DE2540591A1

DE2540591A1 - Fusidinsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2540591A1
Application number: DE19752540591
Authority: DE
Inventors: Welf Von Daehne
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1974-09-12
Filing date: 1975-09-11
Publication date: 1976-04-01
Also published as: JPS5154543A; ES440923A1; AU8464975A; US4004004A; LU73372A1; SE7510147L; FR2284330A1; FI752548A; DK459676A; BE833313A; ATA693675A; DK404975A; ZA755150B; IT1041633B; NL7510772A; GB1490852A

Description

DR. ING. F. "WXTESTirOFF DR. E. ν. PECIIM ANN DR. ING. D. BEHRENS DIPL. ING. R. GOETZ PlTESTANWiLTE

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1A-46 950

Beschreibung zu der Patentanmeldung

LEO PHAM-TACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S (L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB) 2750 Ballerup - Dänemerk

betreffend

Fusidinsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft eine Reihe neuer Fusidinsäurederivate, deren Salze oder leicht hydrolisierbare Ester,Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Mittel enthaltend die Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

COOH

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— 2. —

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in der R₁ und R₂ jeweils eine Alkanoyl-, Aralkanoyl- oder Aroylgruppe und Rp außerdem ein Wasserstoffatom bedeuten können; die punktierte Linie zwischen C₂4 und C^ eine Doppel- oder Einfachbindung anzeigt und die Wellenlinie bei C-z anzeigt, daß OR^ entweder in oL- oder in ß-Stellung steht. Besonders bedeuten R^ und R^ jeweils eine niedere Alkanoylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-, Caproyl- oder Caprylylgruppe, eine Aryl-nieder-Alkanoylgruppe, wobei die Arylgruppe eine mono- oder bicyclische carbocyclische Gruppe ist, wie eine Phenyl- oder Naphthylgruppe und die Alkanoylgruppe 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, sowie eine mono- oder bicyclische carbocyclische Aroylgruppe, wie eine Benzoyl- oder Nap^tlfyl gruppe. Die oben angegebenen Reste können weiter substituiert sein durch niedere Alkylreste, Hydroxygruppen oder niedere Alkoxygruppen sowie Halogenatome. Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere die pharmazeutisch geeigneten nicht toxischen Salze, wie die Alkalisalze und Erdalkalisalze, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze oder Silbersalze sowie Salze mit Ammoniak oder geeigneten nicht toxischen Aminen, z.B. niederen Alkylaminen wie Triäthylamin, Hydroxy-nieder-Alkylaminen, z.B.2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, Cycloalkylaminen, z.B. Dicyclohexylamin oder BenzylamirSi, z.B. Ν,Ν'-Dibenzyl-äthylen-diamin und Dibenzylamin.

Die leicht hydrolisierbaren Ester können z.B. Alkanoyloxyalkyl-, Aralkanoyloxyalkyl-, Aroyloxyalkylester, wie Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethylester sowie die entsprechenden 1'-Oxyäthylderivate oder Alkoxycarbonyloxyalkylester wie Methoxycarbonyloxymethyl, Athoxycarbonyloxymethyl und die entsprechenden 1'-Oxyäthylderivate oder Phthalidester oder Dialkylaminoalkylester wie Diäthylaminoäthylester sein.

*Benzoyloxymethyl

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Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutliche entzündungshemmende Wirkung besitzen und z.B. zu einer deutlichen Erleüiterung führen bei Patienten, die an Arthritis leiden, wenn die Verbindungen täglich in entsprechenden Dosiseinheiten verabreicht v/erden.

Arthritis ist eine weit verbreitete Erkrankung, die in ernsten Fällen eine so starke Einwirkung auf die allgemeine Gesundheit eines Menschen besitzen, daß sie die normalen Körperfunktionen stören.

Wie bekannt ist, ist Arthritis eine Erkrankung der Gelenke, die unter anderem gekennzeichnet ist durch eine Veränderung in der Synovialflüssigkeit und den Synovialmembranen und durch atrophische und hypertrophische Veränderungen der Knochen.

Die Symptome sind Bewegungsschmerz und Schwellung der Gelenke. Der Schmerz ist veränderlich und bei einigen Patienten schreitet die Erkrankung zu einer extremen Deformation fort ohne daß schwere Schmerzen auftreten, aber üblicherweise ist der Schmerz ein wichtiger Faktor, der die Entstehung einer Deformation beeinflußt, da er die Bewegung hemmt und die Gelenke werden in der angenehmsten Lage ruhig gehalten.

Es können verschiedene sekundäre Symptome auftreten, besonders in schweren Fällen.

Die Ätiologie der Arthritis ist noch unbekannt, aber es wurden viele Versuche unternommen, um die Krankheit zu erleichtern oder zu heilen. Am bekanntesten ist eine Langzeitbehandlung mit nicht-steroiden entzündungshemmenden Arzneimitteln, wie Salicylsäure, Phenylbutazon oder Indomethacin,

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mit Goldpräparaten wie Myocrisin oder mit den Corticosteroiden. Unglücklicherweise treten häufig schwere Nebenwirkungen bei der Langzeitbehandlung mit diesen Arzneimitteln auf.

In letzter Zeit sind erfolgversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von rheumatioder Arthritis mit Fusidinsäure erzielt worden (I)T-OS 2 443 431). Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als wirksamer erwiesen als Fusidinsäure im Vergleich mit der Stammverbindung und zwar sowohl im experimentellen Modell von Arthritis bei Kaninchen sowie bei künstlich erzeugter Arthritis bei Ratten. Es kann auch von Vorteil sein, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht antibakteriell wirksam sind gegen eine große Anzahl von grampositiven und gramnegativen Bakterien.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich auch in der Klinik als wirksam erwiesen. Z.B. wurde eine Gruppe von Patienten mit schwerer Arthritis mit dem Natriumsalz von 3-0-Acetyl-16-epideacetylfusidinsäure in täglichen Dosen von 1,5 bis 3 g über einige Monate behandelt. Bei der Beurteilung sowohl nach objektiven als auch nach subjektiven Kriterien wurde eine wesentliche Besserung der Arthritissymptome erzielt. Die Verbindungen \\rurden gut vertragen und die einzige beobachtete Nebenwirkung war eine leichte Magen-Earm-Verstimmung zu Beginn der Behandlung.

