DE2522569A1

DE2522569A1 - Neue 6-phenyl-4h-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2522569A1
Application number: DE19752522569
Authority: DE
Inventors: Jun Jackson Boling Hester
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1974-05-28
Filing date: 1975-05-22
Publication date: 1975-12-11
Also published as: CH614956A5; JPS511494A; CH615681A5; US3912753A; GB1464088A; FR2272675B1; NL7506146A; FR2272675A1

Description

RECHTSANWÄLTE ""

DR. JUR. DIPL-CHEM-WALTERJEIi ALFRED HOsPPEiI·"<
DR. JUfi. Hi,-L-CMrM. H.-l. WOLFP DR. JUR. iJAriS Cn*. BGIL

623 FRANKFURT AM MAlN-HOCHSf

ADElüNSIEASSfcK»

2522569 ^{2 f}· Ma/ 1S75

Unsere Nr. 19 830

Ka/La

The Upjohn Company Kalaraazoo, Mich., V.St.A.

Neue 6-Phenyl-4H-s-triazolo^4,3-a7'^l>iL7benzodiazepine und Verfahren zur Herstellung derselben

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel

CH-CH-Z

R¹

il

509850/0975

worin Z Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe N-R¹ ' ^! , worin R¹ · ' ein niederer Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R, Rq und R₁ Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R¹ und R'' Wasserstoff, niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen als ~, ,"^X N- einen gesättigten heterocyclischen Aminorest in Form des Pyrolidino-, Piperidino-, Korpholino- oder eines 4-niedrig-Alkylpiperazinoreets,.worin der niedere Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatctne aufweist, darstellen, unter der Kaßgabe, daß R¹ und R¹¹ kein Wasserstoff sein können, wenn Z N-R¹¹¹ bedeutet, und worin ferner R₂J R-T, R. und R₅ Wasserstoff, niedrige Alkyl res te mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, die Nitrogruppe, Trifluormethylgruppe oder einen niederen Alkylmercaptorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und pharaakologisch zulässige ,Säureadditionssalze davon*

Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel R¹

N-CH₂-CH₂-Z

die die Formeln

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I 'a

R¹

R¹"

-N-CH₂-CH₂-S

1 I I

N-CH₂ CH₂-N-T^ N

I »b

I «c

umfaßt. In diesen Ponaeln besitzen Z, R««· und R, die vor-

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1 '

stehend angegebene Bedeutung. R¹ und R'' bedeuten Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen^unter der Maßgabe, daß R¹ und R'¹ in Verbindungen der Formel I'c kein Y/asserstoff sein können, und R¹ ο und R¹, Wasserstoff, .Fluor oder Chlor,"

Die neuen o-Phenyl-^-H-s-triazolo/^f, 3-^//T,47benzodiazepine der Formel I liegen entweder in nicht-protonierter Form (freie Base) oder in protonierter Form (Säureadditionssalz) vor, je nach dem pH-Wert der Umgebung. Sie bilden beständige Protonate, das heißt phanaakologisch zulässige Säureadditionssalze, beim Ansäuern der freien Base mit geeigneten phanaakologisch zulässigen Säuren, wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Hexinsäure, Phenylbuttersäure, Naphthoesäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Pamoesäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Zitronensäure und Milchsäure und dergleichen. Umgekehrt können die freien Basen der neuen Verbindungen der Formel I aus einer: Salz (zuia Beispiel dem Hydrochlorid oder Sulfat) durch Neutralisieren mit einer Base v;ie Natriumhydroxid, Extraktion mit einem nicht mischbaren Lösungsmittel wie zum Beispiel Chloroform, Trocknen. des Extrakts, zum Beispiel mit wasserfreiem Natriumsulfat, und Abdunsten des Lösungsmittels hergestellt v/erden.

Die neuen Verbindungen (Ia) und ein Verfahren zu ihrer Herstellung v/erden wie folgt dargestellt:

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la

R R₀ N -CH-CH-O

_R, R Ro

^N-CH-CH-OM R"

la

In den obigen Pormeln bezeichnet K ein Alkalimetall (zum Beispiel Lithium, natrium oder Kalium), während S, Eq, R', R¹', R.., Rp,
sitzen.

R. und R₁- die vorstehend angegebene Bedeutung beDas Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) (worin Z Sauerstoff bedeutet) besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel Ha (Herstellung siehe US-PS 3 709 899) mit einem Alkalimetallsalz eines geeigneten Aminoalkohole unter Verwendung von überschüssigem Aminoalkohol als lösungsmittel umsetzt. Das Alkalimetallsalz des Aminoalkohole wird durch Umsetzung eines geeigneten Aminoalkohole mit einem geeigneten Alkalimetall oder Alkalimetallhydrid erzeugt. Das so gebildete oalz muß nicht isoliert werden, und die in 1-Stellung bromierte Ausgangsverbindung Ha kann direkt zum Reaktionsgemisch zugegeben werden. Die Umsetzung erfolgt zwischen etwa 20 und etwa 100⁰C während etwa 6 bis 24 Stunden.

Die neuen Verbindungen (Ib) und ein Verfahren zu ihrer Herstellung werden wie folgt dargestellt:

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-N-CH-CH-S R

Hb.

Ris HOH; R¹"

In den obigen .Formeln bedeutet L: ein Alkalimetall und. Z Chlor

,, R. und R_P

oder Brom, während R, Rq, R^f, R^f', R^, R₂, R,, R. und R_P die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I (worin Z Schwefel bedeutet) besteht in der Umsetzung einer Verbindung der .Formel lib (Herstellung siehe US-PS 3 751 426) mit einem Alkalimetallhydroxid (zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid) in einem Lösungsmittel (zum Beispiel einem Gemisch von niedrigen Alkanolen, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und v/asser) und einem Überschuß eines geeigneten Dialkylaminoalkylhalogenids« Die Ausgangsverbindung Hb wird zunächst mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxide umgesetzt und das entsprechende Dialkylaminoalkylha= logenid kann direkt zum Reaktionsgemisch zugegeben werden. Die Umsetzung erfolgt zwischen etwa 20 und etwa 50⁰C während etwa 1/2 bis etwa 2 Tagen.

Die neuen Verbindungen (Ic) und ein Verfahren zu ihrer Herstellung können wie folgt dargestellt werden:

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1 I 1

R R₀ R¹" I 1° 1 N-CH-CH-NH

Ic ¹'·

In obigen Formeln besitzen R, R₀, R¹, R'¹, R R. und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen Ic (worin Z N-R''' bedeutet)besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel Ha (Herstellung siehe US-PS 3 709 899) mit einer Verbindung der Formel

^Rl R R_n R' "

ι ι⁰ ι

.N-CH-CH-NH

worin R, R_n, R', R¹' und R'^ff die vorstehend angegebene Bedeutung besitzeHjUnter der Maßgabe, daiB R¹ und R¹' nicht Wasserstoff sein fcöinn V;obei man einen Überschuß dieser Verbindung als Lösungsmittel einsetzt. Die Umsetzung erfolgt zwischen etwa 100 und etwa 150⁰C während etwa 1 bis etwa 6 Tagen.

Sämtliche Verbindungen der Formel I (a, b und c) können aus den jeweiligen Reaktionsgemischen in konventioneller Weise isoliert v/erden, zum Beispiel bei Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, indem man das Reaktionsgemisch in Wasser gießt und den resultierenden Niederschlag abfiltriert

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oder mit mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahiert. Die weitere Reinigung der Produkte kann in konventioneller vieise erfolgen, zum Beispiel durch Kristallisation, Eluierungschromatographie an einer adsorbierenden Säule mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Chloroform, Äthylacetat, Äther, Methylenchlorid, Methanol oder Skellysolve B (Hexane), oder Gemischen dieser Lösungsmittel, ferner durch G-radienteneluieru.ngschromatographie an einer adsorbierenden Säule mit einem geeigneten Lösungsmittelgen.isch, zum Seispiel iviethylenchlorid/ Skellysolve B, Aceton/Skellysolve B und dergleichen.

