DE2521197A1 - Neues antibiotikum - Google Patents
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Description
6U FRANXFURT AM MAlH-HOCIlSt
Unsere Nr. 19 831
The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich.., V".St.A,
Kalamazoo, Mich.., V".St.A,
Neues Antibiotikum
Das erfindungsgemäße neue Antibiotikum U-44590 wird erhalten,
indem man Streptomyces platensis var. clarensis NIiHl 8035 in
einem wässrigen Nährmedium unter aeroben Bedingungen züchtet. Wie nachstehend offenbart, können auch verschiedene Derivate
von U-44590 hergestellt werden. U-44590 und seine Derivate besitzen die Eigenschaft, das Wachstum gram-negativer und grampositiver Bakterien wie zum Beispiel Streptococcus hemolyticus,
Klebsiella pneumonia, Salmonella Sp., Serratia marcescens,
Pasteurella multocida, Hemophilias Sp., Proteus morgani und
509850/0877
Proteus rettgeri negativ 2u beeinflussen. Dementsprechend können
U-44590 und seine Derivate allein oder in Kombination mit anderen Antibiotika eingesetzt werden zur Verhütung des Wachstums
oder zur Verminderung der Anzahl von Bakterien obiger Art in verschiedenen Milieus.
U-44590 und seine Derivate sind auch wirksam gegen DNA-Viren,
zum Beispiel den Herpes-Virus, und sie können daher zur Bekämpfung
dieser Viren an Orten, an denen, ihre Anwesenheit unerwünscht ist, eingesetzt v/erden.
Chemische und physikalische Eigenschaften von U-44590s
Analyse: Ber. für CgH15N5O5:
C: 44,08; H: 6,17; N: 17,15.
gefunden:C: 44,14; H: 6,08; N: 17,36.
Molekulargewicht: 245 (rnassenspektrometrisch) Schmelzpunktsbereich; 141 - 142°C.
spez. Drehung; /Jxj7^ = -5° (c - 0,9030 in H2O) Löslichkeiten: stark löslich in wasser und niederen Alkoholen,
gefunden:C: 44,14; H: 6,08; N: 17,36.
Molekulargewicht: 245 (rnassenspektrometrisch) Schmelzpunktsbereich; 141 - 142°C.
spez. Drehung; /Jxj7^ = -5° (c - 0,9030 in H2O) Löslichkeiten: stark löslich in wasser und niederen Alkoholen,
zum Beispiel Methanol und Äthanol; relativ unlöslich in Aceton, Äthylacetat, Kohlenwasserstoffen,
Methylenchlorid und Chloroform.
Infrarot-Absorptionsspektrum: In Mineralöl (muli) dispergiert,
besitzt U-44590 ein charakteristisches Infrarotspektrum. Peaks
wurden bei folgenden Wellenlängen (cm~ ) beobachtet:
| Bandenfrequenz | Intensität |
| (Wellenzahl) | |
| 3440 | M |
| 3400 | M |
| 3340 | M |
| 3190 | M |
509850/0877
| Bandenfrequenz | Intensität | M |
| (Wellenzahl) | * | W |
| 3080 | S | |
| 3000 | S | |
| 2960 (N = Nujol) | S | |
| 293Ü (N) | S | |
| 2860 (N) | S | |
| 1695 Sch | M | |
| 1683 | M | |
| 1510 | M | |
| 1503 | S | |
| 1483 | S | |
| 1463 (N) | M | |
| 1440 | M | |
| 1421 | M | |
| 1407 | W | |
| 1396 | M | |
| 1375 (N) | W | |
| 1350 | W | |
| 1315 | W | |
| 1300 | W | |
| 1280 | W | |
| 1276 | S | |
| 1262 | M | |
| 1243 | W | |
| 1230 Sch | ||
| 1195 | W | |
| 1165 | M | |
| 1133 | w | |
| 1093 | S | |
| 1085 | S | |
| 1060 | M | |
| 1011 | ||
| 985 |
509850/0877
| Intensität | 2521197 | |
| Bandenfrequenz | ||
| (Wellenzahl) | W | |
| 971 | M | |
| 943 | W | |
| 885 | W | |
| 872 | W. | |
| 849 | W | |
| 826 | M | |
| 792 | M | |
| 755 | W | |
| 735 | ||
Sch bezeichnet eine Schulter-Bande.