Die bevorzugte Verabreichungsform zur Behandlung von Arthritis entsprechend der Erfindung ist die orale Verabreichung, aber in einigen Fällen kann auch eine lokale oder parenterale Verabreichung günstig sein.

Bei der Behandlung von Patienten mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können gleichzeitig andere Arzneimittel verab-

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reicht v/erden, besonders andere entzündungshemmende Arzneimittel, wie Salicylsäure, Phenylbutazon, Indomethacin oder Corticosteroide oder die neuen Verbindungen können in Form von gemischten Zubereitungen verabreicht werden.

tägliche

Bei der systemischen Behandlung beträgt die Dosis 200 bis 4000 mg, vorzugsweise 500 bis 2000 mg und die Verbindungen werden als solche oder in Form eines ihrer nicht toxischen und pharmazeutisch verträglichen Salze oder eines ihrer leicht hydrousierbaren Ester verabreicht.

Bei der lokalen Behandlung eines angegriffenen Gelenkes wird eine schwer lösliche erfindungsgemäße Verbindung günstigerweise in einer Menge von 50 bis 500 ml in Form einer Suspension verabreicht.

Die tägliche Dosis wird günstigerweise in Dosiseinheiten 1 bis 4 mal täglich kontinuierlich über einen Zeitraum bis

mehr, ereil

zu Tionaten verabreicht, Je nach dem Zustand des Patienten und unter Kontrolle des Arztes. Eine geeignete Dosiseinheit zur systemischen Behandlung enthält 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg in Form von Tabletten, Kapseln oder .Ampullen oder es können auch andere Formen, die zur systemischen Verabreichung geeignet sind, angewandt werden, wie wäßrige oder ölige Suspensionen, enthaltend 20 bis 250 mg /ml, vorzugsweise 40 bis 200 mg/ml.

Zur lokalen Behandlung enthält die Dosiseinheit 10 bis 100 mg in injizierbarer Form.

Die erfindungsgemäßen Mittel können entweder zu pharmazeutischen Verabreichungsformen verarbeitet werden, z.B. als Granulate, Tabletten, Pillen, Dragees und Suppositorien

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oder die Mittel können in medizinische Behälter wie Kapseln gefüllt werden oder soweit es sich um Gemische handelt können sie in Flaschen oder Gläschen oder ähnliche Behälter gefüllt werden. Pharmazeutische organische und anorganische feste oder flüssige Träger, die zur enteralen, parenteralen oder lokalen Verabreichung geeignet sind, können zur Herstellung der Mittel verwendet werden. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche und tierische Öle und Fette, Benzylalkohol, Gummen, Polyalkylenglykol, Vaselin, Kakaobutter, Lanolin und andere bekannte Träger für Arzneimittel sind ebenfalls geeignet als Träger, während Stabilisierungsmittel, Netzmittel und

el© s Emulgiermittel, Salze zur Veränderung osmotischen Druckes oder Puffer zur Erhaltung des entsprechenden pH-Wertes des Mittels als Zusätze angewandt werden können.

In Form von Granulaten, Tabeltten, Kapseln oder Dragees enthalten die erfindungsgemäßen Mittel günstigerweise 25 bis 98 % Wirkstoff, berechnet als freie Säure^und für oral einnehmbare Suspensionen beträgt die entsprechende Menge ungefähr 2 bis 25 %.

Bei parenteraler Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise durch intravenöse Infusion einer wäßrigen Lösung enthaltend 0,1 bis 2 % Wirkstoff ,verabreicht oder die Verbindung kann verabreicht werden durch Injektion der Verbindungen in pharmazeutischen Mitteln, enthaltend 1 bis 20 % Wirkstoff.

Wie oben erwähnt, können die Verbindungen in Form der freien Säuren oder in Form von Salz mit pharmazeutisch verträglichen nicht toxischen Basen oder als leicht hydrousierbare Ester verabreicht werden. Die bevorzugten Salze sind z.B. die leicht wasserlöslichen Natriumsalze oder die Diäthanolaminsalze, aber andere pharmazeutisch verträgliche

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und nicht toxische Salze können ebenfalls angewandt werden, z.B. Salze, die in Wasser gsring löslich sind, um eine bestimmte geeignete Absorptionsgeschwindigkeit zu erzielen.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Salze.

Nach einem Verfahren können die Verbindungen I hergestellt werden, indem man in einer ersten Stufe eine Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel III acyliert

OOR,

HO„

OCOCH₀

16Y ³

R₁O

HO.

OOR,

^OCOCH

II

III

wobei R₁,die punktierte Linie zwischen

und

und die

Wellenlinie zwischen C-z und dem Sauerstoffatom die oben angegebene Bedeutung haben und R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkanoyloxymethyl- oder Aroyloxymethylgruppe, z.B. eine Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Benzoyloxymethylgruppe, eine Cyanomethyl- oder eine Aralkylgruppe wie eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe, z.B. eine p-Nitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe bedeutet.

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Die Acylierung wird in an sich "bekannter Weise durchgeführt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Säure R^ OH oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, vorzugsweise einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid. tfWenn bei den Verbindungen der Formel II R-* ein Wasserstoffatom ist, kann es günstig sein, während der Acylierungsreaktion die Carboxylgruppe als leicht hydrolisierbare Estergruppe oder eine Estergruppe, die durch Hydrogenolyse entfernt werden kann, zu schützen. Die Ester werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, in der R^ ein Wasserstoffatom ist,oder einem Salz davon mit einem Veresterungsmittel der allgemeinen Formel R^X, wobei R, die oben angegebene Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstoffatom ist und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Aceton bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur.

