DE2524048A1 - Verfahren zur herstellung von pyrazolo-benzazepinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pyrazolo-benzazepinen

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DE2524048A1 DE19752524048 DE2524048A DE2524048A1 DE 2524048 A1 DE2524048 A1 DE 2524048A1 DE 19752524048 DE19752524048 DE 19752524048 DE 2524048 A DE2524048 A DE 2524048A DE 2524048 A1 DE2524048 A1 DE 2524048A1
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Description

Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo-benzazepinen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von 6-Aryll>4-dihydro- oder -2,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepinen der tautomeren Formeln I und II
- N ^C-R,
- R
R,
- R,
Ph
(H)3
C= t
Ar
Ar
worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, Ar für einen monocyclischen carbocyclischen Arylrest steht, R Wasserstoff, Niederalkyl (Hydroxy, Niederalkoxy oder Am)-C H2 , Ar-C H^ , Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, iimCO, AmCS oder Cyan bedeutet, worin Am für eine Aminogruppe
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steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, η für eine solche von O bis 7 steht, jedes der Symbole R, und R« Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und R~ für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy steht, oder ihren N-Oxyden oder Salzen, insbesondere therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Der 1,2-Phenylenrest Ph, aber auch der Arylrest Ar sind unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; veräthertem oder verestertem Hydroxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, ieti~ xy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy; oder Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom; oder Tr i fluorine thy I substituiert.
Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte 1,2-Phenylenreste Ph sind 1,2-Phenylen, (Hiederalkyl)-l,2-phenylen, {Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Halogen)-13 2-phenylen oder (Trifluormethyl)-l,2-phenylen. Von den Arylresten Ar sind Phenyl, {Hiecier alkyl)-phenyl, (Hiederalkoxy)-phenyl, (Mono- oder Di-faalogen)-phenyl oder ( Tr if luorinethyl)-phenyl bevorzugt.
Das SyjBbol R bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Niederalkyl oder Ar-C H, , worin η für eine ganze Zahl von O bis 7, insbesondere 1 bis 4 steht. Es kann auch (Hydroxy, Niederalkoxy oder
Am)-C H0 bedeuten, worin m für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht m Zm
und Am eine offene oder cyclische Aminogruppe, z.B. Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino oder Mono-aza-, Monooxa- oder Mono-thia-niederalkylenamino, in welchen das zusätzliche Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Amino-Stickstoffatom getrennt ist, bedeutet. Solche Aminogruppen sind z.B. Amino, Mono- oder Di-(methyl, äthyl, n- oder i-propyl oder -butyl)-amino; Pyrrolidino, Piperidino oder Hexamethylenamino; Piperazino, 4-(Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl)-piperazino; Morpholino oder Thiomorpholino. Bevorzugte Aminogruppen Am sind Mono- oder Di-niederalkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, 4-(Niederalkyl)-piperazino oder Morpholino. Weitere Gruppen R sind Niederalkanoyl, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivalyl, Niederalkoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, n- oder i-Propoxycarbonyl oder -Butoxycarbonyl und AmCO oder AmCS, in welchen Am die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Symbole R,, R0 und R„ bedeuten vorzugsweise ein Wasserstoffatom, aber auch Niederalkyl, vor allem Methyl und R3 auch Hydroxy oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Propionyloxy oder Pivalyloxy.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen V7ertvolle pharmakologische Eigenschaften, z.B. antidepressive Effekte vom Imipramin-Typus, und insbesondere anxiolytische Wirkungen von langer Dauer. Diese pharmakologischen Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Mäusen, Ratten oder Affen, als Testobjekte nachgewiesen werden. Die Verbindungen der Erfindung
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können den Tieren enteral, z.B. oral, oder parenteral, z.B. subcutan oder intraperitoneal, z.B. in Form von wässerigen Lösungen oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen, verabreicht werden. Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von ungefähr 0,1 und 300 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 1 und 100 mg/kg/Tag oder insbesondere in einem Bereich zwischen ungefähr 2 und 20 mg/kg/ Tag liegen. Die antidepressiven Wirkungen können z.B. im Amphetamin-Wechselwirkungstest (P. Carlton, Psychopharmacologia, 1961, Vol. II, p. 364) an männlichen Albinoratten registriert werden. In diesem Test werden die Versuchstiere in Intervallen von 30 Sekunden einem elektrischen Schock, der durch das Bodengitter des Käfigs gegeben wird, ausgesetzt. Die Tiere können diesem elektrischen Impuls ausweichen, wenn sie eine Taste drücken. Die Ratten werden durch Training dazu gebracht, die Taste jede 30 Sekunden, vor dem Eintritt der elektrischen Entladung zu drücken. Bei intraperitonealer Verabreichung von 0,25 mg/kg/Tag Amphetamin ist die Leistung der Tiere im Betätigen der Taste zwecks Vermeidung des Schocks innerhalb einer Testperiode oder während ungefähr 4-5 Stunden etwas höher als bei Tieren, denen nur Placebo (Kochsalz) verabreicht wurde. Erhalten die Tiere die Verbindungen der Erfindung (oder Imipramin zu Kontrollzwecken) in den oben genannten Dosen, vorzugsweise 5 oder 10 mg/kg/Tag intraperitoneal j und 45 Minuten später Ataphetarain, ist ihre Bereitschaft im Ausweichen vor dem elektrischen Schock die höchste im Vergleich zu den Tieren, welche a) nur Kochsalz, b) Kochsalz und Amphetamin oder c) die Verbindungen der Erfindung und Kochsalz erhalten haben,
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Die Verbindungen der Erfindung zeigen jedoch in erster Linie anxiölytische Wirkungen an Ratten oder Totenkopfäffchen (squirrel monkeys), vorzugsweise bei der Verabreichung von Dosen zwischen ungefähr 2 und 20 mg/kg/Tag. Sie vermindern dementsprechend die anerzogene Furcht oder Angst, welche mit einem psychologischen Konflikt verknüpft ist. Diese Konflikt-Situation wird durch gleichzeitige Belohnung mit Futter beziehungsweise Bestrafung mit elektrischem Schock bei allen Tastendrücken der Tiere, welche sie in Gegenwart eines charakteristisch unterscheidenden Tonreizes ausführen, hervorgerufen. Dabei verfährt man z.B. wie folgt: Zuerst lernen die Ratten, eine Taste zu drücken, um eine Milchgabe zu erhalten. Die Milchabgabe wird durchschnittlich einmal in zwei Minuten durchgeführt. Nach Ablauf dieses Programmes, welches 15 Minuten dauert, lässt man einen Tonstimulus 3 Minuten auf die Tiere einwirken. Dieser Stimulus signalisiert einen Wechsel von einem variablen Programm für die Verabreichung der Milch zu demjenigen eines kontinuierlichen (continuous reinforcement : CRF). Während des CRF-Programms erhalten die Tiere bei jedem Tastendruck nicht nur eine Milchportion sondern auch einen elektrischen Schlag auf die Pfoten. In diesem Zeitintervall, in welchem der Schock mit der Milchabgabe verknüpft ist, ruft der Tonstimulus das Unterlassen von allen Tastendrücken hervor. Verabreicht man nun als charakteristische Verbindung der Erfindung das 8-Chlor~6-(2-fluorphenyl)-lmethyl-l,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin oder seine Salze in einer Dosis von ungefähr 5 mg/kg/Tag intraperitoneal an Ratten oder oral an Totenkopfäffchen, so setzen die Reaktionen (Tastendrücke) der Tiere wieder ein. Dies bedeutet, dass die Versuchstiere unter dem Einfluss des Wirkstoffs jetzt manchen elektrischen Schock erdulden, um zu einer zusätzlichen Futterportion zu kommen.
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Dementsprechend sind die Verbindungen der Erfindung wertvoll als Antidepressiva und als Mittel zur Bekämpfung von Angstzuständen. Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen eingesetzt werden.
Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formeln I und II, worin Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-l,2-phenylen, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-1,2-phenylen bedeutet, Ar für H-Ph steht, R Wasserstoff, Niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Am)-C H2 , Ar-C H2 , Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, AmCO oder AmCS bedeutet, worin Am für Airi.no, Mono- oder Di-niederalkylamino, oder Alkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern steht, m für eine ganze Zahl von 2 bis 4 und η für eine solche von 0 bis 4 stehen, jeder der Reste R1 und R~ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und R~ für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy steht, ihre N-Oxyde oder ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche der Formeln I und II, worin Ph 1,2-Phenylen, (Alkyl)-1,2-phenylen oder (Halogen)-1,2-phenylen bedeutet, Ar für H-Ph steht, R in den Verbindungen der Formeln I und II Wasserstoff, Alkyl, 2- oder 3-(Hydroxy oder Dialkylamino)-(äthyl oder propyl) oder H-Ph-methyl bedeutet, R in den Verbindungen der Formel II zusätzlich für Alkanoyl^ Alkoxycarbonyl. Mono- oder Dialkyl-carbamoylj Mono- oder Dialkyl-thiocarbamoyl steht, jeder der Reste R, und R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, und Ro Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, wobei Alkyl, Alkanoyl oder
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Alkoxy höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweist, ihre 5-N-Oxyde oder ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formeln III und IV
(III)
Ro (IV),
worin R3 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, R, für Wasserstoff oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl, n-, i- oder t-Butyl, 2- oder 3~(Hydroxy, Dimethylamino oder Diäthylamino)-(äthyl oder propyl) oder Benzyl steht, jeder der Reste Rr und Rg Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor bedeutet, und R^ die gleiche Bedeutung wie R, hat oder für Formyl, Acetyl, (Methoxy oder Aethoxy)-carbonyl, Mono- oder Dimethyl-carbamoyl oder -thiocarbamoyl, Mono- oder Diäthyl-carbamoyl oder -thiocarbamoyl steht, oder ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man
a) Verbindungen der Formel V
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Rn-N
HO y_ CH
Ar
dehydratisiert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung umwandelt.
Die Dehydratisierung wird vorteilhafterweise durch Pyrolyse bei massig erhöhten Temperaturen, z.B. in einem Bereich zwischen Zimmertemperatur und Schmelzpunkt des Ausgangsstoffes,. vorzugsweise zwischen ungefähr 50 und 150 vorgenommen.
Die Dehydratisierung wird leichter unter Verwendung von sauren Mitteln, vorzugsweise Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsauren, entweder in einem einphasigen oder mehrphasigen Medium, z.B. in wässerigen Medien für die genannten Säuren und in mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln für die Ausgangsstoffe, ausgeführt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II besteht darin, dass man
b) Verbindungen der Formeln Va und Vb
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Ro-N
Ph
R2 (Va) oder
CO H, ι *
Ar
^R,
.Ν- R 7 \-Ä
P\
CO
Ar
(Vb),
worin R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und die anderen Symbole die vorher angegebenen Bedeutungen haben, ringschliesst, und,
wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung umwandelt.
Der Ringschluss wird vorzugsweise unter neutralen oder
schwach basischen Bedingungen, z.B. in den bereits genannten mit
Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln für die Ausgangsstoffe der Formeln Va oder Vb und in Gegenwart oder Abwesenheit von Ammoniak oder anderen Stickstoffbasen, wie Pyridin, Mono-, Di- oder Tri-niederalkyl-aminen oder -pyridinen, bei Zimmertemperatur oder
bei einer Temperatur bis zu 100 , durchgeführt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II besteht darin, dass man
c) Verbindungen der Formeln Vc oder Vd
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v\
Ar
(Vc) oder
— \/
>h c
\H jr/ \
ufl' ΙΝΏ v
R,
N-R
(Vd)
oxydiert und eine Verbindung der Formel I oder II isoliert, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Produkt in eine andere Verbindung der Erfindung umwandelt.
Die Oxydation wird vorzugsweise durch Behandlung mit e'.neir Schwermetal!-Oxydationsmittel, z.B. Mangan-dioxyd oder Chrom-tri-oxyd, gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels, durchgeführt.
Wenn nötig, kann ein erhaltenes Gemisch von Verbindungen der Formeln I oder II mit den entsprechenden isomeren Verbindungen Ve oder Vf nach konventionellen Methoden, z.B. durch Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden.
Ein zusätzliches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II besteht darin, dass man
d) Verbindungen der Formeln Ve oder Vf
-/V
(Ve) oder
CH-
Ar
(Vf)
-N
- R,
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isomerisiert und eine Verbindung der Formel I oder II isoliert, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Produkt in eine andere Verbindung der Erfindung umwandelt.
