CH615681A5

CH615681A5 -

Info

Publication number: CH615681A5
Application number: CH62679A
Authority: CH
Inventors: Jackson Boling Hester Jr
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1974-05-28
Filing date: 1979-01-22
Publication date: 1980-02-15
Also published as: FR2272675B1; FR2272675A1; CH614956A5; GB1464088A; JPS511494A; NL7506146A; US3912753A; DE2522569A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel worin R, Ro und Ri Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R' und R" Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen als

R'

R"

einen gesättigten heterocyclischen Aminorest in Form eines Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-Alkylpiperazi-norests, worin der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, und R2, R3, R4 und Rs Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, die Nitrogruppe, Trifluormethylgruppe oder einen Alkylmercaptorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie der pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die Herstellung ähnlicher Verbindungen ist in folgenden Patentschriften beschrieben: CH-Patente Nr. 535 788, 571 518, 573 939, 571 520 und US-Patent Nr. 4 012 413. Keine der dort beschriebenen Verbindungen zeichnet sich jedoch dadurch aus, dass sie eine Sulfidbrücke aufweist.

Erfindungsgemäss erhältliche, bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel s

10

15

20

25

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R1

N v

N—CHa CH2—0—Sy* N

I II

l'a

R' und R" bedeuten Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter der Massgabe, dass R' und R" in Verbindungen der Formel l'a kein Wasserstoff sein können, R'2 und R'3 bedeuten Wasserstoff, Fluor oder Chlor.

Die neuen 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiaze-pine der Formel Ia liegen entweder in nicht-protonierter Form (freie Base) oder in protonierter Form (Säureadditionssalze) vor, je nach dem pH-Wert der Umgebung. Sie bilden z.B. beständige Protonate, das heisst pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze, beim Ansäuern der freien Base mit geeigneten pharmakologisch zulässigen Säuren, wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Hexinsäure, Phenylbutter-säure, Naphthoesäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Pamoesäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Zitronensäure und Milchsäure und dergleichen. Umgekehrt können die freien Basen der neuen Verbindungen der Formel I aus einem Salz (zum Beispiel dem Hydrochlorid oder Sulfat) durch Neutralisieren mit einer Base wie Natriumhydroxid, Extraktion mit einem nicht mischbaren Lösungsmittel wie zum Beispiel Chloroform, Trocknen des Extrakts, zum Beispiel mit wasserfreiem Natriumsulfat, und Abdunsten des Lösungsmittels hergestellt werden.

Das eriindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

(IIa)

mit einer Verbindung der Formel

R' R Ro

\ I (

N-CH-CH-OM

s

R"

worin M ein Alkalimetall ist, umsetzt, und man gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt, io Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen Ia besteht also darin, dass man eine Verbindung der Formel IIa (Herstellung siehe US-PS 3 709 899) mit einem Alkalimetallsalz eines geeigneten Aminoalkohols, vorzugsweise unter Verwendung von überschüssigem Aminoalko-ls hol als Lösungsmittel, umsetzt. Das Alkalimetallsalz des Aminoalkohols kann durch Umsetzung eines geeigneten Aminoalkohols mit einem geeigneten Alkalimetall oder Alkalimetall-hydrid erzeugt werden. Das so gebildete Salz muss nicht isoliert werden, und die in 1-Stellung bromierte Ausgangsverbin-20 dung IIa kann direkt zum Reaktionsgemisch zugegeben werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise zwischen etwa 20 und etwa 100°C während etwa 6 bis 24 Stunden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel Ia können aus dem jeweiligen Reaktionsgemisch in konventioneller Weise 25 isoliert werden, zum Beispiel bei Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, indem man das Reaktionsgemisch in Wasser giesst und den resultierenden Niederschlag abfiltriert oder mit mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahiert. Die weitere Reinigung der Produkte kann in 30 konventioneller Weise erfolgen, zum Beispiel durch Kristallisation, Eluierungschromatographie an einer adsorbierenden Säule mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Chloroform, Äthylacetat, Äther, Methylenchlorid, Methanol oder Skellysolve B (Hexane), oder Gemischen dieser Lösungsmittel, 3s ferner durch Gradienteneluierungschromatographie an einer adsorbierenden Säule mit einem geeigneten Lösungsmittelgemisch, zum Beispiel Methylenchlorid/Skellysolve B, Aceton/ Skellysolve B und dergleichen.