Bei den Verbindungen der Formel III (R₇ Φ H) kann die Wiederumwandlung der Estergruppe in eine Carboxylgruppe durch verschiedene Verfahren je nach dem, welche Bedeutung R-* hat, erzielt werden. Katalytisch^ Hydrierung, z.B. unter Anwendung von Palladium auf Kohle als Katalysator, ist bevorzugt wenn R-z eine Cyanomethyl-, eine Benzyl- oder eine substituierte Benzylgruppe bedeutet und eine Umsetzung mit einer schwachen Base in alkoholischer oder wäßrig alkoholischer Lösung vorzugsweise Kaliumcarbonat in Methanol, wird durchgeführt wenn Pw eine Alkanoyloxymethyl- oder eine Aroyloxymethylgruppe bedeutet.

Die Verbindungen der Formel III mit Ausnahme der Verbindungen 3-0-Acetylfusidinsäure, 3-0-Acetyl-24,25-dihydrofusidinsäure und der entsprechenden 3-epi-Verbindungen sind neue und

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interessante Zwischenprodukte, von denen einige selbst entzündungshemmende Eigenschaften besitzen. Diese Verbindungen fallen ebenfalls unter die Erfindung.

In der nächsten Stufe werden die freien Säuren der Formel III oder deren Salze selektiv an dem C-16 Atom hydrolysiert unter Umkehr der Konfiguration. Die Hydrolyse wird in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Aceton unter mildbasischen Bedingungen, vorzugsweise bei einem pH-Wert von ungefähr 7,5 bis 9, z.B. mit Natrium-oder Kaliumbicarbonat und bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur bis zu ungefähr 100⁰C durchgeführt, wobei die Verbindungen der Formel I, in denen R₂ ein Wasserstoffatom ist, erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel I, bei denen R₂ kein Wasserstoff atom ist, werden anschließend erhalten durch Umsetzung der Verbindungen I (R₂=II) mit einer Säure R₂-OH (R₂ ^ H) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon.

Die leicht hydrolisierbaren Ester der Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise nach in der Literatur angegebenen Verfahren hergestellt werden.

Wenn R^ und R₂ in der Formel I den gleichen Rest bedeuten , können die Verbindungen auch in analoger Weise hergestellt werden, so wie sie oben für die Acylierung eines Fusidinsäurederivats der allgemeinen Formel IV beschrieben worden ist

OOH

-OH

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in der die punktierte Linie zwischen C^ und Cp₅ und die Wellenlinie zwischen C·, und der Hydroxygruppe, die oben angegebene Bedeutung haben.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind bekannt oder können nach üblichen Verfahren zur Herstellung analoger bekannter Verbindungen erhalten werden.

Wie oben für die Acylierung der Verbindung der Formel II (R^=H) angegeben, kann es von Vorteil sein, die Carboxylgruppe der Verbindungen der Formel I (R₂=H) und IV vor der Acylierungsreaktion in leicht hydrolisierbare Ester oder Ester, die durch Hydrogenolyse gespalten werden können, umzuwandeln.

Die erfindungsgemäßen 24,25-Dihydro-Verbindungen können auch durch katalytische Hydrierung der entsprechenden ungesättigten Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise erhalten werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.

Herstellungsbeisibiel 1
Fusidinsäureacetoxymethylester

Zu einer Lösung von Fusidinsäure (25,84 g des Hemihydrats, 0,05 Mol) in Dimethylformamid (100 ml) wurde Triäthylamin■ (7,1 ml, 0,05 Mol) und nach 0,5 h langem Rührem Chlormethylacetat (9,0 ml, 0,1 Mol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit Äthylacetat (400 ml) wurden Wasser (100 ml) und Triäthylamin (3,55 ml, 0,025 Mol) zugegeben und das Gemisch heftig

- 11 -

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geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (4 χ 100 ml) gewaschen, über MgSO_/+ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 28 g einer gelblichen gummiartigen Substanz. Eine Lösung des rohen Materials in Äther (150 ml) wurde durch Behandlung mit Aktivkohle (1,4 g) 0,5 h unter Rückfluß entfärbt. Nach dem Abkühlen wurde die Aktivkohle abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft, wobei man 23 g eines farblosen Schaumes erhielt. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther (70 ml) gelöst und nach dem Ankratzen schied sich ein kristallines Produkt ab. Nachdem das Gemisch über Nacht gestanden hatte, wurde Petroläther (Kp. 50-7O⁰C, 70 ml) zu dem Gemisch zugegeben und die Kristalle abfiltriert mit Diisopropyläther-Petroiäther 1:1 gewaschen und getrocknet. Man erhielt 18,04 g Fusidinsäureacetoxymethylester. Fp. 95-96 C. Beim Einengen der Mutterlauge erhielt man weitere 3,08 g des gewünschten Produktes. Fp. 94-95°C. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhielt man eine analytisch reine Probe. Fp.

-106⁰C.	Gefunden:	69	C	8	H
Analyse:	Berechnet	>°« ⁶9	,27	9	,91
		,12	,21

Herstellungsbeispiele 2 bis 5
Weitere Fusidinsäureester

Nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 1, aber unter Verwendung der in Tabelle 1 angegebenen Veresterungsmittel anstelle von Chlormethylacetat wurden die in Tabelle 1 angegebenen Fusidinsäureester erhalten.

Tabelle ·1 .... . ..

OtOCHo,

609 8 1 A/1 1b B

Veresterungsmittel

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entstehende Verbindungen R Fp (⁰C)

Chlormethyl-pivalat Chlormeti^l-benzoat Chloracetonitril Benzylbroinid

CH₂OCOC(CH₃	h	amorph
CH₂OCOC₆H₃		amorph
CH₂CN		125-126
CH₂C₆H₅		amorph

Herstellungsbeispiel 6
3-Epifusidinsäureacetoxymethylester

Bei Verwendung von 3-Epifusidinsäure anstelle von Fusidinsäure entsprechend dem Herstellungsbeispiel 1 wurde der 3-Epifusidinsäureacetoxymethylester erhalten. Fp. 184-186°C.

C H Analyse: Gefunden: 69,24 8,91 %

Berechnet für C-z/Jl^O-: 69,36 8,90 %

Herstellungsbeispiel 7
3-Epi-24,25-dihydrofusidinsäurecyanomethylester

Nachdem in dem Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von 3-Epi-24,25-dihydrofusidinsäure anstelle von Fusidinsäure und Chloracetonitril anstelle von

Chlormethylacetat wurde der 3-Epi-24,25-dihydrofusidinsäurecyanomethylester, Fp. 174-176°C, erhalten.