Die Isomerisierung wird z.B. durch Behandlung des Ausgangsstoffes mit einer starken Base, wie einem Metallhydroxyd, z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, z.B. Niederalkanol, oder mit einem Metallalkoholat, z.B. mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-niederalkoxyd, z.B. Natrium- oder Kalium-methoxyd, -äthoxyd oder tert.-butoxyd, in einem Lösungsmittel, z.B. Niederalkanol, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, durchgeführt. Falls nötig, kann ein erhaltenes Gemisch von Ausgangsstoffen und Produkten nach konventionellen Methoden, z.B. durch Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können erhaltene Verbindungen, welche mindestens ein zu einem Sauerstoffoder Stickstoffatom angebundenes Wasserstoffatom enthalten, z.B. unter Verwendung von reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten entsprechender Säuren, wie ihren Halogeniden oder Anhydriden, z.B. Acetyl- oder Propionylchlorid, Ameisensäure-niederalkylestern, Carbamoyl- oder Thiocarbamoylchloriden; Essigsäureanhydrid, Ketenen, Isocyanaten oder Isothiocyanaten, acyliert werden. Weiter können Verbindungen, welche eine N-Niederalkoxycarbonyl- oder eine N-CO-Am-Gruppe aufweisen, auch durch Behandlung einer erhaltenen Verbindung, die mindestens ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom haben, zuerst mit Phosgen und dann mit einem Niederalkanol
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bzw. einer Verbindung der Formel Am-H, erhalten werden. Weiter können Verbindungen, welche ein Stickstoffatom mit mindestens einem Wasserstoffatom aufweisen, mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, vorzugsweise mit Estern, welche von starken Säuren, z.B. Halogenwasserstoff-, aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren abgeleitet sind, z.B. mit Niederalkyl- oder Aralkyl-chloriden, -bromiden oder -jodiden; mit niederen Alkan- oder Benzolsulfonaten, wie entsprechenden Mesylaten oder Tosylaten, oder mit entsprechenden Aldehyden oder Ketonen und Reduktionsmitteln, z.B. Ameisensäure, in sekundäre oder tertiäre Amine übergeführt werden. Erhaltene Verbindungen mit einer tertiären Aminogruppe oder mit einer N-substituierten Imino-Gruppierung können auch in N-Oxyde, z.B. durch Behandlung mit Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, aliphatischen oder aromatischen Percarbonsäuren, z.B. Peressigsäure oder Perbenzoesäure, umgewandelt werden.
Schliesslich kann eine erhaltene Base in ein entsprechendes Säureadditionssalz, vorzugsweise mit einer Säure oder einem Amionaustauscher, umgewandelt werden, oder ein erhaltenes Salz in die entsprechende freie Base, z.B. mit einer Base, wie Metallhydroxyden, basischen Salzen, Ammoniak, Aminen oder Kationenaustauschern, z.B. Alkalimetallhydroxyden oder -carbonaten, übergeführt werden.
Die genannten Säureadditionssalze sind vorzugsweise solche von anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoff, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, wie aliphatischen oder aromatischen Carbonoder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-,
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Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Pamoe-, Nikotin-, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, SuIfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure sowie Ascorbinsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen die freien Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in der Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUhrungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder reaktionsfähigen Derivate verwendet.
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Anlag· zur lingab· v. 4.9.75 Aktz.i P 25 24 048.6 2524048
Ca·· 4-9431/SU 611/+ - U.2.t22 267-BR/H i..;.-.
Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im Vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.
Die Ausgangsstoffe sind neu. So können z.B. Verbindungen der Formel V gem'äss dem folgenden Formelschema hergestellt werden:
Ar'
CH3 co
CH2-OH CH2-OH
CH-
Ph ^O
">C Ar^
OJ
(VI)
VI
VII +
ri. N-Br-S uccinimld [2, TMophenol —
1.
2. CH2
Li
Ph
.CH2—S- C5H5
^ OJ
CH- S- C^ Hc
D
CH2-C-0H
(VII)
(VIII)
VIII
1.
2.
IX +} 2,
Saure
NH
Säure
3. Diaethylsulfoxyd
^ Ph;
CH-S-C5H5
CH2 1 ^
,CO-CH2
(IX)
insbesondere 14ethyl oder AethyI)
.CO—C=C
Am
/ i
(XI)
XI
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Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel VII ist das folgende:
CH2-N(CHO2 A· Cj1H9Ii XH2-N(CH3)2
t3. Saure
Ar'
{1. CHoI or BrCN ■ .„fc . „
3 ν p<ftn ^ (»n)
2. Thiophenol ^7 · /CO
CH^-OH H
XIII + I ^ ν VII
CH-OH *
Eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel V ausgehend von Zwischenprodukten der Formel X ist die folgende:
X + R -
O 		NaH
R- COOCH-,
1· 3 		H+ N >
S
XIV + NH-NH2
/CO-C=C
Ph I ^0H (XIV)
MJNCR
Ar
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ORIGINAL INSPECTED
.Λ
Nach Behandlung eines Zwischenproduktes der Formel XIV mit einem Amin H-Am erhält man eine Verbindung der Formel XI.
Ausgangsstoffe der Formeln Va oder Vb können z.B. wie folgt hergestellt werden:
,CTLI
XV
VII + CHI 3
XV + (CHo) SO
XVI + CH Li 5
Oxidation
JCHO
0I Ο-
CO— CH
XVIII + R0-NH-NH2
XIX + POCI3+CHON(CH3)2
,CO-CH=C-N(CH- ) O I
XVIII
R-N-N=C-R ο ι /
OJ
XIX
R — N-N=C-R. ί ■ O ι •
C=C-C Ph^ ^O η
Ar^ ^O J
XX + NHo or H0N-O-CH0 1) H5, oder Grignard Va or Vb
2) H+ - 7
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INSPECTED
Eine weitere Variante für die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel Va oder Vb ist die folgende:
Ph-COKHCH-
C4H9Li
2. ArCHO
3. CH3I
Fh-CON(CH ' CHOCH Ar 3
XXI
XXI
XXII
CH3Li
NaH
Ph —COCK·; I
CHOCIU ι 3 Ar
XXII
Ph —COCH C00C2Ht
CHOCH3 Ar
XXIII
XXIII + R1C (OCH3 )2N (CH Ph-CO-C=OR1-K(CHJ0 I I ->· 3'2
CHOCK I 3 Ar
XXIV
XXIV + R N ο
Ph C-N — N
Ü Ii HOCK C. C-R
r 5 COOC2H5
XXV
XXV + BCl,
.C
C
CHCl C Ar COOC0H
-N U
C-Rn
0Hn.
XXVI
XXVI + OH Ph —
CHOH
C —
U
c --
R
10
-N-
C-R,
Ar COOH
XXVII
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-IS-
25240A8
XXVII + H
Ph
I
HC
_ C — N N
SI ll
C C-
\
0—C=O
XXVIII
XXVIII + AlH3 Ph —
CHOH
Ar
C —
R 1°
N — N H C-R,
1·
[0]
XXX + Phthalimid-K Ph-1
c=o I
Ar
'8
CH2Cl
N 1) C-R,
XXXI + H
Va oder
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Eine Abänderung des obigen Verfahrens zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel XXX ausgehend von einer Verbindung der Formel XXIX kann wie folgt ausgeführt werden:
XXIX
Trity!halogenid
Ph — C — N Il
-N ti C-R,
CHOH Ο Ι I
Ar CH2OC(C6H5)3
XXXII
XXXII XXXIII XXXIV
[O]
SOCl2 Pyridin
Ph-
C=O
Ar
Ph -
C=O
C-N
Il
C
-N U C-R,
XXX
C — N
Il
C
CH OH 2
N Il C-Rn
XXXIII
XXXIV
Ein Verfahren zur Herstellung eines Tautomeren des Zwischenproduktes der Formel XXXIV, in welcher R Wasserstoff bedeutet, ist das folgende:
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(NaH
Ph-COCH
,CO Ph-CO-
XXXV
XXXV + R C(OCH3)gN(CH ) ^ Ph-CO- C-CR N(CH3)2
COOCoH^ XXXVI
XXXVI + HH NH
C — N — N -H
C CR
COOC^H1
2"5
XXXVII
XXXVII + AlH
Ph-C=N—NH
I I
C "-= C-R]
CHgOH
XXXVIII
CH0 XXXVIII + H C=C-OCH
XXXIX
1. Niederalkyl-Li, insb. sek.-C,HgLi_
2. ArCON'
(R= Alkyl, insbes. Methyl oder Aethy1 ph- C =
I c
= N-N-C(CH3J2OCH3
=. C-R
-C(CH3)2OCH XXXIX
Ph — C.=.N—N-C(CH ) OCH
C CR.
C=O CH 0-C(CH3) OCH Ar
Ph— C-= H—-NH
L 1 *
C=O C C-R
CH2OH
Ar
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In einer Verbindung der Formel XLI lässt sich das an das Ring-Stickstoffatom gebundene Wasserstoffatom durch irgendeinen oben definierten Rest R austauschen. Diese Substitution wird in
der vorher für die Verbindungen der Formeln I und II beschriebenen Weise durchgeführt. In einer Verbindung der Formel XL kann das Imino-Stickstoffatom durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, z.B. einem Niederalkyl-fluorsulfonat, Triniederalkyl-oxonium-tetrafluoroborat und nachfolgende saure Hydrolyse, quaternisiert werden. Man erhält dabei ein Zwischenprodukt der Formel XXXIV, worin R den Rest eines Alkohols bedeutet. Im
' ο
anderen Falle kann eine Verbindung der Formel XLI mit einem Acrylsäurederivat, z.B. Acrylnitril oder einem Acrylsäure-niederalkylester behandelt werden. Im erhaltenen N-Michael-Additionsprodukt wird dann das Stickstoffatom wie vorher gezeigt oder mit einem anderen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, z.B. einem Niederalkylhalogenid quaternisiert. Die quaternäre Verbindung wird dann mit einer Base, z.B. einem tertiären Amin oder einem Alkalimetallhydroxyd oder -niederalkoxyd behandelt. Man erhält eine Verbindung der Formel XXXIV, worin R der Rest eines Alkohols ist.
5 ο
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind solche der Formeln Va und Vb, worin Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-1,2-phenylen bedeutet, Ar für H-Ph steht, R Wasserstoff, Niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Am)-C H2 oder Ar-C H« bedeutet, Am flir Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, oder Alkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern steht, m flir eine ganze Zahl von 2 bis 4 und η für eine solche von O bis 4 stehen, jeder der Reste Rp R^ und
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Lr:...
R„ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihre einfachen oder gemischten, offenen oder cyclischen Niederalkyl- oder Alkylenketale, oder Niederalkanoy1, Niederalkoxycarbonyl, AmCO- oder AmCS-Derivate von Verbindungen, welche mindestens ein an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen, oder ihre Säureadditionssalze.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche der Formeln Va und Vb, worin Ph 1,2-Phenylen, (Alkyl)-1,2-phenylen oder (Halogen)-1,2-phenylen bedeutet, Ar für H-Ph steht, R Wasserstoff, Alkyl, 2- oder 3-(Hydroxy oder Dialkylamino)-(äthyl oder propyl) oder H-Ph-methyl bedeutet, jeder der Reste R-,, R£ und R-für Wasserstoff oder Methyl steht, ihre Aethylenketale, oder AlkanoyIderivate von Verbindungen, welche mindestens ein an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen, wobei Alkyl oder Alkanoyl höchstens 4 Kohlenstoffatome haben, oder ihre Säureadditionssalze.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formeln Va1 und Vb'
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worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R, für Wasserstoff oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl, n-, i- oder t-Butyl, 2- oder 3-(Hydroxy, Dimethylamino oder Diäthylamino)-(äthyl oder propyl) oder Benzyl steht, jeder der Reste R5 und Rg Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor bedeutet, ihre Methyl- oder Aethylenketale, oder ihre Säuread d itions salze.
Diese Ausgangsstoffe der Formeln Va und Vb werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man in Verbindungen der Formeln Via oder VIb
R - N^V-R,
Ph \ (VIa) oder
Ar
(VIb),
worin Y einen in die Gruppe der Formel R2, R3-C-NH2 UberfUhrbaren Substituenten bedeutet, Y in diese cc-Aminoalkylgruppe überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung von diesem Typus umwandelt.