Die freien Basen und die pharmakologisch zulässigen Säure-40 additionssalze der Verbindungen der Formel Ia sind bei Verabreichung an Säugetiere und Vögel brauchbar zur Dämpfung des Zentralnervensystems. Die Verbindungen können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze als Sedativa, Hypnotika, Krampflöser, Tranquilizer, Muskelentspanner, 45 angstlösende Mittel und Antidepressiva bei Säugetieren und Vögeln eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formel Ia erwiesen ihre das Zentralnervensystem dämpfende Fähigkeit über den Verlust des Aufrichtungsreflexes, im Spannungs-, Kamin-, Schalen- und Podest-Test, die nach der Vorschrift von so Bossier et al., Medicina Experimentalis 4,145 (1961) durchgeführt wurden.

Zu den vorgesehenen pharmazeutischen Formen gehören Zubereitungen zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung, zum Beispiel Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dra-55 gées, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougien und dergleichen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen können als Träger oder zu 60 Beschichtungszwecken eingesetzt werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs können Wasser oder Öle, zum Beispiel Kokosnussöl, Sesamöl, Safranöl, Baumwollsamenöl und Erdnussöl verwendet werden. Süss-stoffe, Färb- und Aromastoffe können zugefügt werden. 6s Eine die Verbindungen der Formel Ia als Wirkstoff enthaltende Zubereitung, zum Beispiel eine Tablette oder ein Pulver, wird zweckmässig in eine geeignete Einheitsdosierungsform gebracht.

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Als Sedativa, Hypnotika, Krampflöser, Tranquilizer, Muskelentspanner, angstlösende Mittel und Antidepressiva werden die Verbindungen der Formel Ia und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze an Säugetiere, Vögel und andere Tiere in verschiedenen oralen oder parenteralen Dosierungsformen allein oder im Gemisch mit anderen, damit zusammenwirkenden Verbindungen in Dosiseinheiten von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg verabreicht, in Abhängigkeit von der Schwere der zu behandelnden Krankheit und der Reaktion des Patienten auf das Medikament. Bevorzugte Dosiseinheiten liegen jedoch bei etwa 0,1 bis etwa 2 mg/kg. Die obigen Verbindungen können in Form oraler oder injizierbarer Präparate verwendet werden zur Erleichterung von Spannungszuständen, Angst und Depressionen bei Säugetieren oder Vögeln, zum Beispiel bei deren Versand. Die Verbindungen sind besonders nützlich zur Behandlung von Angstzuständen bei Säugetieren und Vögeln.

Beispiel 1

8-Chlor-l-[2-(dimethylamino)äthoxy]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3 -a] [ 1,4]benzodiazepin (Ia) Ein Gemisch aus 50 ml 2-(Dimethylamino)äthanol (Herstellung s. J. Chem. Soc. 1927,1012) und 0,463 g (0,011 Mol) einer 57%igen Mineralölsuspension von Natriumhydrid wird unter Stickstoff etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit 3,73 g (0,01 Mol) l-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin (IIa) (Herstellung siehe Beispiel 2 der US-PS 3 709 899) versetzt. Dieses Gemisch wird etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule mit 350 g Silikagel (ausgefällte Kieselsäure) mit 4% Methanol/96% Chloroform chromatogra-phiert. Das so erhaltene Produkt wird aus Äthylacetat/Skelly-solve B kristallisiert, wobei man 0,77 g 8-Chlor-l-[2-(dime-thylamino)äthoxy]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo-diazepin (Ia) vom F. 139-143°C und 0,1 g vom F. 139-142°C erhält. Die Analysenprobe schmolz bei 140,5 bis 142°C.