CHN Analyse: Gefunden: 70,96 9,21 2,57 %

Berechnet für C₃₃H₅₁NO₆: 71,06 9,22 2,51 %

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- 13 -

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Hei'stellungsbeispiel 8
16-Epideacetylfusidinsäurebenzylester

16-Epideacetylfusidinsäure (9,5 g) wurde in Methanol (50 ml) gelöst land durch Titration mit 5 η Natriumhydroxid unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator in das Natriumsalz umgewandelt. Nach Eindampfen zur Trockne im Vakuum wurde das entstehende amorphe Natriumsalz in N, N-Dimethylformamid (50 ml) gelöst, Benzylbromid (4,26 g) zugegeben und das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser (100 ml) zugegeben und das Gemisch mit Äther (2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser (4 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die entstehende gummiartige Substanz wurde in Methanol (50 ml) gelöst und "Wasser (25 ml) unter Rühren zugetropft und nach dem Ankratzen schied sich ein kristallines Produkt ab. Die Kristalle wurden gesammelt, mit Methanol und Wasser 2:1 gewaschen und getrocknet. Man erhielt 9,72 g 16-Epideacetylfusidinsäurebenzylester, Fp.94

Herstellungsbeispiele 9 bis 12

Weitere 16-Epideacetylfusidinsäureester

Nach dem in dem Ilerstellungsbeispiel 8 beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung der in Tabelle 2 angegebenen Veresterungsmittel anstelle von Benzylbromid wurden die in Tabelle 2 angegebenen 16-Epideacetylfusidinsäureester erhalten.

Tabelle 2

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entstehende Verbindungen Herstellungs- Veresterungsmittel _. „ ,O_n,

ti J?p (, L)

beispiel

9 Chlormethylacetat CH₂OCOCH-Z amorph

10 ChIormethylpivalat CH₂OCOC(CH^), amorph

11 Chlormethyibenzoat CHpOCOCz-IL- amorph

12 Chloracetonitril CHpCW amorph

Beispiel 1
3-0-Acetyl-i6-epideacetylfusidinsäure

Zu einer Lösung von Natriumbicarbonat (25,23 g) in Wasser (2 1) wurde 3-0-Acetylfusidinsäure (57,68 g Monobydrat) zugegeben und das Gemisch nach 0,5 Ii langem Rühren bei Raumtemperatur auf einem elektrischen Heizbad auf 100⁰C erwärmt. Die so erhaltene nahezu klare Lösung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt, wobei Ausfällung eines kristallinen Webenproduktes auftrat.

Nach dem Abfiltrieren dieses Webenproduktes und Waschen wurde Äthylacetat (600 ml) zu dem mit den Waschflüssigkeiten vereinigten Filtrat zugegeben und der entstehende pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von 4n Salzsäure unter Rühren auf 2 eingestellt. Nach Abtrennung der organischen Phas-e wurde die wäßrige Phase erneut mit Äthylacetat (400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser zur Neutralität gewaschen, getrocknet und die Lösung unter vermindertem Druck auf ungefähr 100 bis 120 ml eingedampft . Zu dem Konzentrat wurde Petroläther,iKp. 50-70°C₍

- 15 -

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300 ml) unter Rühren zugegeben, was zu einer Ausfällung eines kristallinen Produktes führte„ Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gehalten worden war, wurden die Kristalle abfiltriert, mit Athylacetat-Petroläther 1:4 gewaschen und getrocknet. Man erhielt 20,32 g 3-0-Acetyl-16-epideacetylfusidinsäure, Fp. 173,5-175°C. Die Mutterlauge wurde zur Trockne eingedampft, der entstehende amorphe Rückstand (18,6 g) in Äthylacetat ( 40 ml) gelöst und Petroläther (160 ml) zugegeben. Nach dem Ankratzen wurde ein zweiter Anteil eines kristallinen Produktes erhalten, das abfiltriert, gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt weitere 0,96 g der gewünschten Verbindung, Fp. 171-173°C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Athylacetat-Petroläther erhielt man die analytisch reine Verbindung;

Fp. 177-1	78°C; /j£_7j	2	ψ - 71° (c 1,	CHCl	3>·	9	H ,33
Analyse:	Gefunden:		C 71	,96	9	,36
	Berechnet	jf \J[t· Ql JJ Q _ ·	72	,06
		(516,73)
Beispiel

3-0-Acetyl-16-epideacetyl-24,25-dihydroiusidinsäure

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von 3-0-Acetyl-24,25-dihydrofusidinsäure (57,88 g Moiiohydrat) anstelle von 3-0-Acetylfus idins äure erhielt man 26,58 g 3-0-Acetyl-16-epideacetyl-24,25-dihydrofusidinsäure, Fp. 179-18O⁰C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Athylacetat-Petroläther erhielt man die analytisch reine Verbindung, Fp. 183-184⁰C; /_ο^7ρ° -60° (c 1, CHCl₃).

	Gefunden:	für	C₂₁H	50°6^:	71	C	9	H
Analyse:	Berechnet		(518	,74)	71	,69	9	,65
						,78		,72

- 16 609814/1 158

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Beispiel 3
3-0-Propionyl-i6-epideacetylfusidinsäure

A. 3-O-Propionylfusidinsäure

Fusidinsäure (100 g Hemihydrat) wurde in einem Gemisch von Pyridin (75 ml) und Propionsäureanhydriä (75 inl) gelöst. Nach 16 h langem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in Eiswasser (ungefähr 1,2 l)unter Rühren gegossen, wobei ein öliges Produkt ausfiel. Die wäßrige Schicht wurde abdekantiert und der ölige Rückstand durch Dekantieren mit Wasser (3 x 400 ml) gewaschen. Zu der verbleibenden gummiartigen Substanz wurde Methanol (250 ml) zugegeben und beim 0,5 h langen Rühren bei 40⁰C entstand ein kristallines Produkt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Kristalle gesammelt, mit Methanol und V'asser 4:1 gewaschen und getrocknet. Man erhielt 87,3 g 3-0-Propionylfusidinsäure, Fp. 171-173⁰C. Bei Zugabe von Wasser (ungefähr 40 ml) zu dem mit den Waschflüssigkeiten vereinigten Filtrat erhielt man eine zweite Menge (21,1 g) des gewünschten Produktes, Fp, 170-172⁰C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol und Wasser erhielt man die analytisch reine Verbindung, Fp. 175-176°C.