Die freien Basen und die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen der -Formel I (a, b und c) sind bsi Verabreichung an Säugetiere und Vögel brauchbar zur Dämpfung des Zentralnervensystems. Die Verbindungen können in Jona der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze als Sedativa, Eypnotika, Krampflöser, Tranquilizer, Kuskelentspanner, angstlösende Kittel und Antidepressiva bei Säugetieren und Vögeln eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formel I "(a, b und c) erwiesen ihre das Zentralnervensystem ^rende Fähigkeit über den Verlust des Aufrichtüngsreflexes, im Spannungs-, Kamin-, Schalen- und Podest-Test, die nach der Vorschrift von Bossier et al., Medicina Experimentalis _4, 145 (1961) durchgeführt wurden·

Zu den erfindungsgemäß vorgesehen pharmazeutischen formen gehören Zubereitungen zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung, zum Beispiel Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougien und dergleichen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Galciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Kebhylcellulose und dergleichen können als Träger oder zu Beschichtungszwecken eingesetzt werden. Zur Herstellung von Lösungen

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oder Suspensionen des Wirkstoffs können Wasser oder Öle, zum Beispiel Kokosnußöl, Sesaßöl, Safranöl, Baunjwollsamenöl und Erdnußöl verwendet v/erden. Süßstoffe, Färb- und Aromastoffe können zugefügt werden.

Eine die Verbindungen der Formel I (a, b und c) als T/irkstoff enthaltende Zubereitung, zum Beispiel eine Tablette oder ein Pulver, wird zv/eekmässig in eine geeignete Einheitsdosierungsform gebracht.

Als Sedativa, Hypnotika, Krampflöser, Tranquilizer, Muskelentspanner, angstlösende Mittel und Antidepressiva werden die Verbindungen der Formel I (a, b" und c) und deren ρharmakologisch zulässige Säureadditionssalze an Säugetiere, Vögel und andere Tiere in verschiedenen oralen oder parenteralen Dosierungsformen allein oder im G-eicisch mit anderen, damit zusammenwirkenden Verbindungen in Doeiseinheitenvon etwa 0,1 bis etv»'a 10 mg/kg verabreicht, in Abhängigkeit von der Schwere der zu behandelnden Krankheit und der Reaktion des Patienten auf das Medikament. BevorzugteDosiseinheiten liegen jedoch bei etwa 0,1 bis etwa 2 mg/kg. Die obigen Verbindungen können in Form oraler oder injizierbarer Präparate verwendet werden zur Erleichterung von Spannungszuständen, Angst und Depressionen bei Säugetieren oder Vögeln, zum Beispiel bei·deren Versand. Die Verbindungen sind besonders nützlich zur Behandlung von Angst- ' zuständen bei Säugetieren und Vögeln.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1 8-Chlor-1-/S-(dimethyiamino)ätho:xy7--6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7/T,_47benzodiazepin (la)

Ein Gemisch aus 50 ml 2-(Dimethylamino)äthanol (Herstellung s. J. Chem. Soc. 1927, 1012) und 0,463 g (0,011 Mol) einer 57# igen Mineralölsuspension von Kstriumhydrid vri_rd unter Stickstoff etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit 3,73 g

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(0,01 KoI) 1-Bron_z8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7Z^T.'i7-' benzodiazepin (Ha) (Herstellung siehe Beispiel 2 der US-PS 3 709 399) versetzt. Dieses Gemisch wird etwa 13 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann mit 'wasser verdünnt und Kit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter ΙΤε-triumchloridlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule i.lt 350 g Silikagel ( ICie3elsäure~|_ausgefällt3 mit 4^ !!ethanol/ 96ya Chloroform chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wird aus Äthylacetat/okellysolve B kristallisiert, wobei i.rdn 0,77 g 8-Chlor-1-/2-(dinethylanino)ätliox^7-6-phenyl-4H-striasolo/4,3-a7/T,_47benzoäiazepin (Ia) von I\ 139 - 143°C und 0,1 g vom F. 139 - 142°C erhält. Die Analysenprobe schmolz bei 140,5 bis 142⁰C.

Anal. Ber. für C

_2OII_2OC1N₅O:	C;	62	»90;	H;	5,	28;
	Cl:	9	,23;	N;	13	,34.
Gef.:	C:	62	,84;	H:	5,	25;
	Cl:	9	,39;	K:	18	,55.

Beispiel 2 8-Chlor-1~/2-(diäthylair.ino)äthoxv/-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-^7/T,Jy⁷benzodiazepin (Ia)

Ein Gemisch aus 50 ml 2-(Diäthylarr.ino)äthanol (Herstellung s. J. Amer. Chem. Soc. 47, 1394) und 0,463 (0,011 LIoI) einer 57/0 igen Kineralölsuspension von Natriumhydrid wird unter Stickstoff etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 3,73 g (0,01 KoI) 1-3roin-S-chlor-6-phenyl-4II-s-"feriazolo-/4,3-a7/7,47benzodiazepin (Ha) versetzt. Das resultierende Gemisch wird etwa 18 Stunden bei .Raumtemperatur gehalten, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter ITatriumchloridlösung gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer 350 g-Silikagelsäule mit 5°!» Kethanol/95/5 ChIo-

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roform chromatographiert. Das resultierende Produkt wird aus Äthylaeetat/Skellysolve B kristallisiert, wobei man das 8-Chlor~1-/5-(diäthylaairio)äthox^7-6~phenyl-4H-s-triazolo-/4,3-a7,/T,_47benzodia2epin (Ia) erhält, und zwar 0,44 g vor. P. 110 - 115⁰C und 0,6 g vom P. 116 - 118⁰C. Die Änalysenprobe schmolz bei 114 bis 117°C.

Anal. Ber. für C₂₂H₂₄ClK₅O: C: 64,46; H: 5,90;

Cl; 8,65; K: 17,09·

Gef.: C: 64,69; Hi 6,17;

Cl: 8,65; IT: 17,38.

und 2,

Wiederholt man. die Verfahren der Beispiele 1, jedoch mit anderen bekannten 1-Bromverbindungen der i?onnel Ha als Ausgangsmaterialien und unter Verwendung der gleichen oder anderer Dialkylaninoalkanole und dergleichen oder anderer Alkalimet anhydride (oder Alkalimetalle), wie zum Beispiel:

(1) 1-Brom-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-^7-/T,j47benzodiazepin, Kaliumhydrid und (2-Dimethylamino)-1-propanol,

(2) 1-Brom-8-chlor~6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7-/T,_47benzodiazepin, Lithiumhydrid und 2-(Dipropylamino)— 1-butanol,

(3) 1-Broni-6-(2-fluo r-6~chlorphenyl)-8-nitro-4H-s-triazolo-

Z4,3~a/Z.1 ».4/benzodiazepin, Natrium 2-(ixthylmethylamino)-1-pentanol,

(4) 1-Brom-6-(o-chlorphen3^l)-3-trifluormethyl-4H-s-triazolo-/4,3-^7Ζΐ"j47benzodiazepin, Kalium und 2-(A"thylpropyl= amino)äthanol,

(5) 1-Brom-10-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazoloZ4,3-^7Z'^:'"»i7^ben2O= diazepin, Lithium und 2-(Äthylnethylamino)-1-propanol,

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(6) i-Bron-S-äthylthio-6—(o-f luorphenj'l) -4H-S-ITIaZoIo^v, 3-a7+ /Tjj/benzodiazepin, ITatriumhydriu und 2-(lCethylpropyl= amino)-1-butanol,

(7) i-Brom-6-/p-(trif l"uomethyl)phenyl7~4H-s-triaaolo/4, 3-a7-₍/T,j4_7benzodia2epin, Kaliumhydrid und 2-(Dipropylai.iino)-1-pentanol,

(8) 1-BroK-8,9-di(äthylthio)-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-tria2olo-Z4j3-^7ZT">i;7ben2;odiazepin, Lithiumhydrid und 2-(Diäthy! = amino )ä1ihanol,

(9) 1 -Bron:-3,-1O-dic hi or-6-(2, 6-dichlorph.enyl) ^H-s-triazoio- /J-_f^-a//l,A/ber,zodiazepin, Ka tr ium und 2-(Dipropylaraino )-äthanol,

(10) 1~BrOin-8-chlor-10-nitro-6-phenyl-4H-s-tria2olo_i/4,3-a7- /^ j^7ben.zodiazepin_} Kalium und 2-(LIethylpropy!amino )-athanol,

(ti) t-Brom-6-/o-(propylthio)pheny2/-B-nitro-l0-trifluormethyl-4H-s-triazolo/4»5-a7ZTij7benzodiazepinj Xithium und 2-(Diiiiethylainino)—1-propar.olj

(12) l-Brom-6-(2-inethyl-4-tririuorE:ethylphenyl)-S-methylthio-4H-S^rXaZoIoZAj 3-^7/T, 47benzodiazei>in, ITatriumhydrid und 2-(Äthylmethylariino)-1-butanol,

