103	C₂H₅OCO	Il	II,	Il	70-2

Anm.: * Ph : Phenyl

, d : Zersetzung

Claims

- 16 Patentanspruch e

1. 4-Piperidy!harnstoff- und -thioharnstoff-Derivate der allgemeinen Formel I

T /+\ C-NH-R³ (I)

R-N >-N< ₂

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 "bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonylrest mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, einen Phenoxyalkylrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl teil, einen Pyridylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

Ar-(B)_m-(CH₂)_n-

bedeutet, wobei Ar eine gegebenenfalls durch bis zu 3 Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxylgruppen substituierte Phenylgruppe und B .die Gruppe -CH(OH)- oder -CO- darstellt, m den Wert 0 oder 1 und η den Wert

0, 1, 2, 3 oder 4 hat, R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest, eine gegebenenfalls durch bis zu 3 Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine Naphthyl-, Pyridyl- ,Furfuryl- oder Thenylgruppe, R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest, eine gegebenenfalls durch bis zu 3 Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

609817/1220

oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, und ihre Salze mit Säuren.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I-a

ic X / -τ·

in der R einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

einen Aralkylrest, R eine gegebenenfalls durch bis zn 3 Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe, R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, R ein V/asserst off atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren. -

3. 1-Methyl-3-phenyl-3-Zi-(3-methyl-2-butenyl)-4-piperidyl7-harnstoff.

4. 1-Methyl-3-phenyl-3-Zi -(3-methyl-2-butenyl)-4-piperidyl7-thioharnstoff.

5. 1,3-Diphenyl-3-(i-benzyl-4-piperidyl)-thioharnstoff.

6 , 1 -Methyl^-phenyl^- (1 -phenäthyl-4-piperidyl}-harnstof f.

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7. 1-Methyl-3-phenyl-3-(1-phenäthyl-4-piperidyl)-thioharnstoff.

8. cis-1-Methyl-3-phenyl-3-(1-phenäthyl-3-methyl-4-piperidyl)-harnstoff. ■

9. trans-1-Methyl-3-phenyl-3-(i-phenäthyl-3-methyl-4-piperidyl)· harnstoff.

10. 1,3-Diphenyl-3-(1-phenäthyl-4-piperidyl)-harnstoff.

11. 1,3-Diphenyl-3-(i-phenäthyl-4-piperidyl)~thioharnstoff.

12. cis-1,3-Diphenyl-3-(i-phenäthyl-3-methyl-4-piperidyl)-harnstoff.

13. trans-1,3-Diphenyl-3-(i-phenäthyl-3-methyl-4-piperidyl)-harnstoff.

14. 1-Methyl-3-p-chlorphenyl-3-(1-phenäthyl-4-piperidyl)-harnstoff.

15. 1 -Methyl-3-p-"bromphenyl-3-( 1 -phenäthyl-4-piperidyl) -thioharnstoff.

16. 1 -Me thyl-3-p-tolyl-3- (1 -phenäthyl-4-piperidyl) -harnstoff.

17. 1-Methyl-3-p-methoxyphenyl-3-(1-phenäthyl-4-piperidyl)-

harnstoff. ' _J

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18, 1-Methyl-3-(3-pyridyl)-3-(i-phenäthyl-4-piperidyl)-harnstoff.

19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) ein 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel II

in der R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel III

R³-IT=OX (III)

in der R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

umsetzt oder

(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

-NH-IT

in der R , R , R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

R¹-Y (VIII)

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y ein

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Halogenatom oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest darstellt, zur Umsetzung "bringt und gegebenenfalls die nach, (a) oder (b) erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.

20. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 18 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

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