C H H₂O Analyse: Gefunden: 67,05 9,14 5,37 %

Berechnet für C₃^H₅₂O₇* 67,07 9,27 5,92 % 2 H₂0(608,82)

B. 3-0-Propionyl-16-epideacetylfusidinsäure

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von 3-0-Propionylfusidinsäure anstelle von 3-0-Acetylfusidinsäure erhielt man 3-0-Propionyl-16-epideacetylfusidinsäure, Fp. 171-173⁰C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat-Petroläther erhielt man die analytisch reine Substanz, Fp. 177-178⁰C.

- 17 -

B098U/1158

1.4-46 950

C H

Analyse: Gefunden: 72,24 9,40 %

Berechnet für C₃₂H₅₀Og ^²-,kl 9,50 % (530,75)

Beispiel 4

3-0-Butyryl-16-epideacetylfusidinsäure

A. 3-0-Butyrylfusidinsäure

Nach dem Verfahren des Beispiels 3 A., aber unter Verwendung von Buttersäureanhydrid anstelle von Propionsäureanhydrid erhielt man 3-0-3utyrylfusidinsäure, Fp. 160-161⁰C.

C H Analyse: Gefunden: 71,67 9,30 %

Berechnet für C₃₅H₅^O₇: 71,64 9,28 (586,82)

B. 3-0-Butyryl-16-epideacetylfusidinsäure

Bei Verwendung von 3-0-Butyrylfusidinsäure anstelle von 3-0-Acetylfusidinsäure nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhielt man 3-O-Butyryl-i6-epideacet3rlfusidinsäure, Fp. 145-146⁰C.

	Gefunden:	für C₃₃II₅₂O₆:	C	II
Analyse:	Berechnet	(544,78)	72,88	9,45
			72,55	9,45
	5
Beispiel

3-0-Benzoyl-16-epideacetylfusidinsäure A.3-0-Benzoylfusidinsäureacetoxymethylester

Zu einer Lösung von Fusidinsäureacetoxymethylester (35,3 g, 60 mMol) in einem Gemisch von Methylenchlorid (60 ml) und

- 18 609814/1158

- - ■ 1A-46 950

Pyridin (40 ml) wurde unter Rühren bei O C eine Lösung von Benzotrichlorid (6,9 ml, 90 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) zugegeben. Nach 30 min langem Rühren bei O⁰C wurde das KUhI-bad entfernt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Eiswasser (400 ml) zugegeben und das Gemisch mit Äther (2 χ 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit verdünnter Salzsäure (zur Entfernung des Pyridins), Wasser, 0,5n wäßrige Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wurde aus Äther-Petroläther auskristallisiert. Man erhielt 37,8 g 3-Benzoylfusidinsäureacetoxymethylester, Fp. 156-158⁰C. Beim Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel erhielt/han eine analytisch reine Probe, Fp. 158-160⁰C.

C H

Analyse: Gefunden: 70,89 7,99 %

Berechnet für C, _Λ Hr-^O · 71,07 8..15 % (692,90)

B. 3-0-Benzoylfusidinsäure

Zu einer Lösung von 3-0-Benzoylfusidinsäureacetoxymethylester (32,4 g, 50 mMol) in Methanol (200 ml) wurde Kaliumcarbonat (17,3 g, 125 mMol) zugegeben und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des größten Teils des Lösungsmittels im Vakuum wurde Äthylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch unter Rühren mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Äthylacetat (100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Auszüge mit \v_asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende amorphe Rückstand wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und Diisopropyläther (200 ml) zugegeben und nach Entfernung des Methylenchlorids durch

- 19 -

6098U/1 158

1A-46 930 - 19 -

Destillation schied sich ein kristallines Produkt aus. T)ie Kristalle wurden abfiltriert, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 27,5 g 3-0-Benzoylf-usidinsäure, Fp. 184-186⁰C. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Diisopropyläther erhielt man eine analytisch reine Verbindung, Fp. 188-189⁰C.

C H

Analyse: Gefunden: 73,23 8,37 %

Berechnet für C₅₈H₅₂O₇: 73,51 8,44 %

(620,83)

C. 3-0-Benzoyl-i6-epideacetylfusidinsäure

Bei Verwendung von 3-0-Benzoylfusidinsäure anstelle von 3-0-Acetylfusidinsäure entsprechend dem Verfahren des Beispiels 1 erhielt man 3-0-Benzoyl-i6-epideacetylfusidinsäure, Fp. 119-122⁰C.

Beispiel 6

3-0-Pivaloyl-i6-epideacetylfusidinsäure

A.3-0-Pivaloylfusidinsäureacetoxymethylester

Nach dem in Beispiel 5 A. beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von Pivaloylchlorid anstelle von Benzoylchlorid erhielt man 3-0-Pivaloylfusidinsäureacetoxymethylester, Fp. 150-152°C.

C H

Analyse: Gefunden: 69,48 8,94 %

Berechnet für C₅₉Hg₀O₉: 69,61 8,99 %

(672,91)

B. 3-0-Pivaloylfusidinsäure

Bei Verwendung-von 3-0-Pivaloylfusidinsäureacetoxymethylester anstelle von 3-0-Benzoylfusidinsäureacetoxymethylester bei

- 20 -609814/1158

1A-46 950 - 20 -

dem Verfahren nach Beispiel 5 B, erhielt man 3-0-Pivaloylfusidinsäure, Fp. 179-181⁰C.