Analyse für C20H20CIN5O:

C H Cl N

Berechnet: 62,90% 5,28% 9,28% 18,34%

Gefunden: 62,84% 5,25% 9,39% 18,55%

Beispiel 2

8-Chlor-l-[2-(diäthylamino)äthoxy]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazepin (Ia) Ein Gemisch aus 50 ml 2-(Diäthylamino)äthanol (Herstellung s. J. Amer. Chem. Soc. 47,1394) und 0,463 g (0,011 Mol) einer 57%igen Mineralölsuspension von Natriumhydrid wird unter Stickstoff etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 3,73 g (0,01 Mol) l-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin (IIa) versetzt. Das resultierende Gemisch wird etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer 350 g-Silikagelsäule mit 5 % Methanol/95 % Chloroform chromato-graphiert. Das resultierende Produkt wird aus Äthylacetat/ Skellysolve B kristallisiert, wobei man das 8-Chlor-l-[2-(diäthylamino)äthoxy]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]ben-zodiazepin (Ia) erhält, und zwar 0,44 g vom F. 110-115°C und 0,6 g vom F. 116—118°C. Die Analysenprobe schmolz bei 114 bis 117°C.

Analyse für C22H24CIN5O:

C H Cl N

Berechnet: 64,46% 5,90% 8,65% 17,09%

Gefunden: 64,69% 6,17% 8,65% 17,38%

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1 und 2, jedoch mit anderen bekannten 1-BromVerbindungen der Formel IIa als Ausgangsmaterialien und unter Verwendung der gleichen oder anderer Dialkylaminoalkanole und dergleichen oder anderer Alkalimetallhydride (oder Alkalimetalle), wie zum Beispiel:

(1) l-Brom-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin, Kaliumhydrid und (2-Dimethylamino)-l-propanol,

(2) l-Brom-8-chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin, Lithiumhydrid und 2-(Dipropylamino)-l-butanol,

(3) l-Brom-6-(2-fluor-6-chlorphenyl)-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, Natrium und 2-(Äthylmethylamino)-l-pentanol,

(4) l-Brom-6-(o-chlorphenyl)-8-trifluormethyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, Kalium und 2-(Äthylpropylamino)äthanol,

(5) l-Brom-10-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin, Lithium und 2-(Äthylmethylamino)-l-propanol,

(6) l-Brom-8-äthylthio-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin, Natriumhydrid und 2-(Methylpropylamino)-l-butanol,

(7) l-Brom-6-[p-(trifluormethyl)phenyl]-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin, Kaliumhydrid und 2-(Dipropylamino)-l-pentanol,

(8) l-Brom-8,9-di(äthylthio)-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, Lithiumhydrid und 2-(Diäthylamino)äthanol,

(9)1 -Brom-8,10-dichlor-6-(2,6-dichlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, Natrium und 2-(Dipropylamino)-äthanol,

(10) l-Brom-8-chior-10-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin, Kalium und

2-(Methylpropylamino)-äthanol,

(11) l-Brom-6-[o-(propylthio)phenyl]-8-nitro-10-trifluormethyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, Lithium und 2-(Dimethylamino)-l-propanol,

(12) l-Brom-6-(2-methyl-4-trifluormethylphenyl)-8-methylthio-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, Natriumhydrid und 2-(ÄthylmethyIamino)-l-butanol,

(13) l-Brom-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4-äthyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazepin, Kaliumhydrid und 2-(Dipropylamino)-l-pentanol,

(14) 1,10-Dibrom-6-(2-chlor-6-fluorphenyl)-4-methyl-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, Lithiumhydrid und 2-(Dimethylamino)äthanol,