Der Substituent Y ist z.B. eine reaktionsfähige veresterte «-Hydroxy-alkylgruppe, welche vorzugsweise von einer starken anorganischen Säure, insbesondere Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlor-
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wasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, z.B. Niederalkan- oder Benzolsulfonsäure, wie Methan-, Aethan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure abgeleitet ist, oder eine a-Phosphonium-alkylgruppe, z.B. eine a-Triphenyl-phosphonium-halogenid-alkylgruppe. Diese Gruppen Y können durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Phthalimid-alkalimetall und gegebenenfalls Hydrolyse in saurem Medium in die cc-NHp-Alkylgruppe umgewandelt werden.
Ein weiterer Substituent Y ist z.B. eine a-(Nitro, Oximino oder Imino)-alkylgruppe, oder vorzugsweise Cyan- oder die Carbamoylgruppe, welche in die oc-NI^-Alkylgruppe durch Reduktion umgewandelt werden können. Die obigen Nitro-Verbindungen, Nitrile oder Amide werden vorzugsweise mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, z.B. Borhydrid oder Alkalimetall-aluminiumhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, reduziert. Die obigen Oxime und Schiff'sehen Basen, nämlich die genannten cc-Oximino-alkyl- oder cc-Iminoalkyl-Verbindungen, aber auch die s-Nitro-alkyl- oder Cyanverbindungen können auch mit katalytisch aktiviertem oder nase ier endeis Wasserstoff reduziert werden. Man verwendet dazu z.B. Wasserstoff in Gegenwart von Nickel-, Platin- oder vorzugsweise Palladiumkatalysatoren, oder elektrolytisch erzeugten Wasserstoff oder durch Einwirkung von Metallen auf Verbindungen mit aktivem Wasserstoff, wie Säuren oder Alkohole, z,B, Zink oder Eisen und anorganische oder organische SMurenj wie Halogenwasserstoff- oder Niederalkansäuren, oder mit Natrium oder Aluminium oder ihren Amalgamen und Niederalkanolen hergestellten Wasserstoff.
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln Va oder Vb können auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, worin R^ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert.
Die Hydrolyse wird vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure, z.B. Mineralsäure, wie Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Schwefel- oder Phosphorsäure, in einem wässerigen Medium und, wenn erwünscht, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols oder eines Niederalkanols, durchgeführt. Die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur, unter Kühlung oder bei erhöhten Temperaturen vorgenommen.
Die erhaltenen Verbindungen der Formeln Va und Vb können gemäss den oben für die Verbindungen der Formeln I und II angegebenen Methoden ineinander übergeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formeln Vc und Vd, aber auch diejenigen der Formeln Ve und Vf können wie folgt hergestellt werden:
XXIX + SOCl2 · ) Ph C-N—N
CHCl C- C-R
I I 1
Ar CH Cl XLII 2
XLII + NH ) Vc oder Vd
Vc or Vd [0] ν Ve oder Vf.
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Die phartnakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Rohzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke-Paste, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettej&ilsionen oder -suspensionen, Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffes z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, LosiichkeitsVermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren hergestellt und ent-
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halten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
Ein Gemisch von 1 g S-Chlor^-dimethylaminomethyliden-lphenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, 0,33 g Hydrazinhydrat und 45 ml Methanol wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Aceton-Aethanol aufgenommen, die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält das 8-Chlor-6-phenyl-l,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d] (2)benzazepin-dihydrochlorid der Formel
2HCl
welches bei 268-270 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 68 g 5-Chlor-2-inethyl-benzoesäure und 170 ml Thionylchlorid wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene SMurechlorid im Hochvakuum getrocknet, Diese Verbindung wird in 500 ml Benzol
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und die Lösung tropfenweise zu einer Suspension von 100 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 600 tnl Benzol, unter Rühren und Kühlung in einem Eisbad, gegeben. Das Bad wird dann entfernt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt. Dann wird es zuerst mit etwas Eis und nachfolgend mit 340 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt, eine halbe Stunde gerührt und mit Diäthyläther verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 5%-iger Natriumhydroxydlösung und mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 5-Chlor-2-methyl-benzophenon, welches im I.R.-Spektrum eine starke Bande bei 1660 cm zeigt.
Ein Gemisch von 116 g 5-Chlor-2-methyl-benzophenon, 2200 ml Benzol, 5 g p-Toluolsulfonsäure und 120 ml Aethylenglycol wird unter Rückfluss, unter Verwendung eines Wasserabscheiders, 48 Stunden gekocht. Dann gibt man weitere 3 g p-Toluolsulfonsäure dazu und lässt das Gemisch weitere 40 Stunden unter Rückfluss kochen. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt, mit einer eiskalten wässerigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und aus n-Hexan umkristallisiert. Man erhält das entsprechende Aethylenketal, welches bei 76-77 schmilzt.
Ein Gemisch von 18 g der letztgenannten Verbindung (getrocknet im Hochvakuum), 700 ml Tetrachlorkohlenstoff, 12,3 g N-Bromsuccinimid und einigen Kristallen 2,2'-Azo-bis-(2-methylpropionitril), wird bis zum Verbrauchen der ganzen N-Bromsuccinimidmenge unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt,
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filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird gleich in 1100 ml eiskaltem Methanol und 23,5 ml Thiophenol aufgenommen und gleich darauf mit 255 ml normaler Natriumhydroxydlösung in Methanol versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, im Eisbad abgekühlt und der erhaltene Niederschlag (A) abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Diathyläther aufgenommen, das Gemisch mit kalter, wässeriger, 2-normaler Natriumhydroxydlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand und der Niederschlag (A) werden vereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das S-Chlor^-phenylmercaptomethylbenzophenon-äthylenketal, welches bei 89-91 schmilzt.
Eine Lösung von 51,8 g S-Chlor^-phenylmercaptomethyl-benzophenon-äthylenketal in 610 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -67 bis -70 mit 101 ml 1,6-molarem n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach einer Stunde versetzt man das Reaktionsgemisch innerhalb von 5 Minuten mit 400 ml 6-molarem Aethylenoxyd in Tetrahydrofuran, lässt die Temperatur auf -35° steigen und rührt nachher das Gemisch zwei Stunden bei Zimmertemperatur. Es wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 400 ml Dioxan aufgenommen, mit 400 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt, das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck auf ungefähr die Hälfte seines Volumens konzentriert. Das Konzentrat wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Man erhält das 5-Chlor-2-(3-hydroxy-
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2524Q4.0 - 31 -
l-phenylmercaptopropyl)-benzophenon, welches im NMR-Spektrum ein Quartett bei <f - 4,6'5 ppm aufweist.
Ein Gemisch von 58,2 g 5-Chlor-2- (3-hydroxy-l-phenylmercaptopropyl)-benzophenon, 28 ml N,N-Diisopropyl-*äthylatnin und 700 ml Diäthylather wird mit 21,6 ml Methansulfonylchlorid unter Rühren bei 0 tropfenweise versetzt. Nach 16 Stunden wird das Gemisch mit eiskalter 5%-iger Chlorwasserstoffsäure, Eiswasser und eiskalter wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unterhalb 30 unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Methansulfonat wird in 700 ml Methanol aufgenommen, mit Ammoniak unter Rühren gesättigt und nach zwei Stunden nochmals mit Ammoniak gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 14 Tage stehen gelassen, der erhaltene Niederschlag (B) abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthylather aufgenommen, die Lösung mit 2-normaler Schwefelsäure extrahiert, die wässerige Lösung mit 30%-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand mit dem Niederschlag (B) vereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-l-phenyl-5-phenylmercapto-3,4-dihydro-2-benzazepin, welches bei 118-119° schmilzt.
Eine Lösung von 10 g e-Chlor-l-phenyl-S-phenylmercapto-S^- dihydro-2-benzazepin in 100 ml Methylenchlorid wird mit 5,6 ml
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5,4-normaler "ätherischer Chlorwassers toff säure neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit 83 ml 1-molarem Triäthyloxonium-tetrafluoroborat in Methylenchlorid versetzt. Nach 24 Stunden wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 160 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, die Lösung bei 50 in einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und mit 5%-iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der pH-Wert der sauren Lösung wird mit Natriumcarbonat auf 8 eingestellt und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, die Waschflüssigkeiten mit Diäthyläther reextrahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Aceton aufgenommen, die Lösung mit Methansulfonsäure in Aceton neutralisiert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält das e-Chlor-l-phenyl-S^-dihydro^-benzazepin-5-on-methansulfonat, welches bei 185-186 schmilzt.
Die letztgenannte Verbindung wird in Wasser aufgenommen, die Lösung mit wässeriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das 8-Chlor-l-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on als freie Base.
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~33"
Ein Gemisch von 2,2 g 8-Chlor-l-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on und 15 ml Dimethyl formamid-dime thy Iac etal wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht und das Überschüssige Reagens unter vermindertem Druck, bei einer Temperatur unter 135°, entfernt. Der Rückstand wird aus Di'äthylather umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-4-dime thy laminomethyliden-1- phenyl- 3,4- dihydro- 2-benzazepin-5-on, welches bei 179-180 schmilzt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,74 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyI)-10a-hydroxy~ 1-methyl-1,3a, 4,10a-tetrahydro-pyrazolo-[4,3-d](2)-benzazepin in 60 ml Chloroform wird 15 Minuten mit 100 ml 0,1-normaler Chlorwasser stoff säure gerührt, der pH-Wert der wässerigen Phase mit wässeriger Natriumcarbonatlbsung auf 8 eingestellt und das Gemisch wieder 5 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Diäthyläther-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-1,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d] (2)benzazepin, welches bei 128-130° schmilzt. Das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei 190° (unter Zersetzung).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 141 g α,p-Dichlortoluol in 200 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer eiskalten gesättigten Lösung von Dimethylamin in
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1000 ml Tetrahydrofuran gegeben und das Gemisch 2 Tage bei 25° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Dia" thy lather verdünnt, mit 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung gewaschen, die organische Schicht getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 106 /12 mmHg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das N,N-Dimethyl-4-chlor-benzylamin.
Eine Lösung von 81,6 g N,N-Dimethyl-4-chlor-benzylamin in 1500 ml DiMthylather wird unter Rühren mit 360 ml 1,6-molarem n-Butyllithiuia in Hexan, bei einer Temperatur von 0-5 , in einer Stickstoffatmosphäre, tropfenweise versetzt. Nach 3 Stunden gibt man eine Lösung von 58 g 2-Fluor-benzonitril in 1500 ml Diäthyläther tropfenweise, unter Rühren, dazu. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit zerkleinertem Eis und mit 265 ml 5-normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt, eine halbe Stunde unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und die wässerige Schicht abgetrennt. Sie wird mit 30%-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum bei 100° getrocknet. Man erhält das 3-Chlor-2'-fluor-6-dimethylaminomethyl-benzophenon, welches bei 91-92 schmilzt.
Eine Lösung von 138 g 3-Chlor-2'-fluor-6-dimethylaminomethylbenzophenon in 3200 ml Methylenchlorid wird tropfenweise, unter Rühren und Kühlung sit Eis, sdt einer Lösung von 55 g Brofficyan in 300 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgeniiscli wird
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über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird in 2400 ml Methanol aufgenommen, zuerst mit 56,8 ml Thiophenol und dann mit 596 ml 1-normaler methanolischer Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird zwei Stunden bei 0 und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann wieder abgekühlt, filtriert und der Rückstand mit Methanol gewaschen. Man erhält das 3-Chlor-2'-fluor-6-phenylmercaptomethy1-benzophenon, welches bei 81-82 schmilzt.
Ein Gemisch von 144,6 g 3-Chlor-2'-fluor-6-phenylmercaptomethyl-benzophenon, 386 g p-Toluolsulfonsäure, 800 ml Aethylenglycol und 3000 ml Benzol wird 19 Tage unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das entsprechende Aethylen-. ketal, welches bei 69 schmilzt.
Dieses Ketal wird analog wie im vorhergehenden Beispiel das S-Chlor^-phenylmercaptomethyl-benzophenon-äthylenketal weiterbehandelt, wobei man das 8-Chlor-l-(2-fluorphenyl)-4-dimethy1-aminomethyliden-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, welches bei 224 schmilzt, erhält. (Die analog hergestellte 2-Chlorphenyl-Verbindung schmilzt bei 207 .)