C H

Analyse: Gefunden: 71,55 9,56 %

Berechnet für C₅₆H₅₆O : 71,96 9,40 %

(600,84)

C. 3-0-Pivaloyl-i6-epideacetylfusidinsäure

Nach dem Verfahren des Beispiels 1, aber unter Verwendung von 3-0-Pivaloylfusidinsäure anstelle von 3-0-Acetylfusidinsäure erhielt man 3-0-Pivaloyl-i6-epideacetylfusidinsäure, Fp. 172-174^OC.

Analys e: Gefunden:

für

(558,81)

Berechnet für C₅₄I

C	H
72,83	9,56
73,08	9,74

Beispiel 7
3-0-Acetyl-i6-epi-24,25-dihydrofusidinsäure

i6-Epideacetyl-24,25-dihydrofusidinsäure (30 g) wurde in einem Gemisch von Pyridin (60 ml) und Essigsäureanhydrid (60 ml) gerührt. Nach 3 h langem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in Eiswasser(ungefähr 1 1)gegossen und der entstehende ölige Niederschlag mit Äthylacetat (2 χ 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit verdünnter Salzsäure (zur Entfernung des Pyridins) und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ein farbloses Produkt begann auszukristallisieren und das Gemisch wurde über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhielt 10,82 g 3-0-Acetyl-16-epideacetyl-24,25-dihydrofusidinsäurelacton als Nebenprodukt.

- 21 609814/1158

	69,	C	9	II
	69,	35	9	,31
V	56	,38

IA-46 950 - 21 -

Die Athylacetatlösung des Filtrats wurde rait 0,5n Natriumhydroxid (2 χ 100 ml) extrahiert und zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Zu den vereinigten wäßrigen Phasen wurde Äthylacetat (200 ml) zugegeben und der auftretende pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von 4n Salzsäure unter Rühren auf 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 17,6 g eines amorphen Produktes. Der Rückstand wurde in Methanol (150 ml) gelöst und bei Zugabe von Wasser (50 ml) unter Rühren schied sich ein kristallines Produkt aus. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Methanol und Wasser 3:1 gewaschen und getrocknet. Man erhielt 13,62 g 3-0-Acetyl-i6-epi-24,25-dihydrofusidinsäure, Fp. 171-172⁰C. Beim Umkristallisieren aus Methanol und Wasser erhielt man eine analytisch reine Probe, Fp. 173-174°C.

C Analyse: Gefunden: 69,35 9,31 %

Berechnet für C„ΙΟ,5 H₂O (569,79)

Beispiel 8

3-0-Acetyl-16-deacetoxy-16oü-phenylacetoxy-24,25-dihydrofusidinsäure

A.3-O-Acetyl-i6-epideacetylfusidinsäurebenzylester

Zu einer Lösung von 3-0-Acetyl-i6-epideacetylfusidinsäure (10,33 g, 20 mMol) und Triethylamin (4,2 ml, 30 mMol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde unter Rühren Benzoylbromid (3,57 ml, 30 mMol) zugegeben. Nach einigen Minuten begann kristallines Triäthylammoniumbromid auszufallen und das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit Methanol {50 ml) verdünnt, wobei eine klare Lösung entstand. Dann wurde Wasser (50 ml) zu der Lösung unter Rühren zugetropft und beim Ankratzen schied sich ein4cristallines Produkt ab. Nach weiteren 30 min

- 22 6Q98U/1 1 58

IA-^-6 9jO

langem Rühren wurden die Kristalle gesammelt mit Methanol und Wasser 1:1 ( 3 x 10 ml) gewaschen und getrocknet. M?n erhielt 9,98 g 3-0-Acetyl-i6-epideacetylfusidinsäurebenzylester, Fp. 108-109°C.

B. 3-0-Acetyl-16-deacetoxy-16c6-phenylacetoxyfusidinsäurebenzylester

Eine Lösung von Phenylacetylchlorid (3,0 ml, 22,5 rnMol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde bei 5⁰C unter Rühren zu einer Lösung von 3-0-Acetyl-i6-epideacetylfusidinsäurebenzylester (9f11 g, 15 mMol) in einem Gemisch von Methylenchlorid (15 ml) und Pyridin (10 ml) zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Eiswasser (ungefähr 100 ml) zugegeben und das Gemisch mit Äther (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit verdünnter Salzsäure, Wasser, 0,5n Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende gelbe Öl wurde durch Behandlung mit Aktivkohle (1 gjFunter Rückfluß siedendem Äther (100 ml) innerhalb von 2 h entfärbt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene amorphe Rückstand kristallisierte aus Methanol und ergab 8,22 g 3-0-Acetyl-iö-deacetoxy-lödUphenylacetoxyfusidinsäurebenzylester, Fpt 133-137°C. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man die analytisch reine Verbindung, Fp. 140-141⁰C.

C H

Analyse: Gefunden: 76,21 8,33 %

Berechnet für C^Hg₀O₇: 76,21 8,34 ■% (724,99)

C. 3-0-Acetyl-16-deacetoxy-16eO-phenylacetoxy-24,25-dihydrofusidinsäure

609814/1158 -23-

1 δ-46 950 - 23 -

254Π591

Zu einer Löstang von S-O-Acetyl-iG-deacetoxy-iöoi'-plienylacetoxyfusidinsäurebenzylester (3,63 g, 5 raMol) in Dioxan (30 ml) wurde 10 % Palladium auf Kohle als Katalysator zugegeben und das Gemisch 40 min unter Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und das mit der Waschlösung vereinigte Filtrat im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene amorphe Rückstand kristallisierte aus Äther-Petroläther aus und ergab 2,54 g 3-O-Acetyl-16-deacetoxy-16cC-phenylacetoxy-24,25-dihydrofusidinsäure, Fp. 163-164°C.