(13) 1-Brom—3-chlor-6-(o-chlo rphenyl)-4-ät hyl-4H-s-t ria ?3olo- _</4,3-a7_i/T,_47benf;oäiazepin; Kaliumhydrid und 2-(Dipropyl= amino)-1-pentanol,

(H) 1,10-Dibi^om-6-(2-chlor-6-fluorpbenyl)-4-ifiethyl-8-nitro-4H-s-triazolo/4,3-a7ZT,_47benzodiazepin, Lithiuiahydrid und 2-(Diiuethylamino) äthanol,

(15) 1-BroK-S-chlor-6-(o-nitrophenyl)-4-prop^:l-4H-s-triazolO" /3,3-.87/T_1-^ZbBnZOdIa ze pin, Natrium und 2-(Diäthyle.mino)-äthanol,

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(16) 1-Bron-6~(o-bix)inphenyl)-8-tri-£luormethyl->4H~s-triazolo- ^4, 3-a7ZT,_4_7benzodiazepin, Kullurs. und 2-(Diraethylair.ino)-äthanol,

(17) 1,8-Dibrom-6-phenyl-4H-s~triazolo/4j3-a7_i/T,4_:7bcnzodiä2epin, Lithi lim und 2-(Dimethylamine)-1-propanol,

(18) 1-Bro2n-6-phenyl-7,9-äichlor-4H-s-tria3olo_i/4,3-^7ZT'»i7~ benzodiazepin, Natriunhydrid und 2-(Dipropylamino)-1-butanol,

(19) 1-BroEj-6~(o-clilorpher.yl)-4-äthyl~8-nitru-4H-s-triazolo-/^•»^-a/Z^'^/benzodiazepin, Kaliumhydrid und 2-(Diäthyl= amino)äthanol,

(20) 1-Brom-S,10-äichlor~6-(o-nitrophenyl)-4Ii-s-triazoio~ /^,J-^TZTj^benzodiazepin, Katrium und 2-Piperidino= äthanol,

(21) 1-Brom-8-chlor-6-(o-chlorpb.enyl)-4H~s-triazolo/4,3-a7~ /1iJ[J\jQnzo4iazepin_} Kalium und 2-Piperid.inoät'nanol,

(22) 1-Brom-8-chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo-/3»3—aTZT^/benzodiazepin, Kaliumhydrid und ß-(4-^-e= thylpiperazino)äthanol,

(23) 1~Brom-8-chlor-6~(o-chlorphenyl)-4-inethyl-4H-s-triazolo-/i^-a/ZTjj/benzodiazepin, Kaliu&hydria und 2-Korpholino= äthanol,

(24) 1-Brom-8-nitro-6-phenyl-4H-s~triazolo/4,3-a7Z'^:i'»i7benzo= diazepin, Lithiumhydrid und 2-Pyrrolidinoäthanol und dergleichen, so erhält man die Verbindungen

(1) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl-1-/2*-(dimethylamino)-propo:c^7-

(2) 8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-Z2-(dipropylamino)butoxy7'-4H~s-triazoloZ4, 3-7ZT7

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(4) 6-(o-Chlorphenyl)-1-_</2-(äthyl]:ropylair-ino)ätho^7-S-tri= ■" fluorL:ethyl-4H~p-tria^olo/4, 3-_a7/i\.i7t^;en3odiazepiii,

(5) 10-Ät hyl-1 ~/2~ (ät hy Ine t hy I a ε in. ο) pro poxyj^-ö-pheny 1-4M-S-triazolo/4, 5-a7/T,_47ben^odiase_pin,

(6) 8-Äthylthio-6-(o-fluorphenyl)-1-/2-(eicthylpropylanino)-butoxy_7-4H-s-triazolo/^, 3-^7/^>i:7fc^eE^12Odi^aaePißi

(7) 1-/2-(Dipropylamino)pentyloxy_7-6-/p-( trif luomethyl)pheny_l~

(8) 1 -/2- (Mät hyl az. in ο) äthox^7-8, 9-d i (ät hylt aio) -6- (o-f luo r= phenyl)-4-H-s-triaaol0/4» Z>-&7/j _fs_7henzodia.^epin,

(9) 8, iO-Dichlor-6-(2,6-dichlorphenyl)-1-/?-(dipropylan:ino)-äthoxy_7-4H-s-triasolo/4j 3~ά7ι/\ tAy^oriZOdlsze^ln,

(10) 8-Chlor-1-/2"-(ⁱjiethylpropylaiaino)äthox_Jj^7-10-nitro-.G-phenyl

(11) 1-/2-(Dimethylan;ino)propox_;y_7-8-nitro-6-/ö-(propylthio)-phenyl7-10-trifluormethyl-4H-s-triazolo/I,3-a//l,4/-benzodiazepin,

(12) 1-/5-(IthylKethylamino)butoxyy-8-me;thylthio-6-(2-Kethyl-¹ 4-trifluormethylphenyl)-4H-s-triazolo/4, 3-a7/T, 4/beaso= diazepin,

(13) 8-0hlor-b-(o-chlorphfcnyl)-I-/?-(dipropylaoino)pentylo-iijv/ 4-äthyl-4H-s-triazolo/4> 3-^7/i"»i7^be^2oäiazepin,

(14) 10-Broii!-6~(2-ctilor--6-fluorphenyl)-1-/2-(dimethylai:iino)-äthox_Jv/-4-n:ethyl~3-nitro-4H-s-triazolo/4, 3-^7/T,_47benso= diasopin,

(15) 8-Chlor-1-/2"-.(diäthylamino)äthoxy_7-6-(o-nitrophenyl)-4-propyl-*4H-s-triazolo/4, 3-a7/T, «/benzodiazepin,

(16) 6-(o-Bromphenyl)-1-/^-(d
methyl-4H-a-triazolo/4,3-

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*5 C O O ET C Q

(17) 8~Brom~1 ~/2-(dicethylan.ino) pi-upoxyj7-6-phenyl-4lI-G-tri3

(18) 1-__i/2~(Dipropylaininp)butoxv7—6-phenyl~7,9-dichlcr-4II-s-triazolo/4» 5-a7/T,_47benzodiazepiR.»

(19) 6-( o-Chlorphenyl) -17/2*-(diätuj, lenino)ätY_ioxJ-4-äthyl-O-chlor-4*ti-s-triazolo/4i 3-^7/1 »j/'fcenzoöiazepin,

(20) SflÜ-Dichlor-G-io-nitrcphenyl)-1-(2-piperidinoäthoxy)-

(21) 8~Ghlor-6-(o-chlorphenyl)-1-(2-piperidinoäthoxy)-4H-striazoloZ4>3-a7Z'^:''>il7tenzocliazepin,

(22) 8-Ghlox^6-{2,6-difluorphenyl)-1-Z2-(4-methylpiperazino)~ äthoxyy'~4H-s-triazoloZ'+>3-ö7Z^ »47benzodic^r:zepin,

(23) 8-Chlor-6-(o-chlcrph.enyl)-4-itethyl-1~(2-inorpholinoäthoxy)-

(24) 8-Nitro-6-phenyl-1-(2-pyrrolidinoäthoxy)-4H-s~triazolo-

^und dergleichen.

Beispiel 3 8-ühlor-1-Z"Z""(²~(^diiaethy^lar:lino)^äth3^irl7^tlli£7~⁶-phenyl-4H-s-triasolo^,3-£7Z^jj/benzodiazepin (Ib)

Ein Gemisch aus 3,27 g (0,01 Hol) 8-Chlor~6-phenyl-4K-s-tria= Z0I0Z4» 3-^7Z^'^/^^eRzoc^^azei^):'-ⁿ~^~^'¹^·⁰-'- (^^^) (Herstellung siehe US-PS 3 751 426) und 20 ml einer wässrigen i-n-Kaliumhydröxiälösung wird unter Stickstoff etwa 2 Linuten bei Raumtemperatur gerührt. Zum Eeaktionsgemisch werden dann 100 ml Methanol und anschließend 2,37 g' (0,022 LIoI) 1-Chlor-2-(diicethylaEino)-äthan. in 2,37 g Xylol zugegeben. Das G-emiPch v.'ird etwa 2 Tage bei Raumtemperatur gehalten, dann zur Entfernung des Methanols irn Vakuum eingeengt und danach mit Y/asser verdünnt und mit Lethylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Yakuuc eingeengt Der Rückstand wird an einer 300 g-Silikagelsäule' mit 3?° Letha-

50 9850/0975 ^ßAD

nol/97'/3 Chloroform chromatographiert. i):^ dabei erasO-Terre Produkt wird aus Diäthyläther kristallisiert, wobei man 1,37 g 8-Chlor-1-/"/2-(aicethylauino)äthyl7thi_io7^t-6-phpnyl-4H-striazolo/4,3-a7^/T,_47i3enzodiazepin (Ib) vom F. 127 - 1JO⁰O erhält. Die Analysenprobe wird aus ilethylenchlorid/Diäthyläther/ Petroläther kristallisiert, P. 127 - 130,5⁰C

Anale Ber. für C₂₀H₂₀ClIT₅S: C: 60,36; H: 5,07;

Cl: 8,91; Nr 17,6O₅ S: 8,06

Gef.: C: 60,06; Hi 5,33;

Cl: 9,31; N: 17,53; Si 8,12.

