DE2533741A1 - Verfahren zur herstellung von 11a- chlor-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin- p-toluolsulfonat - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 11a- chlor-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin- p-toluolsulfonatInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
- VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 11a-CHLOR-6-METHYLEN 5-HYDROXY-TETRACYCLIN-p-TOLUOLSULFONAT (Priorität: 9.8.1974, Jugoslawien Nr. 2195/74) Die vorliegend. Erfindung betrifft ein Verfahren zur Ilerstellung von 11a-Chlor-4-dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,11a,12,-12a-dekahydro-3,5,10,12a-tetrahydroxy-6-methylen-1,11,12-trioxo-2-carboxamido-naphthacen-p-toluolsulfonat (in der chemischen Literatur sowie weiter im Text kurz als 11a-Chlor-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin-p-toluolsulfonat bezeichnet) als Zwischenprodukt zur Herstellung von Metacyclin-hydrochlon'A.
- Es ist bereits bekannt, daß man 11a-Chlor-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin aus flüssigem Fluorwasserstoff (als Dehydratisationsmittel) in Form des p-Toluolsulfonats mit einer Ausbeute von 81% dadurch isolieren kann, daß die im Lösungsmittelsystem Aceton:Isopropanol (1:1, V/V) gelöste p-Toluolsulfonsäure mit dem Reaktionsgemisch versetzt wird (J. Am.
- Chem. Soc. 85 (1963) 3949).
- Es wurde gefunden, daß man das 11a-Chlor-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-p-toluolsulfonat direkt durch Fällung aus dem ursprtinglichen Reaktionsgemisch erhält, wenn man das Dehydra-tisieren von 11a-Chlor-5-hydroxy-tetracyclin-6,12-hemiketal mit 90%-iger Schwefelsäure durchführt, so wie es im Beispiel 5 der DT-PS 1 283 834 vom 19. Mai 1961 beschrieben ist.
- Der Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung eines geeigneten Salzes von 11a-Cklor-6-methylen-5-hydroxytetracyclin - einem Zwischenprodukt bei der Gewinnung von Metacyclin-hydrochlorid aus Oxytetracyclin - welches leicht isolierbar und genügend rein für die folgende Dehalogenierungsreaktion ist und welches nicht erst in die freie Base und wiederum in ein anderes Salz Überführt werden muß. Die Herstellung von 11a-Chlor-6-methylenderivat-p-toluolsulfonat mittels Fällung in dehydratisierendem schwefelsaurem Medium ermöglicht ein einfaches und normales Dehydratisationsverfahren ohne besondere und teure Apparaturen und ohne Zubehöraufwand, der für die Albeit mit Fluorwasserstoff nötig is-t. Zugleich werden die Arbeit mit der teuren hochkonzentrierten Jodwasserstoffsäure und die Jodrückgewinnung eingespart und gleichzeitig ein reineres und preiswerteres Zwischenprodukt, welches nicht in ein anderes Salz übergeführt zu werden braucht, erhalten. Die Arbeit mit der p-Toluols-ulfonsä1lre ist leichter und fUr die Gesundheit des Menschen weniger gefährlich als die Arbeit mit der Fluor- bzw. Jodwasserstoffsäure.
- Erfindungsgemäß verfährt man so, daß man die im Aceton-Isopropanolgemisch (1:1, V/V) gelöste und auf 10°C abgekühlte p-ToluolsulSonsäure innerhalb von 10 Minuten mit einer auf OoC abgekühlten Reaktionslösung des Dehydratisierens von 11a-Chlor-5-hydroxy-6,12-hemiketal-tetracyclin in 90%-iger Schwefelsäure versetzt. Nach einigen Stunden scheidet sich 11a-Chlor--6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin-p-toluolsulfonat in Form von Kristallen aus, die man in üblicher Weise isoliert.
- Das Verfahrenwird anhand des folgenden Beispiels illustriert: Beispiel Eine auf 1000 abgekühlte Lösung von 15,2 g p-Toluolsulfonsäurem.onollydrat in einer Mischung aus 100 ml Aceton und 100 ml Isopropanol wird innerhalb von 5 bis 10 Minuten mit dem auf OOC abgekühlten Dehydratisationsreaktionsgemisch versetzt.
- Dieses Gemisch wird durch allmähliche Zugabe von 9,9 g 11a-Chlor-5-hydroxy-tetracyclin-6,12-hemiketal zu 21,8 ml 90%-iger Schwefelsäure innerhalb von 30 Minuten unter Rühren hergestellt. Dabei wird die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 1500 und 220C gehalten. Anschließend wird eine weitere Stunde bei einer Temperatur von 20 bis 2500 gerührt und darauf innerhalb einiger Minuten auf 0°C abgekühlt. Das so abgekühlte Dehydratisationsgemisch wird unter Rühren in die vorbereitete p-Toluolsulfonsäurelösung eingegossen, so daß die Temperatur auf etwa 300C ansteigt. Durch etwa einstündiges Rühren tritt die Ausscheidung von kristallinischem 11a-Ohlor-6-methylen-5 -hydroxy-tetracyclin-p-toluo lsulfonat ein.
- Durch Kühlen auf # 5°C und Stehen über Nacht im Kühlschrank entsteht ein dicker Brei. Durch Filtration gewonnene Kristalle werden mit Aceton gewaschen.
- Ausbeute: 5,5 bis 6,5 g (d.h. etwa 42 bis 50°9, bezogen auf Hemiketal).
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von 11a-Chlor-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-p-toluolsulfonat, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure im Aceton-Isopropanol-Gemisch mit dem Dehydratisationsreaktionsgemisch, welches durch Einwirken von Schwefelsäure auf 11 a-Chlor-5-hydroxy-tetracyclin-6, 1 2-hemiketal erhalten wurde, versetzt, wobei sich nach einer gewissen Zeit das kristalline 11 a-Chlor-6 -methylen-5 -hydroxy-tetracycl in-p-toluolsulfonat ausscheidet, welches durch Filtration in reiner Form isoliert wird.
Applications Claiming Priority (1)
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| YU219574 | 1974-08-09 |
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| DE19752533741 Pending DE2533741A1 (de) | 1974-08-09 | 1975-07-28 | Verfahren zur herstellung von 11a- chlor-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin- p-toluolsulfonat |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4659515A (en) * | 1983-09-02 | 1987-04-21 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt | Process for the preparation of 6-demethyl-6-deoxy-6-methylene-5-oxytetracyclin and the 11A-chloro-derivative thereof |
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Also Published As
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