Beispiel 9

Natriumsalz von 3-O-Acetyl-16-epideacetylfusidinsäure

Ein kristallines Natriumsalz der Säure nach Beispiel 1 wurde erhalten durch Titration einer Lösung von 3-O-Acetyl-16-epideacetylfusidinsäure (20,67 g) in Methanol (80 ml) mit 2n methanolischer Natriumhydroxidlösung unter Anwendung von Phenolphthalein als Indikator, Verdünnung mit 2-Butanon (400 ml) und Einengen des entstehenden Gemisches auf ungefähr 200 ml unter vermindertem Druck. Nach 30 min langem Stehen wurden die Kristalle abfiltriert, mit 2-Butanon und anschließend mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 21,2 g des Natriumsalzes von 3-O-Acetyl-i6-epideacetylfusidinsäure, Fp. 183-185°C. Beim Umkristallisieren aus Äthanol-2-Butanon erhielt man eine analytisch reine Verbindung, Fp. 184-186°C.

Analyse: Gefunden: 68,10

Berechnet für C₃₁H₄₇OgNa* 67,98 0,5 K₂O

	H	1	H₂O
8	,91	1	,67
8	,83	,65

- 24 -

609814/1158

1A-46 950 - 24 -

Beispiel 10

Natriumsalz von 3-0-Propionyl-i6-epideacetylfusidinsäure

Ein kristallines Natriumsalz der S^ure nach Beispiel 3 wurde hergestellt durch Titration einer Lösung von 3-0-Propionyl-16-epideacetylfusidinsäure (21,23 g) in Methanol (100ml) mit 2n methanolischer Natriumhydroxidlösung gegen Phenolphthalein, Zugabe von Diisopropyläther (400 ml) und Einengen des entstehenden Gemisches auf ungefähr 150 ml unter vermindertem Druck. Nachdem das Gemisch über Nacht im Kühlschrank gestanden hatte, wurden die Kristalle gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 20,55 g des Natriumsalzes von 3-0-Propionyl-i6-epideacetylfusidinsäure, Fp. 179-182⁰C. Beim Umkristallisieren aus Methanol-DLisopropyläther erhielt man eine analytisch reine Probe, Fp. 181-184°C.

	Gefunden:	für	C₃₂H₄₉O₆Na'	C	67	II	32
Analyse:	Berechnet		H₂O	67,	34	9,	01
				67,		9,
	11
Beispiel

Natriumsalz von 3-0-Acetyl-i6-epi-24,25-dihydrofusidinsäure

Ein kristallines Natriumsalz der Säure nach Beispiel 7 wurde erhalten durch Titrieren einer Lösung von 3-O-Acetyl-i6-epi-24,25-dihydrofusidinsäure (11,22 g) in Methanol (75 ml) mit methanolischer 2n Natriumhydroxidlösung unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator, Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und Lösen des entstehenden Produktes in Aceton (100 ml). Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhielt 10,86 g des Natriumsalzes von 3-0-Acetyl-i6-epi-24,25-dihydrofusidinsäure, Fp. 177-179°C.

- 25 -

6098U/1 1 58

1A-46	950	3,	H₂O	η/ /Q
H		3,	49	%
8,73			00
8,89

- 25 -

Analyse: Gefunden: 65,67

Berechnet für C₃₃H₅₁O₇Na- 65,97 H₂O

Beispiel 12
3-Epi~0-acetyl-i6-epideacetyl-24,25-dihydrofusidinsäure

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von 3-Epi-0-acetyl-24,25-dihydrofusidinsäure anstelle von 3-0-Acetylfusidinsäure erhielt man 3-Epi-O-acetyl-16-epideacetyl-24,25-dihydrofusidinsäure, Fp. 122-

125 C. Analyse:	Gefunden: Berechnet	für	H₂O	C 69 69	,08 ,37	9 9	H ,95 ,77

Beispiel	13

3-0-Acetyl-i6-epideacetylfusidinsäurebenzoyloxymethylester

Zu einer Lösung von 3-0-Acetyl-16-epideacetylfusidinsäure-Natriumsalz (5,48 g, 10 mMol Hemihydrat) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde Chlormethylbenzoat (1,59 ml, 11 mMol) zugegeben und das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Äther (200 ml) wurde das Gemisch mit Wasser (4 χ 50 ml, 2 χ 25 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 6,4 g der gewünschten Verbindung in Form eines Gummis erhielt. Beim Reinigen durch trockene Säulenchromatographie über Silicagel (Lösungsmittel system Petroläther-Äthylacetat 7:3) erhielt man den reinen 3-0-Acet3'l-16-epideacetylfusidinsäurebenzoyloxymethylester als farbloses amorphes Produkt.

- 26 -

609814/1158

2 54Q591 _1Α_4δ 950

- 26 Das NMR-Spektrum (CD₃Cl) zeigte Signale bei: J* = 0,76(s, 3H; CH₃-18), 0,93 (d, J=6, 3H; Ci^-30), 0,97(s, 3H; CH₃-19), 1,48 (s, 3H; CH^-32), 1,54 und 1,65(2 bs, 611; CE-^-Ζβ und CH₃-27), 2,07(s, 3H; CH₃CO bei C-3), 3,35(m, 111; CH-13), 4,33(m, 1H; CH₇H)T 4,81(m, 1H; CH-I6), 4,96(m, ΊΗ; CH-3), 5,10(m, 1H; CH-24), 6,05 und 6,13(2d, J=5, 2H; 0-CH₂-O), 7,25-7,67(m, 31-I; arom. CH) und 7,92-8,20(m, ?H; arom. CH)ppm. Dpbei wurde Tetramethylsilan als innerer Standard angewandt.

Beispiele 14 bis 19

Weitere Ester von 3-O-Acetyl-i6-epideacetyli'usidinsäure

Bei Verwendung der in Tabelle 3 angegebenen Veresterungsmittel anstelle von Chlormethylbenzoat nach dem Verfahren des Beispiels 13 wurden die in Tabelle 3 angegebenen 3-0-Acetyl-i6-epideacetylfusidinsäureester erhalten.