Wiederholt nan das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Yerwendung anderer bekannter 1-Kerkaptoverbindungen der Forrei Hb als Ausgangsmaterialien und dergleichen oder anderer I)i= alkylaminoalkylhalogenide, dergleichen oder anderer Alkalimetallhydroxide und dergleichen oder anderer LösungsmitteljWie zum Beispiel von

(1) 8-Chlor-6-(o-chlorphen3^rl)-4H-s-triazolo/4,3-a7ZT,j/benzo= diazepin-1-thiol, Kaliumhydroxid, Methanol und 1-Chlor-2-(dimethylamine)propan,

(2) 8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-ei7Z^ii7-benzodiazepin-1-thiol, Lithiumhydroxid, Methanol und 1-Bron-2-(d ipropylamino)butan,

(3) 6-(2-Fluor-6-chlorphenyl)-B-nitro-4H-s-triazolcZ4,3-a7-/Λ^j/benzodiazepin-1-thiol, Natriumhydroxid, Äthanol und 1-Chlor-2-(äthylmethylamino)pentan,

(4) 6-(o-Chlorphenyl)-8-trifluormethyl-4H-s-triazolo/4,3-^7-/1^,^benzodiazepin-i-thiol, Kaliumhydroxiu, Äthanol und 1-Brom-2-(äthylpropylamino)ät han,

(5) 10-Äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7ZT,_4/benzodiazepin-1-thiol, Lithiumhydroxid, Äthanol und 1-Brom-2-(äthyl= methylamino)propan,

509850/0975

(6) S-Äthylthio-6-(o-fluorphenyl)-4H-o-triazoIo/?,3-^7Z^
benzodiazepin-1—thiol, Natriumhydroxid , Dimethylformamid und 1-Chlor-2-(inethylpropYlamino) butan,

(7) 6~/p-a?rifluornethyl)phenyl7-4H-s-triasolo/4,3-£7Z'i'»i7-benzodiazepin-1-thiol, Kaliumhydroxid, Dimethylformamid
und 1-Brom~2-(dioropylair.ino)pentan,

(S) 8_?9-Di(äthylthio)-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo_i/4_s3-a7~ /T,_47benzodiazepin-1-thiol, lithiumhydroxid, Dimethyl=

formamid und 1-Chlor-2-(diäthylainino)äthsn,

(9) 8,10-Dichlor-6-(2,6-dichlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7-/1,J/benzodiazepin-i-thiol, liatriucihydrozid, Dimethylsulfoxid und 1-Brom-2-(dipropylair,ino)-äthcn,

(10) 8-Chlor-10-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7Z^»i7-benzodiazepin-1-thiol, KaliuEhydroxid, Dimethylsulfoxid

und 1-Chlor-2-(r:iethylpropylaiEino)äthan,

(11) 8~IIitro-6-/ö-(propylthio)phenyl7-¹0-trifluormethyl-4H-striazolo/4i3-a7/T,47benzodiaaepin-1-thiol, Lithiumhydroxid, Dinethylsulfoxid und 1-I3rorn-2-(dimethylamine)propan,

(1 2) 6-/2~-üethyl-4-(trifluormethyl)phenyl7-S-iJriethylthio-4H-striazolo/4,3-a7Z^»47b^erizodiazepin-1 -thiol, Natriumhydroxid, Methanol und 1-Chlor~2-(äthylmethylaiEino)butan,

(13) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4-äthyl-4H-s-triazolo/4,3-a7~
/Tjj/fcenzodiazcpin-i-thiol, Kaliumhydroxid, Jiethanol und 1-Broiu-2-(dipropylPcino)pentan,

(H) 10-BroE-fi-(2-cLilor-6-fluorphenyl)-4-Kethyl-8-nitro-4H-3-triazoloZ4»3-a7ZT,^7benzodiazepin-1-thiol, Lithiumhydroxid, Methanol und 1-Chlor-2-(dimethylamine)äthan,

(15) 8-Chlor-6-(o-nitrophenyl)-4-propyl-4H-s-triazolo/4,3-a7-ZT,_47benzodiazepin-1-thiol, Natriumhydroxid, Äthanol und 1-BroE-2-(d iäthylamino)ät han,

5098S0/0975

(16) 6-(o-Bror.phenyl)-S-trif luorcethyl—IIi-s-ΐriasolo/T,3-a/-/Tjj/beriKodiaaepin-i-thiol, ICaliuidiydrcxid, Ethanol und 1-Ohio r-2-(d ine thylauino)Hΐhan,

(17) 8-Brom-6-phenyl-4fI~o-triarA^lo^/i-£7Z'^:'"si7^l:ier-^;-^;o-^i£:"^i:epiⁿ~ 1-thiol, Lithiunhyclroxid, Äthanol und 1-3rür,-2-(dinetiviaffiinojpropan,

(18) 7f 9-Dichlor-6-phes;y 1-411-S-IrIaZoIo/^, j-a//l,t/berxzoalaze= pin-1-thiol, Natriumhydroxid, Diiuetuylforaaiaid und 1-

Chlor-2-(dipropylamirio) butan,

(19) 9-Brom-6-(2,3-diätb„luhenyl)-4-äthi'l-3-nitro-4K-s-triazolo-/Ä>3-a//7^,_47benzodiaaepin-1-thiol, Ilaliuiihydroxid. Di=
methylformaiaid und 1-BroEi-2-(diprop;,larr.ino)pentan,

(20) 8₉10-Dichlor-6-(o-nitrophenyl)-4H-6-tria2;olo/4,3-a7/T,_47-benzodiazepin-1-tliiol, Iitb.iuriiii5^rdroxiä, Dirnethylforcauid uad i-Chlor-2-piperidinoäth.an,

(21) 8-Ghlor-6-(o~Ghlorphenyl)-4Ii-s-triazolo/4_}3-a7/T_s47-benzodiazepin-1-thiol, Natriumhydroxid, Dimethylsulfoxid und i-BroE-2-piperidinoäthan,

(22) 8-Ghlor-6-(2,6-difluorphenyl)-'iH-s-triasolo/4,3-a7ZT,A7-benzodiazepin-1-thiol, Kaliumhydroxid, Dimethylsulioxid und , 1-Chlor-2-(4-methylpipe!razino)äthan,

(23) 8-Chlor-6-(o-chloi-phenyl)-4-methyl-4H-&—triazolo/4,3-a7-/T,_47benzodiazepin-1-thiol, lithiuiahydro:cid, Dimethyl=
sulfuxid und 1-Broin-2-morpholino-äthan,

(24) 8-Hitro-6-phenyl-4II-s-triazolo/4, 3-b.J/I,4/^^eilzOi3tia-^ze'P^r 1-thiol, liatriuEhydroxid, Äthanol und i-Chlor-2-pyrroli= dinoäth'an und dergleichen, so erhält man das

(1) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-/""/2-(diniethylaniino)propyl7-

(2) 8-Ghlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-/""/2-(dipropylaiaino)butyl7-

509850/0975 BAD

(3) 6-(2-ji^lluor-6-chlorphenj^rl)-1-_i/ /2-(äthylnethylainino)pentyl/

(4) 6-(o-Ch
8-trifIuo2Taethyl-4.^ri-a-triazolo/4,3-£7Z^ »ü/bensodiazepin,

(5) 10-Ithyl-1-/~/2-(ät-hylmethylainino)propy27'thio7-6-phenyi-4H-s-triözolü/Ä, 3-_a7ZT,_47ben2odiazepin,