(15) l-Brom-8-chlor-6-(o-nitrophenyl)-4-propyl-4H-triazolo[4,3 -a] [ 1,4]benzodiazepin,

Natrium und 2-(Diäthylamino)äthanol,

(16) l-Brom-6-(o-bromphenyl)-8-trifluormethyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, Kalium und 2-(Dimethylamino)äthanol,

(17) l,8-Dibrom-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin, Lithium und 2-(Dimethylamino)-l-propanol,

(18) l-Brom-6-phenyl-7,9-dichlor-4H-s-triazoIo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin, Natriumhydrid und 2-(Dipropylamino)-l-butanol,

4

5

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25

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(19) l-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4-äthyl-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, Kaliumhydrid und 2-(Diäthylamino)äthanoI,

(20) l-Brom-8,10-dichlor-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triazoIo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, Natrium und 2-Piperidinoäthanol,

(21) l-Brom-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin, Kalium und 2-Piperidinoäthanol,

(22) l-Brom-8-chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

Kaliumhydrid und ß-(4-Methylpiperazino)äthanol,

(23)1 -Brom-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Kaliumhydrid und 2-Morpholinoäthanol,

(24) l-Brom-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazoIo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin, Lithiumhydrid und 2-Pyrrolidinoäthanol und dergleichen, so erhält man die Verbindungen

(1) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl-l-[2-(dimethylamino)-propoxy]-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

(2) 8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-l-[2-(dipropylamino)-butoxy]-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazèpin,

(3) 6-(2-Fluor-6-chlorphenyl)-l-[2-(äthylmethylamino)-pentyloxy]-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a]-

[ 1,4]benzodiazepin,

(4) 6-(o-Chlorphenyl)- l-[2-(äthylpropylamino)äthoxy]~ 8-trifluormethyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-

[1,4]benzodiazepin,

(5) 10-Äthyl-l-]2-(äthylmethylamino)propoxy]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

(6) 8-Äthylthio-6-(o-fluorphenyl)-l-[2-(methyl-propylamino)-butoxy]-4H-s-triazolo-

[4,3 -a] [1,4]benzodiazepin,

(7) l-[2-(Dipropylamino)-pentyloxy]-6-[p-(trifluormethyl)-phenyl]4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

(8) l-[2-(Diäthylamino)äthoxy]-8,9-di(äthylthio)-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

(9) 8,10-Dichlor-6-(2,6-dichlorphenyl)-l-[2- n (dipropylamino)äthoxy]-4H-s-triazolo[4,3-a]-

[ 1,4]benzodiazepin,

( 10) 8 -Chlor-1 -[2-(methylpropylamino)äthoxy] -

10-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-

benzodiazepin,

(11) l-[2-(Dimethylamino)propoxy]-8-nitro-6-[o-(propylthio)phenyl]-10-trifluormethyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin,

(12) l-[2-(Äthylmethylamino)butoxy]-8-methylthio- -(2-methyl-4-trifluormethylphenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

(13) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-[2-(dipropylamino)-pentyloxy]-4-äthyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin,

(14) 10-Brom-6-(2-chlor-6-fluorphenyl)-l-[2-(dimethylamino)äthoxy]-4-methyl-8-nitro-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

(15) 8-Chlor-l-[2-(diäthylamino)äthoxy]-6-(o-nitrophenyl)-4-propyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin,

(16) 6-(o-Bromphenyl)-l-[2-(dimethylamino)äthoxy]-8-trifluormethyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-

[ 1,4]benzodiazepin,

(17) 8-Brom-l-[2-(dimethylamino)propoxy]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

(18) l-[2-(Dipropylamino)butoxy]-6-phenyl-7,9-dichlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

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(19) 6-(o-Chlorphenyl)-l-[2-(diäthylamino)äthoxy]-4-äthyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

(20) 8,10-Dichlor-6-(o-nitrophenyl)-l-(2-piperid-inoäthoxy)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

(21) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-(2-piperid-inoäthoxy)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

(22) 8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)- l-[2-(4-methyl-piperazino)äthoxy]-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

(23) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4-methyl-l-(2-morpholi-noäthoxy)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin,

(24) 8-Nitro-6-phenyl-l-(2-pyrrolidinoäthoxy)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin und dergleichen.

