DE2535428A1

DE2535428A1 - Arzneimittel

Info

Publication number: DE2535428A1
Application number: DE19752535428
Authority: DE
Inventors: Heinrich Dipl Chem Dr Mueckter
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Mueckter Heinrich Dipl-Chem Dr 5100 Aachen
Priority date: 1975-08-08
Filing date: 1975-08-08
Publication date: 1977-02-24

Description

Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittel insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen des arthritischen bzw. rheumatischen Formenkreises. Es sind zwar bereits eine Vielzahl voll Arzneimitteln zur symptomatischen Behandlung derartiger brkrankungen bekanntgeworden, eine ursächliche Therapie war aber nach dem Stand der Technik nicht möglich.
In den eigenen, nicht vorveröffentlichten Patentanmeldingen P und P ist P............ ist beschrieben worden, daß bestimmte für die symptomatische Therapie wirkungslose Verbindungen, nämlich 1 ,2,4-Triazol-3-carbonsäureamid sowie Derivate dieser Verbindung, die der Formel worin R1 bis R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Acylreste, vorzugsweise Acetyl- oder Propionylreste, oder Phosphorsäurereste, deren- weitere saure Funktionen in Salz form vorliegen und/oder in der Weise verestert sein können, daß die Reste R1 und R2 oder R2 und R3 zusammengenommen einen Phosphatrest bedeuten, stehen entsprechen, in hervorragendem Maße für eine ursächliche Therapie der einleitend genannten Erkrankungen geeignet sind.
Es wurde nun gefunden, daß bei der gemeinsamen Verabreichung der Verbindungen der Formel in der R für ein Wasserstoffatom steht oder für die Gruppe der Formel worin R1 bis R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Acylreste, vorzugsweise Acetyl- oder Propionylreste, oder Phosphorsäurereste, deren weitere saure Funktionen in Salzform vorliegen und/oder in der Weise verestert sein können, daß die Reste R1 und R2 oder R2 und R3 zusammengenommen einen Phosphatrest bedeuten, stehen, insbesondere des 1 ,2,4-Triazol-3-carbonsäureamids (nachstehend "Substanz A" genannt) oder des 1-(ß-D-Ribofuranosyl)-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäureamids ("Substanz B") mit symptomatisch wirkenden Mitteln zur Therapie von Erkrankungen des arthritischen bzw. rheumatischen Formenkreises, wie z.B. der d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure ("Substanz C") eine über den Effekt der Einze1-substanzen bzw. der einfachen Addition dieser Effekte hinausgehende Wirkungssteigerung eintritt.
Dies wurde experimentell, und zwar im Adjuvans-Arthritis-Versuch an der Ratte, der als Versuchsmodell einer Arthritis-Therapie gilt, bewiesen. Bei diesem Test erhalten die Versuchstiere am ersten Versuchstag 0,2 ml Freund'sches Adjuvans in den Schwanz injiziert. (Dieses Adjuvans besteht aus gefriergetrockneten Tuberkelbakterien, Mineralöl, phys. Kochsalzlösung und einem Netzmittel). Die für die Versuchsbeurteilung wesentlichen Reaktionen auf die Adåuvans-Applikation treten im allgemeinen vom 11. Tag an auf und sind durch Rötung, Schwellung und Schmerzhaftigkeit der Fußgelenke und dadurch bedingte eingeschränkte Funktion gekennzeichnet. Die Veränderungen sind zunächst an den Hinterpfoten, später auch an den Vorderpfoten zu beobachten.
Je nach Schweregrad werden sie mit 1 - 3 Punkten äe Pfote bewertet. Als Summe der Punkte für eine Gruppe von 9 untherapierten Tieren (von denen im Verlaufe eines 22 tägigen Versuches 8, d. h. 88,8 % erkrankten) ergab sich z.B.

ein Wert von ?4, also ein Durchschnittswert von 84,9 Punkten pro Tier. Erhielten die Tiere anderer Gruppen aber 2mal täglich (vom Tage der Adåuvans-Inåektion an) die Substanzen A-bis C sowie Gemische der Substanzen A und C bzw. B und C in den aus der folgenden Tabelle ersichtlichen Dosen (in mg/ kg Körpergewicht), so ergab sich folgendes Bild:

Dosis und Substanz % erkrankte Summe der Durchschnitt

Tiere Arthritis- (Punkte/Tier)

punkte

=================== =============

25 mg A 37,5 165 20,6

55 mg B 66,6 142 15,8

2,5 mg C 33,3 125 13,9

25 mg A + 2,5 mg C 22,2 40 4,4

55 mg B + 2,5 mg C 33,3 17 1,9

88,8 8,8 764 84,9

Daraus ist ersichtlich, daß bei der gemeinsamen Anwendung der Substanzen A und C sowohl die brkrankungsrate als auch die Schwere des Krankheitsbildes überadditiv herabgesetzt wurden und daß bei gemeinsamer Applikation der Substanzen B und C zwar der gleiche Prozentsatz an Tieren, wie bei der Therapie mit Substanz C allein erkrankte, daß aber hier der Erankheitsverlauf so abgeschwächt war, daß kaum noch Symptome (nur durchschnittlich 1,9 Arthritispunkte pro Tier) festzustellen waren.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten die beiden Wirkstoffe (d.h. eine Substanz der Formel I und ein symptomatisch wirkendes Therapeutikum) in Mengen von jeweils etwa 100 bis 250 mg, wobei Tagesdosen von jeweils 100 bis 1500 mg, vorzugsweise 300 bis 750 mg, zur Anwendung kommen. Als symptomatisch wirkende Bestandteile der erfindungsgemäßen Arzneimittel kommen z. B. d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure, 2-(3'-Trifluormethylanilino)-benzoe- oder -nicotinsäure, 5-Methoxy-2-methyl-1-(4'-chlorbenzoyl)-indolyl-5-essigsäure, 4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure, a-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure, 4-n-Butyl-1,2-diphenyl-pyrazolidin-3,5-dion und weitere an sich bekannte Wirkstoffe dieses Typs in Betracht.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung stellen solche Arzneimittel dar, die d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure und 1 ,2,4-Triazol-3-carbonsäureamid oder 1-(ß-D-Ribofuranosyl)-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäureamid enthalten.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimitt-el kann oral oder parenteral erfolgen, jedoch wird die orale Form bevorzugt. Geeignete Zubereitungsformen sind übliche Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Tropfen und andere für die Oraltherapie bekannte Formen bzw. sterile Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Therapie.
Patentansprüche

Claims

Patentansprüche: 1) Arzneimittel zur Therapie von mrkrankungen des arthritischen bzw. rheumatischen Formenkreises, die als Wirkstoffe a) eine Verbindung der Formel in der R für ein Wasserstoffatom steht oder für die Gruppe der Formel worin R1 bis R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Acylreste, vorzugsweise Acetyl- oder Propionylreste, oder Phosphorsäurereste, deren weitere saure Funktionen in Salzform vorliegen und/oder in der Weise verestert sein können, daß die Reste R1 und R2 oder R2 und R3 zusammengenommen einen Phosphatrest bedeuten, stehen, und b) ein symptomatisch wirkendes Mittel zur Therapie von Erkrankungen des arthritischen bzw. rheumatischen Formenkreises enthalten.
2) Arzneimittel gemäß Anspruch 1, in denen das sym-ptomatisch wirkende Mittel zur Therapie von Erkrankungen des arthritischen bzw. rheumatischen Formenkreises eine der folgenden Verbindungen ist: d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure, 2-(3'-Trifluormethylanilino)-benzoe- oder -nicotinsäure, 5-MethOxy-2-methyl-1-(4'-chlorbenzoyl)-indolyl-3-essigsäure, 4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure, a-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure, 4-n-Butyl-1 ,2-diphenyl-pyrazolidin-3,5-dion.
3) Arzneimittel gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie von jedem der Wirkstoffe a und b pro Einzeldosis 100 bis 500 mg, vorzugsweise 100 bis 250 mg enthalten.
4) Arzneimittel gemäß Ansprüchen 1 bis 3, die als Wirkstoffe a) 1 ,2,4-Triazol-3-carbonsäureamid und b) d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure enthalten.
5) Arzneimittel gemäß Ansprüchen 1 bis 3, die als Wirkstoffe a) 1-(ß-D-Ribofuranosyl)-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäureamid und b) d-2-(6'-Nethoxy-2'-naphthyl)-propionsäure enthalten.
6) Oral anwendbare Arzneimittel zur Therapie von Erkrankungen des arthritischen bzw. rheumatischen Formenkreises gemäß Ansprüchen 1 - 5, die pro Einzeldosis a) 100 bis 250 mg 1,2,4-Uriazol-3-carbonsäureamid oder 1-(ß-D-Ribofuranosyl)-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäureamid und b) 100 bis 250 mg d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure enthalten.