Eine Lösung von 0,7 g Methy!hydrazin in 100 ml Aethanol wird mit 2 g 8-Chlor-l-(2-fluorphenyl)-4-dimethylaminoraethyliden-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on versetzt, das Gemisch 45 Minuten unter
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Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester-Hexan umkristallisiert. Man erhalt das 8-Chlor-6-(2-fluorpheny1)-10a-hydroxy-1-methyl-1,3a,4,1Oatetrahydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin, welches bei 114-115° schmilzt.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 0,72 g 8-Chlor~l-(2-chlorphenyl)-4-dimethylaminomethyliden-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, 0,64 g Benzylhydrazin und 35 ml Aethanol wird 45 Minuten unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit einer wässerigen Natriurohydrogencarbonatlb'sung gewaschen und mit 6 ml 1-normaler Chlorwasser stoff säure 20 Minuten gerührt. Die wässerige Lösung wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht, das Gemisch gerührt, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Aethanol aufgenommen die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert, Man erhält das l-Benzyl-8-clilor-6-(2-chlorphenyl)-ls4-dihydro-pyrazolo(4j3-d3(2)benzazepin-hydro- idj welches bei 218-221 schmilzt,.
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Beispiel 4
Eine Lösung von 3,3 g 8-Chlor-6-(2~chlorphenyl)-l,4-dihydropyrazolo[4,3-d](2)benzazepin und 50 ml Dimethylformamid wird mit 0,72 g 57%-igem Natriumhydrid in Mineralöl (dreimal mit Diäthyläther gewaschen) versetzt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Dann wird das Gemisch mit 1,45 g Methyljodid in 10 ml Toluol versetzt und bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit DiUthylather verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel ehroma tographiert und die Säule mit Chloroform eluiert. Man erhält eine schneller wandernde Fraktion, welche nach Eindampfen das 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-methyl-2,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin der Formel
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welches bei 160-161° schmilzt, ergibt. Die langsamer wandernde Fraktion ergibt das entsprechende 1-Methy1-Isomere, dessen Hydrochlorid bei 209-211° schmilzt.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 0,33 g 8~Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l,4-dihydropyrazolo[4,3-d](2)benzazepin, 0,141 g Chlorameisensäureäthylester, 0,16 g Pyridin und 10 ml Methyleiichlorid wird bei Zimmertemperatur zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform verdlinnt, mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Aceton aufgenommen und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff neutralisiert. Man erhält das 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-äthoxycarbonyl-2,4-di~ hydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin-hydrochlorid, welches bei 151-152° schmilzt.
Beispiel 6
Eine Lösung von 0,33 g 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-I414-dihydropyrazolo[4,3-d](2)benzazepin in 10 ml Methylenchlorid wird mit
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einem Gemisch von 0,16 g Dimethylcarbamoyl-chlorid und 0,15 g Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit einer eiskalten wässerigen Natriunicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert und mit Benzol-Methanol (95:5) eluiert. Man erhält das 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-dimethylcarbamoy1-2,4~dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin, welches bei 175-176 schmilzt.
Beispiel 7
Eine Lösung von 1,45 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1,4-dihydro-pyrazolo [4,3-d](2)benzazepin und 1,4 ml Methylisocyanat in 20 ml Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, die Lösung durch eine Säule von 15 g Silicagel filtriert, die ersten Fraktionen gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthylather umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl) -2-methylcarbamoy 1-2, 4- dihydro-pyrazolo [4, 3-d] (2)benzazepin, welches bei 192-193 schmilzt.
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Beispiel 8
a) Eine Suspension von 0,5 g 3-Chlor-6-(l-methyl-4-aminomethyl-5-pyrazolyl)-2'-fluorbenzophenon-monophosphat in 20 ml 0,5-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung und 50 ml Methylenchlorid wird 5 Minuten geschüttelt, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl)-l-methyl-l,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin, welches bei 128 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 2 identisch.
b) Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 10 g 3-Chlor-2'-fluor-6-phenylmercaptomethyl-benzophenonäthylenketal (Beispiel 2) in 50 ml Methyljodid wird 5 Tage in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der entstandene Methyl-phenylthioäther bei 60°/0,1 mrnHg abdestilliert. Man erhält das 3-Chlor-2'-fluor-6-jodmethyl-benzophenon-äthylenketal.
c) Ein Gemisch von 9,6 g 3-Chlor-2'-fluor-6-jodmethyl~benzophenon-äthylenketal, 5 g Natriumhydrogencarbonat und 50 ml Dimethylsulfoxyd wird 20 Minuten bei 110° gerührt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 3-Chlor-2'-fluor-6-formyl-benzophenon-äthylenketal,
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welches bei 103-105° schmilzt.
d) Eine Lösung von 1,6 g 3-Chlor-2l-fluor-6-formyl-benzophenonäthylenketal in 60 ml Diäthylather wird mit 3 ml 2,3-molarem Methyllithium in Diäthyläther unter Rühren und Eiskühlung versetzt. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser vorsichtig versetzt, die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Natriumchlor id Ib'sung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-Chlor-2'-fluor-6-(1-hydroxy-äthyl)-benzophenon-äthylenketal, welches im NMR-Spektrum ein Dublett bei O- 1,1 ppm (in Deuterochloroform) aufweist.
e) Eine Lösung von 1,8 g 3-Chlor-2'-fluor~6-(1-hydroxy-äthyl)-benzophenon-äthylenketal in 100 ml Diäthyläther wird mit 25 ml einer Lösung (die aus 100 g Natriumbichromat-dihydrat, 300 ml Wasser, 136 ml konz. Schwefelsäure und Auffüllen mit Wasser auf 500 ml vorbereitet ist) unter Rühren versetzt. Nach 40 Minuten wird das Gemisch auf Eis gegossen, die organische Phase abgetrennt, mit wässeriger Natriumbisulfitlösung, Wasser, wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 6-Acetyl-3-chlor-2'-fluor-benzophenon-äthylenketal, welches im NMR-Spektrum ein Singlett bei </= 2,4 ppm zeigt.
f) Ein Gemisch von 1,1 g 6-Acetyl-3-chlor-2'-fluor-benzophenonäthylenketal und 7 ml Dimethyl formamid-dimethylacetal wird 16 Stitnden unter Rückfluss gekocht ttnd unter vermindertem Druck einge-
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dampft. Man erhält das 3-Chlor-6-(3-dimethylamino-acryloyl)-2'-fluor-benzophenon-äthylenketal, welches im NMR-Spektrum ein breites Singlett bei Q= 2,7 ppm aufweist.
g) Ein Gemisch von 1,3 g 3-Chlor-6-(3-dimethylamino-acryloyl)-2'-fluor-benzophenon-äthylenketal, 0,3 g Methylhydrazin und 25 ml Aethanol wird 7 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert und die Säule zuerst mit Benzol, dann mit Diäthyläther eluiert. Man erhält aus dem Aethereluat das 3-Chlor-2T-fluor-6-(l-methyl-5-pyrazolyl)-benzophenon-äthylenketal, welches im NMR-Spektrum ein Singlett bei o— 3,1 ppm und ein Dublett bei O = 5,95 ppm aufweist.
h) Eine Lösung von 650 mg 3-Chlor-2'-fluor-6-(l-methyl-5-pyrazolyl)-benzophenon-äthylenketal in 2,7 ml Aethylendichlorid wird tropfenweise unter Rühren zu dem Komplex, welcher unter Kühlung mit Eis aus 265 mg Dimethylformamid und 555 mg Phosphoroxy-· chlorid hergestellt und in 1,8 ml Aethylenchlorid gelöst wurde, gegeben und das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemiseh -mit einer Lösung von 2,45 g Natriumacetat-trihydrat in 3,6 ml Wasser versetzt und 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Es wird mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt, die organische Schicht abgetrennt und getrocknet. Man erhält das 3-Chlor-2'-fluor-6-(l-methyl-4-formyl-5-pyrazolyl)-benzophenon-äthylenketal, welches im NMR-Spektrum eine Bande bei cf- 9,13 ppm aufweist.
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i) Ein Gemisch von 660 mg 3-Chlor-2'-fluor-6-(l-methyl-4-formyl-5-pyrazolyl)-benzophenon-äthylenketal, 3 ml Pyridin und 170 mg O-Methyl-hydroxylamin-hydrochlorid wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Lösung durch eine kurze Silicagelsäule filtriert. Man erhält das entsprechende Methoxim.
j) Ein Gemisch von 130 mg der letztgenannten Verbindung, 25 ml Diäthyläther und 100 mg Lithiumaluminiumhydrid wird bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt. Darm wird das Reaktionsgemisch mit 0,1 ml Wasser, 0,1 ml 15%-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung und 0,3 ml Wasser versetzt, filtriert und das Filtrat mit 1-normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die saure Schicht wird abgetrennt, mit 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-Chlor-6-(l-methyl-4-aminomethyl-5~pyrazolyl)-2'-fluor-benzophenon-äthylenketal, welches im NMR-Spektrum ein Singlett bei Q = 3,03 ppm und ein Triplett bei Q — 8,0 ppm aufweist.
k) Ein Gemisch von 100 mg 3-Chlor-6- (l-methyl^-aminomethyl-S-pyrazolyl)-2'-fluor-benzophenon-äthylenketal, 10 ml Dioxan und 10 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure wird in einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und das Dioxan abgedampft. Die wässerige Lösung wird gekühlt, zu Methylenchlorid
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zugerlihrt, mit 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlb'sung basisch gemacht und mit Diathylather extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, in eine Lösung von 50 mg Phosphorsäure in 1 ml Aethanol filtriert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält das 3-Chlor-6-(l-methyl-^-aminomethyl-S-pyrazolyl)-2!-fluor-benzophenon-monophosphat, welches bei 180 schmilzt.
Beispiel 9
Gemäss den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden werden auch die folgenden Verbindungen, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hexgestellt:
1) 8-Chlor-6-phe-nyl-ls4-dihydro-pyrazoloi433"dj (2)benzaaepin-methansulfonat, F« 221 \
2) S-Chlor-l-methyl-ö-phenyl-l^-dihydro-pyrazolo^^S-dj (2) benzazepin-dihydrochlorid, F. 255 ;
3) S-Chlox-6-(2-fluorphenyl)-l,4-dihydro-pyrazoloi4,3-d](2) benzazepin-dihydrochlorid, F. 225 (Zersetzung);
4) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-(n-propyl)-l,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin-dihydrochlorid, F. 199°;
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5) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2) benzazepin-hydrochlorid, F. 220 (Zersetzung);
6) 8-Chlor-l-(2-diathylatnino-äthyl)-6-(2-fluorphenyl)-l,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin-cyclamat, F. 105° (Zersetzung);
7) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-(2-diäthylamino-äthyl)-l,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin-dihydrochlorid, F. 195 (Zersetzung);
8) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxyäthyl)-1,4-dihydropyrazolo[4,3-d](2)benzazepin-hydrochlorid, F. 169 ;
9) 8-Chlor-l-(2-diäthylamino-propyl)-6-(2-fluorphenyl)-l,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin-cyclamat, F. 110 (Zersetzung);
10) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-2-raethyl-2,4-dihydro-pyrazolo [4,3-d](2)benzazepin, F. 139°;
11) 8-Chlor--2-äthoxycarbonyl--6- (2-fluorphenyl)-2,4-dihydropyrazolo[4,3-d](2)benzazepin-hydrochlorid, F. 168 ;
12) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-inethylcarbanioyl-2,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin, F. 192 ;
13) 8-Chlor-2-dimethylcarbamoyl-6-(2-fluorphenyl)-2,4-dihydropyrazolo[4,3-d](2)benzazepin, F. 170 ;
14) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-methylthiocarbamoy1-2,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin, F. 195 .
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Beispiel 10
Herstellung von 101OOO Tabletten mit einem Gehalt von je 25 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile:
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[4,3-d](2)benzazepin-dihydrochlorid 250 g
Milchzucker 1956 g
Maisstärke 90 g
Polyäthylenglycol 6000 90 g
Talkpulver 90 g
Magnesiumstearat 24 g
Gereinigtes ¥asser q.s.
Verfahren: Alle pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglycol in 180 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und, gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren VJa ss er menge, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten von 7,1 mm Durchmesser, welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.