Tabelle 3

- 27 -

609814/1158

1Λ-46 950

- 27 -

Beispiele	Veresterungsmittel	entstehende Verbindungen R
15	Chlormethylacetat	CH₂OCOCH-,
16	Chlorrnethylpivalat	CH₂OCOC(CH₃)₃
17	1-Chloräthyl-äthyl-	-CIJOCOOCHpCH
	carbonat
18	Bromphthalid	-CH .^^H^

N,N-Diäthylaminoäthylchlorid

CH₂CH₂N(C₂H

Beispiel 20

Herstellung von Tabletten

Verbindung nach Beispiel 9 Avicel PH 101 STA-Rx 1500 Magne s iuras te arat

200 g

100 g

10 g

Das Natriurasalz von 3-0-Acetyl-i6-epideacetylfusidinsäure, Avicel und STA-Rx wurden zusammen vermischt, durch ein 0,7 mm-Sieb gesiebt und anschließend mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten von je 410 mg verpreßt.

- 28 -

60 9 814/1158

Beispiel 21

Herstellung einer Suspension

Verbindung nach Beispiel 1 5,00 g

Citronensäure 0,45 g

Natriummonohydrogenphosphat 0,70 g

Sucrose 25,00 g

Tween 80 0,05 g Kaliumsorbat 0,20 g

Carboxymethylcellulose-Na 0,50 g Wasser qs auf 100 ml

Suspension

Die Kristalle wurden fein zerkleinert und in einer Lösung von der Citronensäure, dem Natriumraonohydrogenphosphat, der Saccharose, dem Kaliumsorbat und dem Tween 80 in 50 ml Wasser, falls erforderlich unter leichtem Erwärmen, suspendiert. Die N^triumcarboxymethylcellulose wurde in 20 ml siedendem Wasser gelöst..Nach dem Abkühlen wurde sie zu den anderen Bestandteilen gegeben. Die Suspension wurde in einem Mischer homogenisiert und schließlich Wasser bis auf ein Gesamtvolumen von 100 ml zugegeben.

Patentansprüche:

609814/1158

Claims

Patentansprüche 1.J Fusidinsäurederivate der allgemeinen Formel

in der R^ und Rp jeweils eine niedere Alkanoylgruppe mit 2 "bis 5 Kohlenstoffatomen, eine mono- oder bicyclische carbocyclische Aryl-nieder-Alkanoylgruppe oder eine mono- oder bicyclische carbocyclische Aroylgruppe sowie Rp gegebenenfalls ein Wasserstoffatom bedeuten, die punktierte Linie zwischen C^ und C₂^ anzeigt, daß eine Doppel- oder Einfachbindung vorliegen kann und die Wellenlinie an dem C-z-Atora anzeigt, daß die Gruppe OR^ d-.- oder ß-orientiert sein kann^ sowie die pharmazeutisch verträglichen nicht toxischen Salze oder leicht hydrolisierbarenEster dieser Verbindungen.

609814/1158

so

lA-46 950
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rp ein Viasserstoff atom ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß zwischen den Kohlenstoffatomen 24 und 25 eine Doppelbindung vorhanden ist.
4. 3-0-Acetyl-16-epideacetylfusidinsäure und deren Salze und Ester.
5. 3-O-Acetyl-i6-epideacetyl-24,25-dihydrofusidinsäure und deren Salze und Ester.
6. 3-0-Propionyl-i6-epideacetylfusidinsäure und deren Salze und Ester.
7. 5-0-Propionyl-16-epideacetyl-24,25-dihydrofusidinsäure und deren Salze und Ester.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

HO.

.COOR,

OCOCH.

III

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1A-46 950

in der R^, die punktierte Linie zwischen C₂^ und CpK und die Wellenlinie bei C₇, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R^ ein Wasserstoffatom ist, der selektiven Hydrolyse unterwirft und anschließend gegebenenfalls die entstehende Verbindung der Formel I, in der Rp ein Wasserstoff ist mit einer Säure Rp-OH, wobei R^die oben angegebene Verbindung hat, jedoch kein Wasserstoffatom ist oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure acyliert.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R^ und R₂ gleiche Reste darstellen, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Fusidinsäurederivat der Formel IV

HO.

IV

in der die punktierte Linie zwischen C₂^ und Cp_r und die Wellenlinie bei C^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,mit einer Carbonsäure, R-,-OH oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsäure acyliert.

6Q98U/1158
10» Verbindungen der Formel

1A-46 950

R₁O

HO.

OOR,

OCOCH.

III

in der die punktierte Linie zwischen C-h. ^unc^· C?5 und
die Wellenlinie an C-, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R^ eine niedere Alkanoylgruppe mit 3 bis 8
Kohlenstoffatomen, eine mono- oder bicyclische carbocyclische Aryl-nieder—Alkanoylgruppe oder eine mono- oder bicyclische carbocyclische Aroylgruppe bedeutet und R^ ein
Wasserstoffatom, eine Alkanoyloxymethylgruppe, eine Aroyloxymethylgruppe, eine Cyanomethylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet sowie Salze von Verbindungen der Formel III, in der R-z ein Wasserstoffatom bedeutet«
11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß R^ eine Propionyl- oder Butyrylgruppe ist und sich zwischen den Kohlenstoffatomen 24 und 25 eine Doppelbindung befindet.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel II

0 9 8 14/1158

1A-46 950

HO.

Zh

OOR,

.OCOCH.

II

in der die punktierte Linie zwischen C-a und C^c und die Wellenlinie bei C_ die in Anspruch 1 angegebene Bedatung haben und R-? die m Anspruch 10 angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz einer Verbindung der Formel II, in der R-, ein Was s er st off atom bedeutet₍ mit einer Säure R,,-OH oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure acyliert und anschließend gegebenenfalls wieder die freie Säure der Formel III bildet.
13. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
14. Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff mit einem atoxischen pharmazeutisch verträglichen Träger vermischt ist und der Wirkstoffgehalt pro Dosiseinheit 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg, berechnet als freie Säure, beträgt.

13 oder
15. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosiseinheit ein injizierbares

609814/1158

1Λ-46 953 -JS-

Präparat ist und 50 bis 500 mg, berechnet als freie Säure, des Wirkstoffs enthält.

13 oder
16. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß die Dosiseinheit eine Suspension zur oralen Verabreichung ist und den Wirkstoff in einer Menge von 2 bis 25 % enthält.
17. Mittel nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 3-Q-Acetyli6-epideacetylfusidinsäure oder ein Salz oder Ester dieser Verbindung ist.

609814/1158