^⁶^ 8-Ithylthio-6-(o-fluorphenyl)-1-/"/2-(iüe.thylpropyleniiio)-

(7) 1-//
phen3⁷27-41i-s-triazolo/4,3-£/ZT, 47benzodiazepin,

(8) 1-/~Z?-(DiättiylaHino)äthyl7thi£7-8,9-di(äthyithio-6-

(9) 8,10-Dichlor-6-(2,6-dichlorphenyl)-1-Z~Z?-(dipropylaminc)-

(10) S-Ohlor-1 -Cl?-(metbylpropj'lamino)äthyl7thi_o7-iO-nitro 6-phenyl-4H-s-triazoloZ4, 3-

(11) 1-

benzodiazepin,
(1?) l~l

/T,_47benzoäiazepin,
(13) 8-G

(H) 10-Eror.-6-(2-chlor-6-fluorphenyl)-1-Z"*Z^~(^diinethy^laaino)-äthyl7thi_o7-4-2netLiyl-8-nitro-4H-s-triasolo/4,3-a7ZT,47-bensodiazepin,

(15) 8-0hlor-1-Z"/²-(^diäthy^lamirio)^äthyl7^i;hi£7-6-(o 4-propyl-4H-s-triazoloZ4,3-&//1jA/benzodiazepin,

509850/0 976

(16) 6-(o-BronphenjI)-I-/ /S-(dir.e t hylain ino) äthyl/thio/~5~

(17) S-Broic-1-/"/!!-(äiir-ethylairAno)propyl/thi£7-S-phenyl-4H-

1-_</~/2-(DipropylaEiino)butyl7thio7-7,S-dichlcr-6-pheny 4H-s-triazolo/4, 3-a7ZT_yj47benzodiazepin,

(19) 9-Brom-6-(2,3-diäthylphenyl)-1-/~/2-(dipropylainino)-pentyl7thio7-4-äthj^rl-8-nitro-4H-s-triazolo/4,3-a7/T,_4j7 benzodiazepin,

(20) 8,iO-Dichlor-6-(o-nitrophenyl)-1-/*"(2-piperidinoäthyl)

(21) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-/"(2-piperidinoäthyl)thio7-4H-s-triazolo/4»3-27/T,47benzodiazepin,

(22) 8-Ghlor-6-(2,6-difIuorphenyl)-1-/~/2-(4-methylpiperazine)-at hy^'kkii^-^H-s-t riazolo/4,3-a7/T, 47be nzo u ia zepin,

(23) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4-methyl-1-/~(2-niorpholinoätiiyl)-

(24) 8r-Nitro-6-phenyl~1-/T2-pyrrolidinoäthyl)thio7-4H-s-

dergleichen.

Beispiel 4 8-Chlor-i~/"/2-(dimetbylamino)äthyljTiethylamino7-6-phenyl-4H-s-triazolc/4,3-a7_i/T,.47benzodiazepin (Ic)

Ein Gemisch aus 25 Eil /2-(Dimethylamino)äthyD.7iaethylaEiin und 1|87 g (0,005 kol) i-Bropi-S-chlor-e-phenyl-^-s-triazolo/?,? /i"_?#4J|^:benzodiazepin (Ha) v/ird 3 Tage auf 100°C erhitzt, dann wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer 200 g-Silikagelsäule mit 5^cß> Kethanol/95?> Chloroform chroinatographiert

509850/0975

Das 3O erhaltene Produkt wird mit Aktivkohle (Darco) behandelt und zweimal aus Äthylacetat/Skellysolve B umkristallioiert, wobei man 0,32 g 8-Chlor-1-/~/5-dimethylyr:_Iino)äthyl7raethylazaino7-6-phenyl~4H-s-triazolo/3,3-ja7/T>^7b^enzodiasepin (Ic) von ?. 135 - 14O⁰C und 0,21 g vom F. 125 - 136⁰C erhält..

Anal. Ber. für C₂₁H₂₃ClN₆: C: 63,87; H: 5,87;

CIi 8,98; ITj 21,28»

Gef.: C: 64,06; H: 6,14;

Cl: 9,0S; N: 21,10.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Verwendung anderer bekannter I-Brcosverbindun^en der iPorreel Ha als Ausgangscateri&lien und dergleichen oder anderer Trialkyl— äthylendiamine, zum Beispiel von

(1) 1-Brom-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-3~triazolo/4,3-a7Z^"»Ji7-benzodiazepin und ^2"—(EimethylatninoJathju^Eetliylaniin,

(2) 1-Brom-8-chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-a-triazolo/4,3-^7-ZT,_4_7benzodiazepin und ^"(^ipropyl^ifcoibut^Il^EiethylaEiin,

(3) 1-BroDx-6-(2-fluor-_!6-chlorphenyl)-3-nitro-4H-s-triazolo-

/Jf3—&//l₉A^henzoä±azep±n und Z^~(-2-^h.ylmethylaiaino)pentyl7-methylamin,

(4) 1-Brom-6-(o-chlorphenyl)-S-trifluormethyl-4H-s-triazolo-

t hyl7iae t hylaiiiin ₉

(5) 1-BroIϊl-10-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazcloZ4,3-J diazepin und /^-(ii.thylmethylamino)propyl7^3:ne'^tliy^lainii^:i,

(6) 1-Brom-8-äthylthio-6-(o-fluorphenyl)-4H-3-triazolo/4,3-a7- ^,j/benzodiazepin und /2-(liethylpropylamino)butyl7-Eiethylamin,

(7) 1-Brom-6--/p-(trifluorEiethyl)phenyl7-4H-s-triazolo/4,3-a7-/T,47benzodiazepin ^unä /2-(Dipropylainin)pentyl7metliylaEin_>

INSPECTED 509850/0975

(8) 1~Brom-8,9-di(äthylthio)-6-(o-fluorphenyl)-4H-^:s-triasolo-/4, 3-ja7ZT>j7'ben2odiazepin und /^-(Oiäthyls.mino)äthyl7-methylaiain,

(9) 1~Brom-3,10~dichlor-6-(2_T6-dichlorph.enyl)-4H-s-txia2olo-/4j 3-£7ZT,_47benzodiazepin und /2"~(Liproi:ylanirio)äthyl_7-methylamin,

(10) 1-Brom~8-chlor-10-nitro-6-rphenyl~4H-s~tria&olo/i, 3-s/'-

/T,_47t>enzodiazepin und /2-(Lethylprop/lairiino)äth.yl7~" methylaniin,

(11) 1-Brom-6-_i/o-(propylthio)pheny_l7-8-nitro-10-trifluorr;;eth.yl-4K-s-triazolo/?,3-.a7/T»j+7tenzodiai2epin und /2-(Dim8tb/I= amino) propy^ät hylamin,

(12) 1-Brom-6-(2-methyl-4-trifluor5iethylphenyi)-3-Eietliylthio-4H-s-triazolo/4, 3-a7/T,_i4_;7t^!en3odiazepin und /2-(Äthyl= met hyIaEino)butyl/ät hylamin,

(13) 1-Brom-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)--4-äthyl-4H-s-triazolo-/4,3-a7/T,i7benzodiazepin und /2"-(Dipropylaiaino)pentyl7-äthylamin,

(14) 1, 10-Dibrom-6-(2~chlor-6-fluorphenyl)-4-Eiethyl-8-niüro-4H-s-triazolo/Ä,'3-a7/T,_47bensodia2;epin und /2-(Dimethylamino )äthyl7äthylamin,

(15) 1-Brom-S-chlor-e-(o-nitrophenyl)~4-?ropyl-4H-s-triazolo-/4,3-_a7ZT>47benzodiazepin und /2-{Diäthylamino)äthylamin,

(16) 1-Brom-6-(o-bromphenyl)-8-trifluormethyl-4H-s-triazolo-Z^»3-a7/Ty47benzodiazepin und /2*-(DimethylaEino)äthyl/-äthylamin,

(17) 1,8-Dibrom-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7/T,_47t^)enaodiazepin und /2-(Dimethylaiüino)propyl7äthylamin,

(18) 1-Brom-7,9-dichlor-6-phenyl-4II-s-triazoloZ4,3-a7ZT,^7-benzodiazepin und /7~(Dipropylamino)butyl7äthylamin,

509850/0975 ORIGINAL ΙΜοΡΞΟϊΕΟ

(19) 119-Dibroni-6- (2,3-d iäthylphenyi) -4-ät hyl-8-r.it ro-4H-striazolo/Tj 3-aTZT,_47benzodiösepin und ^-(WipropylarAno)-pentylJTathylamin,