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-if-
Herstellung von 101OOO Kapseln mit einem Gehalt von je 10 mg' der aktiven Substanz:
Bestandteile:
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-l,4-dihydropyrazolo[4,3-d](2)benzazepin 500 g
Milchzucker 2350 g
Talkpulver 150 g
Verfahren: Sämtliche Pulver werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff in einem geeigneten Mischer zuerst mit dem Talk und nachfolgend mit dem Milchzucker homogen vermischt. Unter Verwendung einer Füllmaschine für Kapseln werden Portionen von je 300 mg Gemisch in Kapseln Nr. 2 gefüllt.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 450 mg 3,2'-Dichlor-6-(l-t.butyl-^-formyl-S-pyrazoly^-benzophenon, 400 mg wasserfreiem Natriumsulfat und 10 ml gesättigtem methanolischem Ammoniak wird drei Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlb'sung gewaschen, getrocknet
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und eingedampft. Man erhält das 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4-hydroxy-2-t.-butyl-2,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin, welches im NMR-Spektrum Banden bei O = 4,92 und 1,44 ppm aufweist.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 17 g Kalium-t.-butoxid in 150 ml Aethylenglycol wird unter Rühren bei 0 mit 24 g 4-Chlorphenyl-propargylketon portionenweise versetzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch mit 9 g Essigsäure versetzt, auf Eis gegossen, mit Diäthyläther verdünnt und sein pH-Wert mit Natriumhydrogencarbonat auf 8 eingestellt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Natriumehloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-(4-Chlorbenzoyl)-acetaldehyd-'äthylenacetal.
Ein Gemisch von 11,9 g 2-(4-Chlorbenzoyl)-acetaldehydäthylenacetal, 11,73 g Pyridiniumchlorid, 8,97 g t.-Buty!hydrazin und 76 ml Pyridin wird bei 80 23 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, <3ie Lösung mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus heissem Hexan umkristallisiert. Man erhält das l-t.-Butyl-3-(4-chlorphenyl)-pyrazol, welches bei 62 schmilzt.
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Eine Lösung von 700 mg l-t.-Butyl-3-(4-chlorphenyl)-pyrazol in 25 ml Diäthylather und 2,2 ml 1,6-tnolarem n-Butyllithium in Hexan wird bei 0 eine Stunde gerührt. Dann wird
die Lösung mit 480 mg 2-Chlor-benzonitril in 10 ml Diäthyläther versetzt und 5 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Wasser verdünnt, mit Diathyläther extrahiert, der Extrakt mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol und 5 ml
1-normaler Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, die Lösung zwei Stunden unter Rückfluss gekocht, konzentriert, das Konzentrat mit Methylenchlorid verdünnt und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, konzentriert und der Niederschlag abgetrennt. Man erhält das
3,2'-Dichlor-6-(l-t.-butyl-3~pyrazolyl)-benzophenon, welches
bei 105-107° schmilzt.
Eine Lösung von 370 mg 3,2'-Dichlor-6-(l-t.-Butyl-3-pyrazolyl)· benzophenon in 1,5 ml Aethylenchlorid wird mit derjenigen des Komplexes, welcher bei 0 aus 146 mg Dimethylformamid und 306 mg Phosphoroxychlorid hergestellt ist, in 1 ml Aethylenchlorid versetzt und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird eine Lösung von 1,35 g Natriumacetat-trxhydrat in 2 ml Wasser zugegeben, das Gemisch 15 Minuten unter Kuckfluss weitergekocht, abgekühlt und mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt.
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Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhalt das 3,2'-Dichlor-6-(l-t.~butyl-4-formyl-3-pyrazolyl)-benzophenon, welches im NMR-Spektrum Banden bei = 9,63, 7,95 und 1,95 ppm zeigt.
Beispiel 12
Gemäss den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen analogen Verfahrensmethoden werden auch, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, die folgenden Verbindungen der Formel XI hergestellt:
a) 4-Dimethylamino-methyliden-l-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, F. 134-136 (sein Methansulfonat schmilzt bei 185-187°);
b) 8-Chlor-4~dimethylainino-methyliden-l-(2- fluor- oder 2-chlorphenyl)~3,4-dihydro-2~benzai;cpin-5-on, F. 224 bzw. 207°.
Andere Verbindungen der Formel Xl können wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 1,9 g 8~Chlor~4--bydroxymethylidenl-phenyl-3j4-dihydrG-2-benzazepin-5-on, 30 ail Aethanol und O5 7 g Morpholin wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das
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c)~ 8-Chlor-4-morpholino-methyliden-1-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, welches bei 144-146 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 2,6 g 8-Chlor-l-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on in 4 ml Diä thy lather wird mit 0,5 g Natriumhydrid in 10 ml Diäthyläther versetzt und das Gemisch eine halbe Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1,2 ml Arneisensäureäthylester und 0,1 ml Aethanol versetzt und 24 Stunden unter Rückfluss gekocht« Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt, mit 30 ml Wasser versetzt, die wässerige Schicht abgetrennt, mit 2-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag ab filtriert. Man erhält das S-Chlor^-l^droxymethyliden-l-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on-hydrochlorid, welches bei 185 (unter Zersetzung) schmilzt.
Diese Verbindung kann auch durch Hydrolyse von 2,1 g 8-Chlor-4·- dimethylamino-methyliden- 1-phenyl- 3,4- dihydro- 2-benzazepin- 5- on mit 5 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure unter Rühren bei 25 für 2 Stunden erhalten werden. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält das vorher genannte Hydrochlorid, welches unter Zersetzung bei 185 schmilzt.. Es wird in Wasser'aufgenommen, der pH-Wert der Lösung mit wässeriger Natriumcairbonatlösung auf 7,5 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das 8-Chlor-4-hydroxymethyliden-1-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, welches bei 131-132° schmilzt.
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In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
d) 8-Chlor-4-(methylamino- oder 3-hydroxypropylamino)-methyliden-l-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, welche bei 176 bzw. 205 (Zersetzung) schmelzen;
e) 8-Chlor-4-methylamino-methyliden-l-(2-fluor- oder 2-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on-hydrochlorid, welche bei 225° bzw. 210° (Zersetzung) schmelzen.
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Beispiel 13
Eine Lösung von 0,208 g 3-[4-Chlor-2-(2-fluor-benzoyl)-phenyl]-2-methyl-4-phthalimidomethyl-pyrazol in 2 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 2 ml Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird mit Eis abgekühlt, durch Zugabe von 15%-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält einen Rückstand, der aus einem Gemisch von 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-l,4-dihydropyrazolo[4,3-d](2)benzazepin und hauptsächlich aus 4-Aminomethyl-3-[4-chlor-2-(2-fluor-benzoyl)-phenyl-2-methyl-pyrazol besteht. Durch Auflösen des Rückstandes in Aethanol und Erwärmen auf dem Dampfbad ca. 1 Stunde, wird die letztgenannte Verbindung in das gewünschte 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-!-methy1-1,4-dihydro-pyrazole [4,3-d] (2)benzazepin umgewandelt, welches durch Urakristallisatioii aus DiMthylather oder aus Cyclohexan gereinigt wird. Man erhält das analytisch reine Material, welches bei 126-128 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 1250 ml einer 40%-igen wässerigen Lösung von Methylamin und 1250 inl Methylenchlorid wird unter Kühlung in einem Eisbad und Rühren mit einer Lösung von 500 g 4-Chlor-benzoylchlorid in 625 ml Methylenchlorid versetzt. Nach der Zugabe (50 Minuten) wird das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt. Der weisse Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Die Methylenchloridschicht
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des Filtrats wird getrocknet und eingedampft. Man erhalt das rohe 4-Chlor-N-methyl-benzamid, welches nach Umkristallisation aus 1200 ml Methanol bei 158-161 schmilzt. Aus der Mutterlauge wird eine weitere Menge dieser Verbindung zurückgewonnen. F. 158-160 .
In einem Dreihalskolben, der mit Thermometer, Stickstoff-Zuleitung und Tropftrichter ausgerüstet ist, löst man 84,75 g 4-Chlor-N-methy!benzamid in 3000 ml trockenem Tetrahydrofuran und kühlt die Lösung unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf -45 . Wenn diese Temperatur erreicht ist, gibt man 660 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyl-lithium in Hexan in solchen Portionen zu, dass die Temperatur nicht über -40 steigt. Nach Abschluss der Hinzufügung entfernt man das Kühlbad und lässt die Temperatur auf +10° steigen. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Kühlung in einem Eisbad mit 65,6 g 2-Fluor-benzaldehyd in 100 ml Tetrahydrofuran auf einmal versetzt. Das Bad wird entfernt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 2 1/4 Stunden gemischt, wobei die rosarote Farbe des Niederschlags hellgrau wird. Der Kolben wird wieder gekühlt, das Reaktionsgemisch mit 160 ml Methyl j odid versetzt und bei Zimmertemperatur 68 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wird dann unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in ungefähr 1000 ml Diäthylather aufgenommen und mit einem Eis-Wasser-Gemisch geschüttelt. Nach Abtrennung wird die organische Schicht mit gesättigter wässeriger NatriumchloridliSsung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die wässerigen Schichten werden mit weiteren Biäthyl-
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äther-Portionen reextrahiert. Nach Beseitigung des Lösungsmittels erhält man das 4-Chlor-2-(2-fluor-a-methoxy-benzyl)-N,N-dimethylbenzamid als einen öligen Rückstand, welcher im nächsten Schritt eingesetzt wird.
Eine Lösung von 142 g trockenem 4-Chlor-2- (2-fluor-ccmethoxy-benzyl)-N,N-dimethyl-benzamid in 1400 ml Toluol wird in einer Stickstoffatmosphäre auf -45° gekühlt. Dann gibt man 780 ml einer 1,7-molaren Lösung von Methyllithium in Diäthylather in schnell aufeinander folgenden Portionen zu. Dabei achtet man darauf, dass die Temperatur nicht über -40 steigt. Man lässt nachher die Temperatur langsam auf Zimmertemperatur steigen. Eine Stunde nach dem Zusatz des Methyllithiums wird die Reaktion mit Eis-Wasser abgeschreckt, die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die wässerigen Schichten werden mit Diäthylather reextrahiert. Nach Abdampfen sämtlicher Lösungsmittel wird der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Man erhält das 4-Chlor-2- (2-fluor-oc-methoxy-benzyl)-acetophenon, welches bei 59-61° schmilzt.
Eine Lösung von 85,3 g 4-Chlor-2- (2-fluor-ce-methoxy-benzyl)-acetophenon in 370 ml Diäthylcarbonat wird zu einer in einem Eisbad gekühlten Suspension von 17,2 g Natriumhydrid (55% in Mineralöl, mit Diäthyläther zur Sefreiung vom Mineralöl gewaschen) in 180 ml Diäthylcarbonat gegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 1/2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt, mit Diäthyläther verdünnt, mit Eis versetzt und der pH-Wert mit Chlorwasserstoffsäure und einer wässe-
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rigen Natrium-dihydrogenphosphatl'dsung auf 6 eingestellt. Nach Abtrennung wird die organische Schicht mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Sämtliche wässerigen Schichten werden mit Diäthylather reextrahiert. Man erhält als flüssigen Rückstand den 3- [4-Chlor-2- (2-fluor-cc-methoxy-benzyl)-phenyl]-3-oxo-propionsäureäthylester, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Eine Lösung von 107 g des rohen 3- [4-Chlor-2- (2-fluor-ccmethoxy-benzyl)-phenyl]-3-oxo-propionsäure-äthylesters in 200 ml trockenem Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 84 ml Dimethylformamid-dimethylacetal 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann werden das Lösungsmittel und das überschüssige Reagens bei einem Druck von 12 mmHg entfernt. Der Rückstand, der aus 3-[4-Chlor-2-(2-fluor-oc-methoxy-benzyl)-phenyl]-2-dimethylamino-methylen-3-oxoprop ionsäure-ä thy !ester besteht und etwas Dimethylformamid enthält, wird direkt im nächsten Verfahrensschritt verwendet.
Eine Lösung von 127 g rohem 3-[4-Chlor-2-(2-fluor-a-methoxybenzyl)-phenyl]-2-dimethylamino-methylen-3-oxo-propionsäure-äthylester in 1500 ml Aethanol wird in einer S ticks to ff atmosphäre mit 25 g Methylhydrazin unter Rückfluss gekocht. Es werden dann das Lösungsmittel und das flüchtige Reagens unter einem Druck von 12 mmHg entfernt und der Rückstand wird aus 400 ml Diäthy lather umkristallisiert. Man erhält das Produkt A, welches bei 128-130° schmilzt. Die Mutterlauge wird mit Aktivkohle behandelt und auf 150 ml eingedampft, wobei man das Produkt B, F. 114-116°, erhält.
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Das Produkt A ist die eine isomere (rotamere) Form des 3-[4-Chlor- 2- (2- fluor- oc-methoxy- benzyl) -phenyl ] -4-ä thoxycar bony 1- 2-methylpyrazols, während das Produkt B in erster Linie aus der anderen isomeren (rotameren) Form des Produkts, welches durch geringe Mengen des ersten Isomeren verunreinigt ist, besteht.