Nach der Vorschrift der vorstehenden Beispiele können andere Verbindungen der Formel Ia synthetisiert werden, zum Beispiel die Verbindungen

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-[2-(dimethylamino)äthoxy]-

4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin,

6-(o-Chlorphenyl)-l-[2-(dimethylamino)äthoxy]-4H-s-

triazo!o[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-l-[2-(dimethylamino)-

äthoxy] -4H-s-triazolo[4,3 -a] [ 1,4]benzodiazepin,

8-Chlor-6-phenyl-l-[2-(dimethylamino)propoxy]-

4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

6-(o-Chlorphenyl)-l-[2-(dimethylamino)propoxy]-

4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin,

8-Chlor-6-phenyl-l-[2-(dimethylamino)-l-methyläthoxy]-

4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-[2-(dimethylamino)-

l-methyläthoxy]-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

6-(o-Chlorphenyl)-l-[2-(dimethylamino)-l-methyläthoxy]-

4H-s-triazolo[4,3 -a] [ 1,4]benzodiazepin,

8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-l-(2-dimethylamino)-l-

methyläthoxy]-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

8-Chlor-6-phenyl-l-[2-(dimethylamino)butoxy]-4H-s-

triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-[2-(dimethylamino)butoxy]-

4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

6-(o-Chlorphenyl)-l-[2-(dimethylamino)butoxy]-4H-s-

triazolo[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin,

8 -Chlor-6-phenyl-1 -[2- (dimethylamino)-l -äthyläthoxy] -

4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-[2-(dimethylamino)-l-

äthyläthoxy]-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

8-Chlor-6-phenyI-l-[2-(dimethylamino)pentyloxy]-4H-

s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-[2-(dimethylamino)-

pentyloxy]-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

8-Chlor-6-phenyl-l-[2-(dimethylamino)-l-propyläthoxy]-

4H-s-triazolo [4,3 -a] [1,4]benzodiazepin,

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-[2-(dimethylamino)-l-

propyläthoxy]-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

8-CUor-6-phenyl-l-[2-(dimethylamino)-l-methylpropoxy]-

4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-[2-(dimethylamino)-

l-methylpropoxy]-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

8-Chlor-6-phenyl-l-(2-aminoäthoxy)-4H-s-triazolo-

[4,3 -a] [ 1,4]benzodiazepin,

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-(2-aminoäthoxy)-

4H-s-triazolo[4,3 -a] [ 1,4]benzodiazepin,

8-Chlor-6-phenyl-l-[2-(methylamino)äthoxy]-4H-s-

triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-[2-(methylamino)äthoxy]-

4H-s-triazoIo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

5

s io

15

20

25

30

35

40

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50

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B

Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 8-Chlor-l-[2-(dimethylamino)äthoxy]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazoIo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin mit dem Natriumsalz von 2-(Dimethylami-no)äthanol umsetzt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

N-CH-CH-0

worin R, Ro und Ri Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R' und R" Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen als

R'

einen gesättigten heterocyclischen Aminorest in Form eines Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-Alkylpiperazi-norests, worin der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, und R2, R3, R4 und Rs Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, die Nitrogruppe, Trifluormethylgruppe öder einen Alkylmercaptorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie der pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

R

R

mit einer Verbindung der Formel

R'

\^. R Ro ^^N-CH-CH-OM R"

worin M ein Alkalimetall ist, umsetzt, und man gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 8-Chlor-l-[2-(diäthylamino)äthoxy]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit dem Natriumsalz von 2-(Diäthylami-no)äthanol umsetzt.