(20) !-Brom—8,10-dichlor-6-(o-nitrophenyl)-4H-c-triazoloZ?,3—<*/-/T,_4_7benzodiazepin und (2-Piperiäinoäthyl)mothylainin, -

(21) 1—BroE-8-chlor-6-(o-chlorphenyi)-4H-s-tri8Zolo_i/4> I)-^J-Z^"»47benzodiazepin und (2-Piperidinoäthyl)äthylainin,

(22) 1-Bron3-8-chlor-6-( 2,6-diflvorphenyl )-.4H-t5~t riazolo/4,3-a/-

£\^,_47benzodiazepin und Z^~(4~^^e"khylpiperazino)äthy.l7— methy!amiη,

(23) 1-Broip.-8-chlor-6-(o-chlorphonyl)-4-Kethyl-4K-s-triazolo— /Ί., 3-ά//7 ·4_7 benzo ή laze gin und

ainin,

% (24) 1-Brora-S-nitro—6-phcnyl-4H-s-triazolo/4,3-a7Z^»J; azepin und (2-Pyrrolidinoäthyl)methylamin und dergleichen, so erhält

(2) 8-Chlor-6-(2,6-difliiorphenyl)-1-/~/5-(dipropylamino)-

(3) 6~(2-jPluor-5-chlorphenyl)-1-/~/2-(äthylmethylaEiino)pentyl7 methyl!^E'min£/-8-nitro-4Iί--s-triazolo/4-, 3-^7/^»iL/^?^^eilZ0^^^aseP^

(4) 6-(o-Chlorphenyl)-1-/~/2"-(äthylpropylaEino)äthyj-7inetayl= amino/-3-trif luonne thyl~4H-s-triazolo/4» 3-a7/T,_^7benzo= diazepin,

( 5 ) 10-Ät hyl-1 -/"/2- (äthylinet hylamino) propyl7me thylamino7~ 6-phenyl-4H-s-triazolo/4»3-a7/T,_47benzodiazepin,

(6) 8-Äthylthio-6-(o-fluorphenyl)-1-/""/2-methi^rlpropylairino)-butyl/methylainino7—4H-s-tria

509850/0975 original inspected

(7) 1-Z /i:-(DipropylaEiino)penty3yi_:iethylaiiiino7-6-/_ip-(triflrcr methyl)phenyl7~4E-s-triazolo/4*, 3-s7Z^,_47benzodiazepin,

(8) 1-/~/?-(IJiäthylanino
6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo/4, ^-

(9) 8,10-DiChIOr-S-(2,6-dichlorphenyl)-1-_i/~/2-diprop5-la2lno) ät hyl/iiie t hy 1 ac:ino/-4H- s -t ria so I0/4»3-J2//T, _4/b e ns ο d ia ζ e pi

(10) 8-Ghlοr-1 -/"/2-(methy 1 propy 1 amino) äthyl/ciethyiacino/-10-nitro-6-phenyl-4H-s-tri

(11) 1-/~/5-3imethylaiaino
phenyl7-3-nitro-10-trifluonEethyl-4H-s-triazolo/45 3-^7-/T,_47benzodiazepin,

(12) 1 -/"'/β- (It hylmet hylaciino) butyl/at hylamia ο) -6- (2-rue t hyl- 4 trifluonsethylphenyl)-3-iaethylthio-4K-s-triazolo/4,^-_-a7-

(13) 8-Chlor-6-(o-chlorpheayl)-1-,₍/~Z2-(dipropylaEiino)pentyl7-äthylamin_o7-4-äthyl-4H-s-triazolo/4, 3-37/1*»i/benzodiazepin.,

(14) iO-Brom-6-(2-chlor-6-fluorphenyl)-1-/~_//2-(dimethylanino)-äthyl7äthylamino7-4-niethyl-S-nitro-4H-s-triazolo/4,
/T,_47benzodiazepin,

(15) S-Ghlor-i-^/^-idiathylaninoJathyl/^^yia^in^-o-io
phenyl)-4-propyl-4H-s-triazolo₁/4,3-a7/T,j7benzodiazepia,

(16) 6- (o-Bromphenyl) -1 -/""/2- (d ine thylamino) ät hyl/ät hylanin£7-8-trifluorn:ethyl-4H-s-triazolo/4,3-a7/T,_47benzodia2epin.,

(17) 8-Brom-1 -/""/2- (d imethylainino) propyl7äthyl-aiaino7-6-phenyl-4H-i3-triazolo/4, 3-

(13) 7»9-2ichlor-1-/~_i/

phenyl-4H-s-triazolo/4, 3-

(19) 9-Brom-6-(2,3-diäthylphenyl)-1-/^/2-(dipropylamino)pentyl7-

benzodiazepin,

509850/0975 _BAD

(20) 3,10-Mchlor-6-(o-nitrophenyl)-1-/2"-(piperidinoäthyl)-methylamino7-4H-s-triaz;olo/4, 3-a7/T,.47benzodiazepin,

(21) S-Ohlor-6~(o-clilorphenyl)-1-/2"-(pipei%inoäthyl)äthylaiLino7-4H-s-triazolo/4, 3-&7//Ϊ »j+7benzodiase pin,

(22) 8-Ghlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-/~_i/2-(4-ciethylpiperazino)-

(25) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4-methyl-1-/5-(morpholinoäthj.^;l) methylamino7-4H-s~1;riazolo/?,3-a7/T,47benzodiazepin,

(2Δ) 8-ITitro-6-pheny 1-1-/5-(pyrrolidinoäthyl)me^hJIaTaInOj-^H-s-triazolo/Ij3-a7/T,47bensoäiazepin und dergleichen.

Nach der Vorschrift der vorstehenden Beispiele können andere Verbindungen der j? ο mal I synthetisiert werden, zum Seispiel die Verbindungen

8-Chlor-6-(o-chlorphenyI0-1-/2-(dinethylaiaino)äthox^7-4H-striasolo/4,3-a7/T,j_:7benzodiazepin,

6-(o-Chlorphenyl)-1-/2-(dimethylairiino)äi;hox^7-4K-s-triazolo-

8-Chlor--6-(2,6-difluorphenyl)-1-/5-(diinethyiajnin.o)äthoxy_7--4K-

8-Chlor-6-phenyl-1-/5-(dinethylaiaino_/)propox^7-4H-ö~triazolo- /A j 3-,a7/T,47benzodiazepin,

6-(o-Ghlorphenyl)-1-/2-(dimethylamino)propox27-4H-s-triazolo-/4, ^-aj//i tA/benzo ülaze^irii

8-Chlor-6-pheny 1-1-/5-(dimet hylamino)-1-nie thylät hox27-4H-striazolo/4,3-a_i7/T,_>47benzodiazepin,

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-/2-(dimethylamino)-1-methyläthox^7

4H-s-triazolo/4,3-a7/T»i7^{tien2!O<3iaze}Pⁱⁿ» 6-(o-Chlorphenyl)-1-/2-(dimethylamino)-1-Diethyläthox27-4H-s-

509850/0975

8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-(2-diDiethylaEino)-1-niethyl= äthoxy_7~4H-s-triazolo/4» 3-a7/T».47be!izodiazepia,

8-Chlor-6-phenyl-1-/2-(dir:iethyla2iino)buto:-:^7--4-H-s-triazolo- /Ä* 3-.a7/T> jT^benzodiazepin,

8~Ghlo r-6- (o-chlo rph.en.yl) -1 -/2- (d iiae t hyl anino) but ox^7-4-H-s~

6-(o~Ci:ilorphenyl) -1-/2- (d inet Li^l amino) but ox^7~4H-s~triazolo-Z?» 3-^7/T, 4/benzodiazepin.,

8-Chlor-6~phenyl-1-/2-(diineth.ylamino)-1-äthyläth.ox2/-4E-s~

8-C hlor-6-(o-chlorphenyl)-1-/2-(dimethylamine )-1-ät hylät ho x^- 4H-s-triazolo/4, 3-ja7/T,_47benzo diazepin,

8-Chlor-6-phenyl-1-/2-(dimethylamine )pentylo>:^-4H-s-triazolo-

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-/2-(diraethylamino)-pentylox^/-4K-s-triazolo/4,3-_a7/T,47benzodiazepin,

8-Chlor-6-pbenyl-1-/2-(diEethylaiHino)-1-propyläthox^7-4H-striazolo/4,3~a7/T,A/henzodiazepin,

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-/2-(diir.ethylaiaino)-1-propyläthox27-4H-g-triazolo/4,3-^7/T,j/benaodiazepin,