Eine Lösung von 20,1 g 3- [4-Chlor-2- (2-fluor-ct-methoxybenzyl)-phenyl]-4-äthoxycarbonyl-2-methyl-pyrazol in 250 ml Methylenchlorid wird mit 54 ml einer 1,4-molaren Bortrichloridlösung in Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden gerührt, mit Eis-Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die wässerigen Schichten werden mit Diäthylather reextrahiert. Nach Beseitigung des Lösungsmittels erhält man das 3-[4-Chlor-2-(oc-chlor-2-fluor-benzyl) -phenyl] -4-ä thoxycar bonyl-2-methylpyrazol als einen festen Rückstand, der im nächsten Schritt direkt eingesetzt wird.
Eine Lösung des 3- [4-Chlor-2- (cc-chlor-2-fluor-benzyl) phenyl]-4-äthoxycarbonyl-2-methyl-pyrazols in 200 ml Dioxan wird 4 Stunden mit 75 ml einer 2-normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Diäthyläther und Wasser ausgeschüttelt, die basische wässerige Schicht abgetrennt, mit 35 ml 5-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält einen schaumartigen Rückstand, der aus 4-Carboxy-3-[4-chlor-2-(2-f luor-oc-hydr oxy-benzyl)-phenyl ]-2-methyl-
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pyrazol besteht. Das Produkt wird direkt im nächsten Schritt verwendet .
Eine Lösung von 20,3 g des rohen 4-Carboxy-3-[4-chlor-2-(2-fluor-cc-hydroxy-benzyl)-phenyl]-2-methyl-pyrazols in 500 ml Toluol wird unter Rühren und Verwendung eines Wasserabscheiders 16 Stunden mit 1 g p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluss gekocht. Der Ausgangsstoff, der am Anfang teilweise ausfällt, löst sich im Laufe des weiteren Erhitzens unter RUckfluss auf. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Toluol in einem Rotationsverdampfer bis zu Beginn der Niederschlagsbildung abgedampft. Das Gemisch wird dann gekühlt und der erste Kristallanschuss des 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-l,6-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d] (2)benzoxepin-4-ons, welches bei 198-200 schmilzt, kann abgetrennt werden. Die Mutterlauge wird mit kalter wasseriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Diäthylather und Toluol umkristallisiert. Man erhält eine weitere Menge des Produktes, welches bei 219-220 schmilzt.
Das im nächsten Schritt verwendete Aluminiumhydrid wird gemäss Brown et al., J. Am. Chem. Soc, Vol. 90, p. 2934 (1968) wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 3,05 g Lithiumaluminiumhydrid in 52 ml trockenem Tetrahydrofuran wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit weiteren 68 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und dann tropfenweise mit 2,14 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Das Reaktronsgemisch wird
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eine Stunde bei Zimmertemperatur heftig gerührt. Die oben stehende Lösung des Aluminiumhydrids wird in der folgenden Reaktion direkt verwendet.
Eine mit Eis gekühlte Lösung von ungefähr 33 m-molarem Aluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 6,86 g 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-l,6-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d](2)benzoxepin-4-on in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten in einem Eisbad gerührt. Der Reagensüberschuss wird dann vorsichtig mit Wasser zerstört und der voluminöse Niederschlag mit 50 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Die zwei Schichten werden getrennt, die organische Schicht mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sämtliche wässerigen Schichten werden mit Diäthylather reextrahiert. Der Rückstand (der aus thermisch ineinander überführbaren Isomeren besteht) wird in 100 ml Dioxan aufgenommen und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Dioxan wird dann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus 30 ml Diäthylather umkristallisiert. Man erhält das thermodynamisch stabilere Isomere des 3- [4-Chlor-2- (2-fluor-cchydroxy-benzyl)-phenyl]-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyrazols, welches bei 152-155 schmilzt. Die Mutterlauge wird wieder durch Kochen in Dioxan unter Rückfluss ausgeglichen. Man erhält eine weitere Menge des Produktes, welches bei 153-155° schmilzt.
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Eine Lösung von 1,04 g 3- [4-Chlor-2- (2-fluor-cc-hydroxybenzyl)-phenyl]-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyrazol in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad, in einer trockenen Stickstoffatmosphäre, gekühlt. Dann gibt man durch einen Tropftrichter zuerst 7,15 ml einer 0,504-molaren Thionylchloridlösung in Benzol und nachher 7,25 ml einer 0,496-molaren Pyridinlösung in Tetrahydrofuran dazu. Nach dem Zusatz bildet sich ein Niederschlag. Das Gemisch wird 30 Minuten im Eisbad gerührt und dann mit 20 ml 4-normaler wässeriger Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten im Eisbad gerührt. Die zwei Schichten werden dann in einem Scheidetrichter getrennt, mit einer konz. wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und die wässerigen Schichten mit Diäthylather reextrahiert. Die organischen Schichten werden getrocknet und das Lösungsmittel wird bei einer Temperatur unter 35° abgedampft.
Der Rückstand wird in 50 ml BiM thy lather aufgelöst, im Eisbad gekühlt und mit 5 ml wässeriger Chromsäurelösung (die durch Auflösen von 100 g Natriumbichromat-dihydrat in 300 ml Wasser, Zusatz von 136 ml konz. Schwefelsäure und Auffüllen des Gemisches auf 500 ml mit Wasser hergestellt ist) unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0 gerührt und der Ueberschuss an Chromsäure mit wässeriger Natriumsulfitlösung zerstört. Das Gemisch wird mit Biäthyläther verdünnt^ in einen Scheidetrichter gebracht und die zwei Schichten werden getrennt. Man wäscht mit Wasser? reextrahiert die wässerigen Schichten isit BiSthylMther und trocknet die
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organischen Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im rotierenden Destillationsapparat unter 35 entfernt. Man erhält das 4-Chlormethyl-3-[4-chlor-2-(2-fluor-benzoyl)-phenyl-1-methyl-pyrazol, welches gleich im nächsten Schritt verwendet wird.
Eine Lösung von 1 g rohem 4-Chlormethyl-3-[4-chlor-2-(2-fluor-benzoyl)-phenyl]-2-methyl-pyrazol in 15 ml trockenem Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur mit 0,55 g Phthalimid-Kalium 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Diäthylather verdünnt, zweimal mit Wasser und dann mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die'wässerigen Schichten werden mit Diäthyläther reextrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in 15 ml Diäthylather aufgelöst. Es kristallisiert das Produkt aus. Ein erster Kristallanschuss des 3-[4-Chlor-2-(2-fluorbenzoyl)-phenyl]-2-methy1-4-phthalimidomethyl-pyrazole kann abgetrennt werden. F. 153-155°.
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Beispiel 14
Eine Lösung von 0,33 g 3-[4-Chlor-2-(2-fluor-benzoyl)-phenyl]-4-phthalimidomethyl-2-methyl-pyrazol in 20 ml Methanol wird mit Ammoniak gesättigt und zwei Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit verdünnter wässeriger Natriumhydroxyd lösung, Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Aethers erhält man ein OeI, welches auf einer Silicagelsäule chromatographiert wird. Das Material wird mit Essigester eluiert. Der nach Abdampfen des Essigesters erhaltene feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigester und Petrolather umkristallisiert» Man erhält das 8-ChlGr-6-<2-fluor-phenyl)-l-methyl-l,4-dihydropyrazolo{4s3-d] <2)ben3azepinJ welches bei 127-129° schmilzt. Das Produkt ist mit der gemäss dem Verfahren des Beispiels 2 erhaltenen Verbindung identisch.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt; Eine Lösung von 0,347 g 3-[4-Chlor-2-(2-fluor-ot-hydroxy-ben2yl)-phenylj-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyrazol, 0,278 g Tritylchlorid und 0,101 g Triethylamin in 15 ml Methylenchlorid wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird dann durch eine kleine Säule von neutralem Aluminium©xyd filtriert. Die Säule wird dann mit
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Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtrat, welches das 3-[4-Chlor-2-(2-fluor-oc-hydroxy-benzyl)-phenyl]-2-methyl-4-trityloxymethylpyrazol enthält, wird im nächsten Schritt verwendet.
Die obige Lösung wird zu einer Lösung von 0,6 g Chromtrioxyd und 0,95 g Pyridin in 15 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 15 Minuten wird die Lösung durch eine kleine Säule von neutralem Aluminiumoxyd filtriert. Die Säule wird mit Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol, welches etwas Pyridin enthält, aufgenommen. Das Toluol wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand, der das 3-[4-Chlor-2-(2-fluor-benzoyl)-phenyl]-2-methyl-4-trityloxymethyl-pyrazol enthält, wird ohne weitere Reinigung im nächsten Verfahrensschritt verwendet.
Der obige Rückstand wird in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung mit 4 ml konz. Chlorwasserstoffsäure versetzt und 3 Stunden bei Zimmertemperatvir gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Diäthyläther und gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Silicagelsäule filtriert. Das Triphenylcarbinol wird an der Säule nicht zurückgehalten. Die Säule wird zuerst mit Diäthyläther gewaschen und mit Tetrahydrofuran eluiert. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen entfernt. Man erhält das 3-.[4-Chlor-2-(2-fluor-benzoyl)-phenyl]-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyrazol als farbloses OeI.
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Man kann aber auch das 3-[4-Chlor-2-(2-fluor-benzoyl) phenyl]-2-methyl-4-trityloxytnethyl-pyrazol in Essigsäure auflösen und mit Bromwasserstoff behandeln. Das Tritylbromid fällt aus (und kann für Tritylierung wieder eingesetzt werden) und das 3-[4-Chlor-2-(2-fluor-benzoyl)-phenyl]-4-hydroxymethyl-2-methylpyrazol bleibt in der Essigsäurelösung zurück.
Eine Lösung von 0,295 g des obigen Keto-alkohols in 15 ml Tetrahydrofuran wird zuerst mit 0,230 g Thionylchlorid in 5 ml Tetrahydrofuran und dann mit 0,160 g Pyridin in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt und dann mit 10 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die organische Phase wird isoliert, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält das 4-Chlormethyl-3-[4-chlor-2-(2-fluor-benzoyl)-phenyl]-2-methyl-pyrazol als farbloses OeI. .
Eine Lösung des obigen Chlorketons in 5 ml Dimethylformamid wird mit einer äquivalenten Menge Phthalimid-kalium versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Diäthylather verdünnt. Die organische Lösung wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Aetherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Diäthylather umkristallisiert. Man erhält das 3-[4-Chlor-2-(2-fluor-benzoyl)-phenyl]-4-phthalimidomethyl-2-methyl-pyrazol, welches bei 153-155° schmilzt.
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Beispiel 15
Eine Lösung von 0,2 g 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-1-methy1-l,4,5,6-tetrahydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin in 20 ml Methylenchlorid wird mit 2 g Mangandioxyd 22 Stunden bei Zimmertemperatur heftig gerührt. Dann wird das Mangandioxyd abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der erhaltene Rückstand, welcher aus einem Gemisch von 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-1-methyl-1,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d] (2)benzazepin und aus dem entsprechenden 1,6-Dihydro-Isomeren besteht, an Silicagel chromatographiert. Man eluiert mit einem 8:2-Gemisch von Chloroform und Essigester. Die 1,4-Dihydro-Verbindung schmilzt bei 128°, während die 1,6-Dihydro-Verbindung bei 163-165° schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 3- [4-Chlor-2- (2- fluor-ct-hydroxy-benzyl) -phenyl ] -4-hydroxy-methyl-2-methyl-pyrazol und 4 ml Thionylchlorid wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der amorphe Rückstand, der das 4-Chlormethyl-3- [4-chlor-2- (2-fluor-ccchlor-benzyl)-phenyl]-2-methyl-pyrazol enthält, wird in 50 ml einer gesättigten Ammoniaklösung in Methanol gelöst und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gelöst. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst, die Lösung mit verdünnter, wässeriger Natriumhydroxydlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aethanol gelöst, die Lösung durch Einleiten von wasserfreiem Chlorwasserstoffgas neutralisiert und mit Diäthylather verdünnt.
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Das erhaltene kristalline 8-Chlor-6- (2-fluor-phenyl)-l-methyll,4,5,6-tetrahydro-pyrazolo[4,3-d](2)-benzazepin-hydrochlorid schmilzt bei 280°.