8-Chlor-6-phenyl-1-/2-(dimethylainino)-i-methylpropox^7-4H-striazolo/4, 3-a7/T,.47benzoäiazepin,

3-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-/2-(dinethylanino)-1-nethylpropox2L7 4H-s-triazolo/7, 3-^7/TjJt7b enzo diazepin,

8-Chlor-6-phenyl-1-(2-aniirioätho2:y)-4K-s-triazolo/4,3-a7/T,47-benzodiazepin,

8-0hlor-6-(o-chlorphenyl)-1-(2-aininoäthoxy)-4H-s-triazolo-/4,3-a7/T,47benzodiazepin,

509850/0975

£J\-i

j^/benzodiasepin,
-e-Co-chlorphenyl)-1-/2-(ine thylaciino)äthox₁j[7-4H-8-tri=

8-Chlor-6-(o-chlorphen:^rl)-1-_//~/2-(diin3tliyIanino)äthyl7tliio7 AlI-S-triazolo/4, 3-£7Z^5^/benzodiasepin,

triazolo/4, Z'-bJ£} ·>_47ben2Od iaze.pin,

8-Chlor-6-(2,6-difluorphen3rl)-1-/"/?-(dimethylamino)Mth

triazoloZ4, 3-a7Z^»i 6- (o-Ghlorphcny 1) -1 -

U- (^ö ^e t h,y laräao) propyl7t hl_o7~4K-s-

S-C hl ο v-1 -/Tlß- (d ic e t hylamino) -1 -ine t hyl ä t hyl71 h io/~6-pheny 1 8~0hloτ-β~(c-chloτρhevrJl)-^-/_~/^-(ä±ΐlLethylarΓΛΏo)-^~methJTä.thJlJ-6-(o-Chlorphenyl)-i ~/T/ß-( dimethylamino) -1-methyl ät hjl7t hijo7-8-Ohlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-Z"*Z^-(^äiEe1;ll7^laiIlino)-'^l~

8-Ghlor-6-(o-chlorpher,yl)-1-Z~Z2-(äiinethylamino)butyl7thio7~

triazoloZ4 »3-a

509850/0975

8-Chlor-1 -[_ /7-(dimethy1amino)-1-äthyläthy17*kio/--6-phenyl

8-Chlor-6-(o-chlorpheriyl)-1-/~/5-(diEetliylaBiino)-1-äthyläthy27 thio7-4H-s-1riazolo/J,3-^7/T, ji/benzodiazepin,

8-Chlor-1 ~/~/2- ((1 ime t hylanino) pentyl/t liic»7~6-ph:öny"l-4H-st ria zo lc/4 , 3-j^/T,.47benzodia3epin,

e-Ohlor-6- (o-c hi ο rpheny 1) -1 -/"Z^- (d ime t hylamino) pentyl7t hlo/-4H-s-triazolc/4,3^a7Z*i",_4_7benzodiazepiri,

4H-s-triazolo/4, J>-af/j\ ,^
8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-/~Z2-(diniethylaiiiino)-1-propyläthyl7

8-Chlor-1-Z~Z^~(dimethylamino)-1-■methylpropyl7thio7-6-phünyl-4H-s-triazolo/^,3-^7/T,47bensodiaüepin,

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1 ~/Γ/?-( ^dimethylamino)-1-methyl=

8-Chlor-6-phenyl-1-Z2-(amirioäthyl)tai_o7--^/i-H-s-triazolo/4,3-^7-Z'i'jji/'ben.zodiaaepin,

8-Chlor-6-(o-clilorphcnyl)-1-/2-(aminoäthj'l)t hio7-4H-s-t ria zolo /4, 3-

8-Chlor-6-(o-chlorphen3^rl)-1~Z~/2-(methylaniino)äthyl7thi27-4H-

amino7-4H~s-triazolo/4,3-a7Z^»47^^enzo<^ iazepin, 6-(o-Chlorphenyl)-1-/"/?-(dimetaylamiao)äthyl7xaethylanin£7

8-Ghlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1 -/""/5-(dimethylanino)äthyl7-

509850/0975

•2°»-

5-Ghlor-i-/ /2-(dimethylamine) pro py^netuyl :iriino7-6-phenyl-

6-(o-Chlorpbenyl)-1 -/"/Π-(uircethyiarinn)propyl^et .,^Ι^γγ.ϊγ.^-

8-Chlo r-1 ~/~/2-{ diniet hjlanir.o) -1 -me t hy lät hy 3_7me t hy Iani;io7-6-phenyl-4H--s-triazolo/?,3-a7/T,J_;7beiizodiazepin,

^-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-'!-/■"/!?-(dinethylniLJ no)-1-n:t·'jUyI-äth^l7x^ethylamino/-AE-s-triazolo/?, 3-^7/T, 4/bonzodIa^t·pin,

äthylamino7-4H-s-triazolo/4» ^s7/J »47~^üen3°-iaaepin,

8-Chlor-6-(2,6-diflⁱaorphenyl)-1-₄/~/7-(aimethylamino)-1-

, _4/bcnsodiazepin,

8-G hlor-6-(o-chlorphenyl)-1-Z""Z5-(diinethy latino) butyl7-äthylainino7~4H-s-triazolo/4,3~a7/T,47^fcenzodiazepin,

8-Chlor-1 -/Γ/β- (diiaet hylamir-o)-1 -äthy l-äthyl7ät hylamino7~6-

äthylamino7~4H-s-triazolo/4,3-a7Z^»

8-Chlor- 1-"Z~Z^~(^d inethylanino) pentyl/pro pylar.in£7-6-pheny 1-4H-

8-Chlo r-6-(o-chlo rphenyl)-1-/~/^"(d inethylanino)pent3*l7~ propylamin£7"-4^iI-^s~'^triazoloZ^' 3-a/beazodiazepin,

8-Chlo r-1 -/~/2~ (d iriethylaraino) -1 -propyläthyl/propylamin^- 6-phenyl-4H-s-triazoloZi,3-a7Z^»i/^benzo<iiazeP^iEl»

8-Ghlor-6-(o-chlorphenyl)-1~/~/2-(dimethylamino)-1-propyl=

5098 5 0/0975 _baD

8-Chlor-1 -£~/2- (dim ethylamino) -1-net LyI

8-Ghlor»6-(o-ctilorphenyl )-1 ~£~/ß~\ din.etliyIarJ.no) -1 -mctliyl=

5098S0/0975

BAD

Claims

Patentansprüche:

1. Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ R R₀

Ν—CH-CH

R"' _η

worin Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die Gruppe N-R¹'', worin R^tfl einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet, R, R_Q und R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R' und R'' ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und zusammen mit dem Rest R¹

N-

einen gesättigten heterocyclischen Aminorest, wie den Pyrrolidinorest, Piperidinorest, Morpholinorest oder 4-· nied.-Alkylpiperazinorest, wobei der niedere Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, wobei R¹ und R¹¹ keine Wasserstoffatome bedeuten können, wenn Z den

5098S0/0975

Rest N-R'^fl bedeutet, Rp, R,, R₁^ und R₅ Wasserstoffatome, niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluoratome, Chloratome, Bromatome, Nitroreste, Trifluormethylreste oder niedere Alkylthioreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze derselben.

2. 8-Chlor-l-^-(dimethylamino)äthoxyJ-6-phenyl-^H-striazoloZi_s3-a7ZjL,ⁱJ7benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, worin Z ein Sauerstoffatom, R, Rq und R* Wasser stoff atome, R' und R¹¹ Methylreste, R₂, R-z und Rr Wasserstoffatome und R^, ein 8-Chloratom bedeuten.

3. 8-Chlor-l-Z2-(dimethylamino)äthoxy7-6-(o-chlorphenyl)- ^H-s-triazoloZ^, 3-a7Zl,¹l7benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, worin Z ein Sauerstoffatom, R, R_Q und R^ Wasserstoffatome, R^f und R^f' Methylreste, R, und R,- Wasserstoff atome, Rp ein ortho-Chloratom und R₁^ ein 8-Chloratom bedeuten.

H. 8-ChIOr-I-Z^-(diäthylamino) äthoxyJ-ö-phenyl-iiH-striazoloZi,3-a7Zl,¹l7benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, worin Z ein Sauerstoffatom, R, R_Q und R-Wasserstoff atome, R¹ und R'' Äthylreste, R₂, R-z und R₁-Wasserstoffatome und R^ ein 8-Chloratom bedeuten.