Beispiel 16
Eine Lösung von 0,39 g 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-l-methyll,6-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin in 10 ml Aethanol, welches 0,12 g Kalium-1ert.-butoxyd enthält, wird 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit verdünntem wässerigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, der ein 9:1-Gemisch des Ausgangsstoffes und des 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-l,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d] (2)benzazepitB enthält, wird auf Silicagel chromatographiert. Man eluiert mit einem 8: 2-Gemisch von Chloroform und Essigester. Das gewünschte 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-l,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin schmilzt bei 128 .
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Beispiel 17
Eine Lösung von 3,5 g des rohen 3-[4-Chlor-2-(2-chlor-benzoyl)-phenyl]-4-hydroxymethyl-pyrazol in 25 ml Tetrahydrofuran und 4 ml wasserfreiem Pyridin wird auf einem Eisbad gekühlt. Es werden dann 2,5 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 50 ml einer gesättigten Ammoniaklösung in Methanol versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden dann unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird in Essigester und 1-normaler Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Die saure Schicht wird abgetrennt, mit 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält einen amorphen Rückstand, der das 8-Chlor-6-(2-chlor-phenyl)-1,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin enthält. Gemäss einem Vergleich durch Dünnschichtchromatographie und NMR-Spektrum ist das Produkt mit der Verbindung 5) im Beispiel 9 identisch. Das Hydrochlorid der reinen Verbindung schmilzt bei 220 .
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 96,6 g 4-Chloracetophenon in 300 ml Diäthylcarbonat wird tropfenweise zu einer Suspension von 34 g Natriumhydrid (55%-ig in Mineralöl, zweimal mit Diäthyläther gewaschen) in 400 ml Diäthylcarbonat bei Eisbad-Temperatur gegeben und dann bei Zimmertemperatur zwei Tage gerührt. Die dunkle Lösung wird dann mit zerkleinertem Eis versetzt
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und der pH-Wert mit 5-normaler Chlorwasserstoff säure auf 6-7 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diä thy lather verdünnt, die Schichten getrennt, die organische Phase mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Man erhält den öligen 3-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-propionsäure-äthylester.
Ein Gemisch von 57 g 3-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-propionsäureäthylester und 50 ml Dimethylformamid-dimethylacetal wird in 100 ml Dimethylformamid 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann werden das Lösungsmittel und das überschüssige Reagens im Vakuum beseitigt. Man erhält den 3-(4-Chlor-phenyl)-2-dimethylamino-methylen-3-oxo-propionsäure-äthylester als dunklen öligen Rückstand, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Ein Gemisch von 33 g des obigen OeIs und 10 g Hydrazinhydrat wird in 550 ml Aethanol 1 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht, Das Aethanoi wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Wasser und dann mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Man erhält das 3- (4-Chlor-phenyl)-4-a*thoxycarbonyl-pyrazolj welches bei 95-100° schmilzt.
Eine Lösung von 12 g (4-Chlor-phenyl)-4-Sthoxyearbonylpyrazol in 150 ml Tetrahydrofuran wird im Eisbad gekühlt und dann mit 25 ml einer 1-molaren Lösung vom Aluminiumhydrid-Triäthylamin-Komplex in Benzol tropfenweise versetzt. Das Eisbad wird nachher
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entfernt und das gelatinöse Gemisch bei Zimmertemperatur 2 1/2 Stunden gerührt. Das überschüssige Reagens wird durch tropfenweise Zugabe von Wasser und dann von 30 ml einer 2-normalen wässerigen Natriumhydroxyd Ib" sung zerstört. Die Schichten werden getrennt, die wässerige Phase mit Essigester reextrahiert und die vereinigten organischen Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus heissem Essigester umkristallisiert. Man erhält das 3-(4-Chlor-phenyl)-4-hydroxymethyl-pyrazol, welches bei 149-150° schmilzt.
Eine Suspension von 5,2 g 3-(4-Chlor-phenyl)-4-hydroxymethylpyrazol in 45 ml eines 1:1-Gemisches von 2,2-Dimethoxypropan und Methyl-isopropenyl-äther wird bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zusatz von einem Tropfen Phosphoroxychlorid wird das Gemisch exothermisch. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, wobei sich das Ausgangsmaterial ganz auflöst. Das Gemisch wird dann abgekühlt, auf ein Gemisch von Eis und Natriumhydrogencarbonat gegossen, mit Diäthyläther verdünnt, geschüttelt und getrennt. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels erhält man als öligen Rückstand das 3-(4-Chlor-phenyl)-1-(2-methoxy-2-propyl)-4-(2-methoxy-2-propyloxy)-methyl-pyrazol.
Eine Lösung von 3,2 g 3-(4-Chlor-phenyl)-1-(2-methoxy-2-propyl)-4-(2-methoxy-2-propyloxy)-methyl-pyrazol in 60 ml Diäthyläther wird in einer Stickstoff atmosphäre auf -70 gekühlt'. Es werden dann 10 ml einer 1,2-molaren Lösung von sek.-Butyl-lithium in Hexan
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tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 5 Minuten bei -60 bis -70° gerührt und mit 2,2 g 2-Chlor-N,N-dimethylbenzamid in 10 ml Diäthylather versetzt. Das KUhlbad wird entfernt, das Gemisch bei Zimmertemperatur 12 Stunden gerührt, auf Eis und Wasser gegossen und mit Diäthylather verdünnt. Die zwei Schichten werden getrennt und die organische Phase mit gesättigter wässeriger Natriumchlor id Ib* sung gewaschen. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen Rückstand, der das 3-[4-Chlor-2-(2-chlor-benzoyl)-phenyl]-l-(2-methoxy-2-propyl)-4-(2-methoxy-2-propyloxy)-methyl-pyrazol als viscoses OeI enthält. Dieses Material wird in 75 ml Methanol gelöst und mit 6 ml 2-nornsaler Chlorwasserstoff säure 2 Stunden bei 25° gerührt. Nach Abdampfen des Methanols wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung basisch gemacht. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält einen sehr viscosen Rückstand, der das 3-(4-Chlor-2-(2-chlor-benzoyl)-phenyl]-4-hydroxymethylpyrazol (NMR O= 4,25 ppm) enthält. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung verwendet.
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- 71 Beispiel 18
Ein Gemisch von 130 mg 3-Chlor-6- (l-methyl-4-methoxyiminomethyl-5-pyrazolyl)-2'-fluorbenzophenon-äthylenketal, 25 ml Di-Mthyläther und 100 mg Lithiumaluminiumhydrid wird bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 0,1 ml Wasser, 0,1 ml einer 15%-igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 0,3 ml Wasser versetzt, filtriert und das Filtrat mit normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die saure Schicht wird abgetrennt, mit 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-Chlor-6-(l-methyl-4-aminomethyl-5-pyrazolyl)-2'-fluorbenzophenon-äthylenketal der Formel
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welches im NMR-Spektrum ein Singlett bei O - 3,03 und ein Triplett bei O= 8,0 ppm aufweist.
Ein Gemisch von 100 mg 3-Chlor-6-(l-methyl-4-aminomethyl-5-pyrazolyl)-2i-fluorbenzophenon-äthylenketal, 10 ml Dioxan und 10 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure wird in einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde unter RUckfluss gekocht und dann das Dioxan abgedampft. Die wässerige Lösung wird gekühlt, zu Methylenchlorid gegeben, mit 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, in eine Lösung von 50 mg Phosphorsäure in 1 ml Aethanol filtriert und der Niederschlag abfiltriert. Man erhält das 3-Chlor-6-(l-methyl-4-aminomethyl-5-pyrazolyl)-2'-fluorbenzophenon-monophosphat, welches bei 180° schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 10 g 3-Chlor-2'-fluor-6-phenylmercaptomethyl-benzophenon-äthylenketal (s. Beispiel 18) in 50 ml Methyljodid wird 5 Tage in einer Stickstoffatmosphäre unter RUckfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und das entstandene Methyl-phenyl-thioäther bei 60°/0,1 mmHg abdestilliert. Man erhält das 3-Chlor-2'-fluor-6-jodmethy1-benzophenon-M thylenketal«
Die weiteren Verfahrens schritte zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden gleich wie im Beispiel 8, unter c) bis i) beschrieben, durchgeführt.
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Beispiel 19
Ein Gemisch von 3,25 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyll,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin, 100 ml 0,5-normaler Schwefelsäure und 15 ml Aethanol wird in einer Stickstoffatmosphäre, bei Zimmertemperatur 2 Tage gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf 0 gekühlt, in einen Scheidetrichter gebracht, mit einer eiskalten, 30%-igen wässerigen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Diäthylather schnell extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, in ein Gemisch von 1,2 g 85%-iger Phosphorsäure und 50 ml Aethanol filtriert und der Niederschlag abgetrennt. Man erhält das 3-Chlor-6-(l-methyl-4-aminomethyl-5-pyrazoly1)-2'-fluorbenzophenonmonophosphat, welches bei 180 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 18 identisch.
In analoger Weise wird auch das 3-Chlor-6-(l-methyl-4-aminomethyl-5-pyrazolyl)-benzophenonmonooxalat erhalten. F. 163-165 .
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 141 g α,p-Dichlortoluol in 200 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer eiskalten, gesättigten Lösung von Dimethylamin in 1000 ml Tetrahydrofuran gegeben und das Gemisch 2 Tage bei 25° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Diäthylather verdünnt, mit 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung gewaschen, die organische Schicht getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 106°/12 mmHg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das N,N-Dimethyl-4-chlor-benzylamin.
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Eine Lösung von 81,6 g N,N-Diraethyl-4-chlor-benzylatnin in 1500 ml Diäthylather wird unter Rühren mit 360 ml 1,6-molarem n-Butyllithium in Hexan, bei einer Temperatur von 0-5°, in einer Stickstoffatmosphäre, tropfenweise versetzt. Nach 3 Stunden gibt man eine Lösung von 58 g 2-Fluor-benzonitril in 1500 ml Diäthyläther tropfenweise, unter Rühren, dazu. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit zerkleinertem Eis und mit 265 ml 5-normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt, eine halbe Stunde unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und die wässerige Schicht abgetrennt. Sie wird mit 30%-iger wässeriger Natriumhydroxyd lösung basisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum bei 100 getrocknet. Man erhält das 3-Chlor-2'-fluor-6-dimethylaminomethyl-benzophenon, welches bei 91-92 schmilzt.
Eine Lösung von 138 g 3-Chlor-2'-fluor-6-dimethylaminomethyl-benzophenon in 3200 ml Methylenchlorid wird tropfenweise, unter Rühren und Kühlung mit Eis, mit einer Lösung von 55 g Bromcyan in 300 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck bei 40 eingedampft. Der Rückstand wird in 2400 al Methanol aufgenommen, zuerst mit 56,8 ml Thiophenol und dann mit 596 ml 1-normaler methanolischer Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird zwei Stunden bei 0 und über Nacht bei Zimmertemperatur "gerührt, dann wieder abgekühlt, filtriert und der Rückstand mit Methanol
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252A048
gewaschen. Man erhält das 3-Chlor-2 '-fluor -6- phenylmer cap tome thy 1-benzophenon, welches bei 81- 82° schmilzt.
Ein Gemisch von 144,6 g 3-Chlor-2'-fluor-6-phenylmercaptomethyl-benzophenon, 386 g p-Toluolsulfonsäure, 800 ml Aethylenglycol und 3000 ml Benzol wird 19 Tage unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das entsprechende Aethylenketal, welches bei 69 schmilzt.
Eine Lösung von 24,2 g 3-Chlor-2!-fluor-6-phenylmercaptomethyl-benzophenon-äthylenketal in 285 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -67 bis -70 mit 46,2 ml 1,6-molarem n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach einer Stunde versetzt man das Reaktionsgemisch innerhalb von 5 Minuten mit 100 ml 6-molarem Aethylenoxyd in Tetrahydrofuran, lässt die Temperatur auf -35 steigen und rührt nachher das Gemisch zwei Stunden bei Zimmertemperatur. Es wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 165 ml Dioxan aufgenommen, mit 165 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt, das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck auf ungefähr die Hälfte seines Volumens konzentriert. Das Konzentrat wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-Chlor-6-(3-hydroxy-1-phenylmercaptopropy^-2'-fluor-benzophenon.
Ein Gemisch von 26 g 3-Chlor-6-(3-hydroxy-l-phenylmercaptopropyl)-2'-fluor-benzophenon, 16 ml N,N-Diisopropyl-äthylamin und 360 ml Diäthylather wird mit 9,2 ml Methansulfonylchlorid unter
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Rühren bei O tropfenweise versetzt. Nach 16 Stunden wird das Gemisch mit eiskalter 5%-iger Chlorwasserstoffsäure, Eiswasser und eiskalter wässeriger NatriumcarbonatIb'sung gewaschen, getrocknet und unterhalb 30 unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Methansulfonat wird in 220 ml Methanol aufgenommen, mit Ammoniak unter Rühren gesättigt und nach zwei Stunden nochmals mit Ammoniak gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 27 Tage stehen gelassen, der erhaltene Niederschlag (B) abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthylather aufgenommen, die Lösung mit 2-normaler Schwefelsäure extrahiert, die wässerige Lösung mit 30%-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand mit dem Niederschlag (B) vereinigt und aus Aceton, welches mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert ist, umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-l-(2-fluorphenyl)-5-pheny!mercapto-3,4-dihydro-2-benzazepin-hydrochlorid, welches bei 184-185 schmilzt.
Eine Lösung von 34,8 g 8-Chlor-l-(2-fluorphenyl)-5-phenylmercapto-3,4-dihydro-2-benzazepin-hydrochlorid in 340 ml Methylenchlorid wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit 300 ml 1,25-molarem Triäthyloxonium-tetrafluoroborat in Methylenchlorid versetzt. Nach 68 Stunden wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 500 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, die Lösung bei 55 in einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und mit
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5%-iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der pH-Wert der sauren Lösung wird mit Natriumcarbonat auf 8 eingestellt und das Gemisch mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchlor id Ib" sung gewaschen, die Waschflüssigkeit en mit Diäthyläther reextrahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther, unter Verwendung von Aktivkohle, umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-1-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, welches bei 107-109° schmilzt.
Ein Gemisch von 3,4 g 8-Chlor-l-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on und 275 ml Dimethylformamid-dimethylacetal wird 75 Minuten unter Rückfluss gekocht und das überschüssige Reagens unter vermindertem Druck, bei einer Temperatur unter 135 , entfernt. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-4-dimethylaminomethyliden-1-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, welches bei 224-226 schmilzt.
Eine Lösung von 0,7 g Methylhydrazin in 100 ml Aethanol wird mit 2 g 8-Chlor-4-dimethylamino-methyliden-l-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on versetzt, das Gemisch 45 Minuten unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-10a-hydroxy-1-methy1-1,3a,4,10atetrahydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin, welches bei 114-115° schmilzt.
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Eine Lösung von 1,74 g 8-ChIOr-O-(2-fluorphenyl)-10a-hydroxy-1-methy1-1,3a, 4,10a-tetrahydro-pyrazolo-[4,3-d](2)-benzazepin in 60 ml Chloroform wird 15 Minuten mit 100 ml 0,1-normaler Chlorwasserstoffsäure gerührt, der pH-Wert der wässerigen Phase mit wässeriger Natriumcarbonatlösung auf 8 eingestellt und das Gemisch wieder 5 Minuten gerlihrt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Diäthylather-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-1,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d] {2)benzazepin, welches bei 128-130 schmilzt. Das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei 190 (unter Zersetzung).
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Claims (45)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Aryl-l,4-dihydro- oder -2,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepinen der tautomeren Formeln I und II
J VRi ,,
Ph r ^ *-V- XV
, 3 x
Ar Ar
worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, Ar für einen monocyclischen carbocyclischen Arylrest steht, R Wasserstoff, Niederalkyl (Hydroxy, Niederalkoxy oder Am)-C H2 , Ar-CnH2n, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, AmCO, AmCS oder Cyan, bedeutet, worin Am für eine Aminogruppe steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, η für eine solche
von 0 bis 7 steht, jedes der Symbole R, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und R- für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy steht, ihren N-Oxyden und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Verbindungen der Formel V
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- ου -
Rn-N XC- R1
0II1
H0'/C~C\/R2 (V)
Ar
dehydratisiert, oder
b) Verbindungen der Formeln Va oder Vb
\ i
- N
1 R,
Ph
Ar
V-
(Va) oder
N—R,
h f CO H0N \
R.
Ar
(Vb),
worin Ro Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und die anderen Symbole die vorher angegebenen Bedeutungen haben, ringschliesst, oder c) Verbindungen-der Formeln Vc oder Vd
-/V
?h
OH NH
ρ (Vc) oder \/2
(Vd)
Ar
oxydiert und eine Verbindung der Formel I oder II isoliert, oder
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d) Verbindungen der Formeln Ve oder Vf
P-R1
(Ve) oder
-X
/N - R -Ri H \ ° \ Jl I // ' R3 CH
(Vf)
Ar
isomerisiert und eine Verbindung der Formel I oder II isoliert,
und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht,
eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz, ein oben definiertes Acylderivat oder ein N-Oxyd überführt, oder ein erhaltenes Salz,
ein oben definiertes Acylderivat oder ein N-Oxyd in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydratisierung durch Pyrolyse bei massig erhöhten Temperaturen durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydratisierung mit sauren Mitteln durchführt.
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4. Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss unter neutralen oder schwach basischen Bedingungen vornimmt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche Ib) und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart oder Abwesenheit von Ammoniak oder anderen Stickstoffbasen durchführt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche Ib), 4 und 5, dadurch
gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Zimmertemperatur oder
bei einer Temperatur bis zu 100 durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation durch Behandlung mit einem Schwermetall-Oxydationsmittel vornimmt.
8. Verfahren nach Anspruch Id), dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung durch Behandlung des Ausgangsstoffes mit
einer starken Base durchführt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche Id) und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-niederalkoxyd durchführt.
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10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet,' dass man eine erhaltene Verbindung, welche mindestens ein an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält, acyliert.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen, welche eine N-Niederalkoxycarbonyl- oder eine N-CO-Am-Gruppe aufweisen, durch Behandlung einer erhaltenen Verbindung, die mindestens ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom hat, mit Phosgen und dann mit einem Niederalkanol bzw. einer Verbindung der Formel Am-H herstellt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche ein Stickstoffatom mit mindestens einem Wasserstoffatom aufweist, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols behandelt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine im Anspruch 12 definierte erhaltene Verbindung mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton und einem Reduktionsmittel behandelt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche eine tertiäre Aminogruppe oder eine N-substituierte Imino-Gruppe aufweist, zu ihrem N-Oxyd oxydiert.
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ο«+
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstufe erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder reaktionsfähigen Derivates verwendet.
16. 6-Aryl-l,4-dihydro- oder -2,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2) benzazepine der tautomeren Formeln I und II
- R
O N
I 1 Rl 1 I
~ \ /2 Ph C X D
C= I Ar
V2 V=V V
t ό
Ar
worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, Ar für einen monocyclischen carbocyclischen Arylrest steht, R Wasserstoff, Niederalkyl (Hydroxy, Niederalkoxy oder Am)-CnH21n, Ar-CnH2n, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, AmCO, AmCS oder Cyan, bedeutet, worin Am für eine Aminogruppe steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, η für eine solche von 0 bis 7 steht, jedes der Symbole R^ und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und R3 für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy steht, und ihre N-Oxyde.
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17. Verbindungen der im Anspruch 16 gezeigten Formeln I und II, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest und Ar einen Phenylrest, welche gegebenenfalls durch einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sind, bedeuten, RQ für Wasserstoff, Niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Am)-CmH2m oder Ar-c n H2n> Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, AmCO, AmCS oder Cyan steht, worin Am Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino oder Mono-aza-, Mono-oxa- oder Mono-thia-alkylenamino, in welchen das zusätzliche Stickstoffatom, das Sauerstoffatom oder das Schwefelatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Amino-Stickstoffatom getrennt ist, bedeutet, m für eine ganze Zahl von 1 bis 7 und η für eine solche von 0 bis 7 stehen, jedes der Symbole R, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und R~ für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy steht, und ihre N-Oxyde.
18. Verbindungen der im Anspruch 16 gezeigten Formeln I und II, worin Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-1,2-phenylen bedeutet, Ar für H-Ph steht, R Wasserstoff, Niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Am)-C H2 , Ar-C H2 , Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, AmCO oder AmCS bedeutet, worin Am flir Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, oder Alkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern steht, m für eine ganze Zahl von 2 bis 4 und η für eine solche von 0 bis 4 stehen, jeder der Reste R, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und R3 für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy steht, und ihre N-Oxyde.
509883/1033
• .w it
19. ! Verbindungen der im Anspruch 16 gezeigten Formeln I und II, worin Ph 1,2-Phenylen, (Alkyl)-l,2-phenylen oder (Halogen)-1,2-phenylen bedeutet, Ar für H-Ph steht, RQ in den Verbindungen der Formeln I und II Wasserstoff, Alkyl, 2- oder 3-(Hydroxy oder Dialkylamino)-(äthyl oder propyl) oder H-Ph-methyl .bedeutet, R in den Verbindungen der Formel II zusätzlich für Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Mono- oder Dialkyl-carbamoyl, Mono- oder Dialkyl-thiocarbomoyl steht, jeder der Reste R^ und R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, und R3 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, wobei Alkyl, Alkanoyl oder Alkoxy höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweist, und ihre 5-N-Oxyde.
20.
Verbindungen der Formeln III und IV
(III)
(IV),
worin R3 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, R4 für Wasserstoff, Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, 2- oder 3-(Hydroxy, Dimethylamino oder Diäthylamino)-(äthyl oder propyl) oder Benzyl steht, jeder der Reste R- und R, Wasserstoff Methyl, Fluor oder Clilor bedeutet, und R7 die gleiche Bedeutung wie R, hat oder für Formyl5 Acetyl, (Methoxy oder Aethoxy)-carbonyl, Mono- oder Dimethyl-carbamoyl oder -thiocarbamoyl, Mono- oder Diäthyl-carbamoyl oder -thiocarbamoyl steht.
509883/1033 COPY
21. 8-Chlor-6-phenyl-l,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin.
22. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-l,4-dihydro-pyrazolo [4,3-d](2)benzazepin.
23. l-Benzyl-S-chlor-ö-(2-chlorphenyl)-l,4-dihydro-pyrazolo [4,3-d](2)benzazepin.
24. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-methyl-2,4-dihydro-pyrazolo [4,3-d](2)benzazepin.
25. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl^-l,4-dihydro-pyrazolo [4,3-d](2)benzazepin.
26. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-athoxycarbonyl-2,4-dihydropyrazolo[4,3-d](2)benzazepin.
27. 8-Chlor-6-(2-chlorpheny1)- 2-dimethylcarbamoyl-2,4-dihydropyrazolo[4,3-d](2)benzazepin.
28. 8-Chlor-6- (2-f luorphenyI)-2-methylcarbamoyl-2,4-dihydropyrazolo[4,3-d](2)benzazepin.
29. 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-l,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2) benzazepin.
509883/1033 COPY
30. " 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2) benzazepin.
31. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-(n-propyl)-l,4-dihydropyrazolo[4,3-d](2)benzazepin.
32. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2) benzazepin.
33. 8-Chlor-1-(2-diäthylamino-äthyl)-6-(2-fluorphenyl)-1,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin.
34. 8-Chlor-6- (2-chlorphenyl)-l- (2-diäthylamino-'äthyl)-l,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin.
35. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxyäthyl)-1,4-dihydropyrazolo [4,3-d](2)benzazepin.
36. 8-Chlor-l-(2-diäthylainino-propyl)-6-(2-fluorphenyl)-l,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin.
37. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-2-methy1-2,4-dihydro-pyrazolo [4,3-d](2)benzazepin.
38. 8-Chlor-2-äthoxycarbonyl-6-(2-fluorphenyl)-2,4-dihydropyrazolo [4,3-d] (2)benzazepin.
509883/1033
39. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-methylcarbamoy1-2,4-dihydropyrazolo[4,3-d](2)benzazepin.
40. 8-Chlor-2-dimethylcarbamoyl-6-(2-fluorphenyl)-2,4-dihydropyrazolo[4,3-d](2)benzazepin.
41. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-methylthiocarbamoyl-2,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin.
42. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4-hydroxy-2-t.-butyl-2,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin.
43. Die in den Ansprüchen 16 bis 26, 29 bis 38 und 42 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.
44. Die in den Ansprüchen 16 bis 26, 29 bis 38 und 42 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
45. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 16 bis 42 und 44 genannten Verbindungen .
FO 3.34 (Za)Za/hl
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