5. 8-Chlor-l-ZT2-(diäthylamino)äthoxy7-6-(o-chlorphenyl)-iJH-s-triazoloZTl^-aJZljÜbenzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, worin Z ein Sauerstoffatom, R, R_Q und R^ Wasserstoff atome, R' und R'¹ Äthylreste, R, und R₁- Wasser-

stoff atome, R₂ ein ortho-Chloratom und Rj, ein 8-Chloratom " bedeuten.

509880/0975

6. 8-Chlor-l-rZ2-(dimethylamino)äthyl7thio7-6-phenyl-ilH-s-triazoloZ7l,3-a7Z3.,ⁱl7benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, worin Z ein Schwefelatom, R, R_Q und R₁ Wasserstoffatome, R* und R^f* Methylreste, R₂* R-z und R,- Wasserstoffatome und R^ ein 8-Chloratom bedeuten.

7. 8-Chlor-l-ZZ2-(dimethylamino)äthyl7thio7-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazoloZ7i,3~a7Zljⁱi7benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, worin Z ein Schwefelatom, R, R_Q und R, Wasserstoff atome, R¹ und R" Methylreste, R, und R,- Wasserstoff atome, R₂ ein ortho-Chloratom und R^ ein 8-Chloratom bedeuten.

8. 8-Chlor-l-Z7"2-(dimethylamino)äthyl7methylamino7-6-phenyl-4H-s-feriazoloZTi,3-a7ZjL,¹t7benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, worin Z den Rest N-R*¹¹, worin R^tM einen Methylrest bedeutet, R, R_Q und R₁ Wasserstoffatome, R¹ und R Methylreste, R₂, R, und R₁- Wasserstoff atome und R^ ein 8-Chloratom bedeuten.

(o-chlorphenyl)-¹iH-s-triazoloZ^If,3-a7Zl,¹i7benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, worin Z den Rest der Formel N-R¹¹', worin R¹¹¹ einen Methylrest bedeutet, R, R_Q und R₁ Wasser st off atome, R¹ und R'' Methylreste, R-, und Rt- Wasser st off atome, R₂ ein ortho-Chloratom und R^ ein 8-Chloratom bedeuten.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

509850/0975

R' ^R fo

N-CH-CH-O-Y^² ₃ ^N
I ³j|

Rs^ _ N . [I

la

worin R, E_Q und R, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R' und R" Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Rest der Formel R¹

einen gesättigten heterocyclischen Aminorest, wie den Pyrrolidinorest, Piperidinorest, Morpholinorest oder ^1-nied.-Alkylpiperazinorest, wobei der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, R₂, R₅, R^ und R₅ Wasserstoffatome, niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluoratome, Chloratome, Bromatome, Nitroreste, Trifluormethylreste oder niedere Alkyjjre'ste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel

509850/0975

Ka

worin R^, Rp, R-z, R^ und R₁- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel

R"

R R₀

I 1°

N-CH-CH-OM

worin R, R_Q, R' und. R¹' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und M ein Alkalimetall, wie Lithium, Natrium oder Kalium bedeutet, umsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von 8-Chlor l-£2- (dimethylamino) äthoxy7-6-phenyl-4H-s-triazoloZ7i, 3~ä7-ZljÜ.benzodiazepin (Ia), dadurch gekennzeichnet, daß man 1-

(Ha) mit dem Natriumsalz von 2-(Dimethylamino)äthanol umsetzt.

5098S0/0975

12. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von 8-Chlor-1-/2-(dimethy lainino )äthoxy_7-6-( o-chlorphenyl )-^H-s-tr iazolo-Z?i,3-a7Zl_J ⁱi7benzodiazepin (Ia), dadurch gekennzeichnet, daß man l-Brom-e-chlor-S-Co-chlorphenylJ-^H-s-triazoloZi ,3-^7-Zl,47benzodiazepin (Ha) mit dem Natriumsalz von 2-(Dimethylamino)äthanol umsetzt.

13. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von 8-Chlor-1-Z2-(diäthylamino) äthoxyj-ö-phenyl-JJH-s-triazoloZ^, 3-a7-Zlj^lZbenzodiazepin (Ia), dadurch gekennzeichnet, daß man l-Brom-8-chlor-6-phenyl-i|H-s-triazoloZ^I},3-a7Zl,ⁱL7benzodiazepin (Ha) mit dem Natriumsalz von 2-(Diäthylamino)äthanol umsetzt.

14. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von 8-Chlorl-Z2-(diäthylamino)äthoxyJ-6-(o-chlorphenyl)r^H-s-triazolo-Z?},3-aj£l,^7benzodiazepin (Ia), dadurch gekennzeichnet, daß man l-Brom-8-chlor-6-(o-chlorphenylJ-^H-s-triazoloZT* ,3~a7-iCL^Jbenzodiazepin (Ha) mit dem Natriumsalz von 2-(Diäthylamino)äthanol umsetzt.

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R' R R₀

N-CH-CH-S R" R

Ib

509850/0975

worin R, R_Q und R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R¹ und R" Wasserstoff atome oder niedere Alkylrestemit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Rest der Formel R¹

einen gesättigten heterocyclischen Aminorest, wie den Pyrrolidinorest, Piperidinorest, Morpholinorest oder M-nied.-Alkylpxperazinorest, worin der niedere Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthält, Rp, R-,, Rj, und R₁. Wasserstoff atome, niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluoratome, Chloratome, Bromatome, Nitroreste, Trxfluormethylreste oder niedere Alkylthioreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel

Hb

worin R^, R

R-z,

^, R2, R-z, R^ und Rf- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen mit einem Alkalimetallhydroxyd und einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel

509850/0975

R' R R₀

\ I 1°

^N-CH-CH-X

R"

worin X ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet und R¹ und R¹¹, R und Rq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.

16. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung von 8-Chlorl-Z72-(dimethylamino)äthyl7thiQ7-6-phenyl-iJH-s-triazoloZi ,17- ^!,^benzodiazepin (Ib), dadurch gekennzeichnet, daß man 8-Chlor-6-pheny l-iJH-s-triazoloZ?, 3~a7 D- ,iCbenzodiazepin-l-thiol (lib) mit Kaliumhydroxyd und l-Chlor-2-(dimethylamino)äthan umsetzt.

17. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung von 8-Chlorl-ZT£2-(dimethylamino)äthyl7thiQ7-6-(o-chlorphenyl)-4H-striazoloZ?t,3-a7ZJ.,ⁱi7benzodiazepin (Ib), dadurch gekennzeichnet, daß man 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazoloZ5,3-^JCl₉KJ-benzodiazepin-1-thiol (Hb) mit Kaliumhydroxyd und l-Chlor-2-(dimethylamine)äthan umsetzt.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ic

509850/(Γ975

worin R, R_Q und R-, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R¹, R^1f und R'^fl niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Rest der Formel
R»

einen gesättigten heterocyclischen Aminorest, wie den Pyrrolidinorest, Piperidinorest, Morpholinorest oder knied.-Alkylpiperazinorest, worin der niedere Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthält, R₂, R-z, R^ und R₅ Wasserstoffatome, niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluoratome, Chloratome, Bromatome, Nitroreste, Trifluormethylreste oder niedere Alkylthioreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel

worin R^, Rp, R-r, Rj, und R₁. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,mit einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel

5Q985Ü/P975

R R₀ R'"

ι Γ ι

'N-CH-CH-NH

worin R, R_Q, R¹, R¹' und R''¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.

19. Verfahren nach Anspruch l8 zur Herstellung von 8-Chlor-1-/ΓΖ2-(dimethylamine )ät hyUmethylamino7 ~6-phenyl-4H-striazoloZ3,3-a7£"l,47benzodiazepin (Ic), dadurch gekennzeichnet, daß man l-Brom-S-chlor-ö-phenyl-^H-s-triazolo-Z3,3-a7ZÜ,*l7benzodiazepin (Ha) mit £2-(Methylamino)-äthyl7-dimethylamin umsetzt.

20. Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung von 8-Chlorl-ZTZ2-(dimethylamino)äthyl7methylamino7-6-(o-chlorphenyl)- ^H-s-triazoloZTtjS-^JZÜj^iybenzodiazepin (Ic), dadurch gekennzeichnet, daß man l-Brom-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-ⁱt-H-s-triazolo£i,3-i7ZjL,¹i7benzodiazepin (Ha) mit Z^-(Methylamino)äthyT/dimethylamin umsetzt.

Für: The Upjohn Company

Kalamazooj Mich., V.St.A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

S 0 9 8 5 ί i / Ο 9 7 S