U-44590 besitzt auch ein charakteristisches Infrarot-Absorptionsspektruin
in einem KBr-Pellet. Peaks wurden bei folgenden Wellenlängen (cm"" ) beobachtet;
| Bandenfrequenz | Intensität |
| (V/ellenzahl) | |
| 3440 | S |
| 3200 | M |
| 3080 | M |
| 3000 | |
| 2970 | W |
| 2960 | "W |
| 2935 | W |
| 2920 | W |
| 2870 | W |
| 1697 Sch | S |
| 1685 | S |
| 1510 | M |
| 1482 | M |
| 1461 | S |
50985 0/0877
| en | 2521197 | Intensität |
| Bandfrequenz | ||
| (Wellenzahl) | M | |
| 1437 | M | |
| 1420 | M | |
| 1406 | M ' | |
| 1396 | W | |
| 1349 | W | |
| 1310 | Y/ | |
| 1298 | W | |
| 1290 | M | |
| 1275 Sch | M | |
| 1263 | S | |
| 1243 | W | |
| 1195 | W | |
| 1165 | W | |
| 1133 | M | |
| 1097 | M | |
| 1085 | M | |
| 1060 | M | |
| 1010 | W | |
| 935 | W | |
| 971 | M | |
| 942 | W | |
| 883 | W | |
| 870 | W | |
| 847 | W | |
| 827 | M | |
| 791 | W | |
| 754 | W | |
| 733 |
In der vorliegenden Beschreibung werden die Intensitäten der Infrarot-Banden mit "S", "M" und "V/" bezeichnet und sie sind
angenähert bewertet in Bezug auf den Hintergrund in der Nach-
50 9 850/087 7
barschaft der Banden. Eine "S"-Bande ist von gleicher Größenordnung
der Intensität wie die stärkste Bande im Spektrum; 11M"-Banden
sind zwischen 1/3 und 2/3 so intensiv wie die stärkste Bande. , und "W'-Banden sind weniger als 1/3 so intensiv wie die
stärkste Bande. Diese Schätzungen werden auf der Baais einer prozentualen Transmissionsskala gemacht.
Folgende Formel wird für U-44590 angenommen:
; 0
U-44590 kann daher mit dem Trivialnaniett 5»6-Dihydro-5-aza=
th^midin oder dem chemischen Namen 1-(2~Deoxy-ß-D-erythropentofuranosyl)-5,6-dihydro-5-methyl-s-triazin-2,4(1H,3H)-dion
bezeichnet werden.
Organismus
Staphylococcus aureus Streptococcus hemolyticus Diplococcus pneumoniae
Klebsiella pneumoniae
| Anzahl Stämme |
Inhibierung uig/ml) |
| 1 | >1000 |
| 1 | 15,2 |
| 1 | 500 |
| 5 | 2,0 - >100ö |
50 9 8 50/0877
| 2521197 | |
| 15,6 - | >10Ü0 |
| 125 | |
| >100Ü | |
| 125 | |
| 51,2 - | >iüüü |
| >1000 | |
| >1000 | |
| 62,5 - | 250 |
| 51,2 - | >1000 |
Salmonella sp. 4
Serratia marcescens 2
Pseudomonas aeruginosa 5
Paateurella multocida 1
Hemophilus sp. 5
Proteus vulgaris 5
Proteus mirabilis 5
Proteus morgani 5
Proteus rettgeri 5
Das obige antibakterielle Spektrum wurde mit Hilfe eines
Standard-Agar-Verdünnungstests mit folgenden Medien und unterfolgenden
Bedingungen erhalten:
Difco-Hirn-Herz-Infusionsmedium wurde für sämtliche Testbakterien
mit Ausnahme der Arten P. multocida und Hemophilus verwendet. Letztere wurden in Difco-Blut-Agar-Basis mit 5$ defibriniertem
Kaninchenblut gezüchtet. Sämtliche Bakterien wurden 16 bis 18 Stunden aerob bei 570G gezüchtet (Ausnahme Hemophilus-Arten,
die anaerob gezüchtet wurden). Die Inocula wurden über Nacht (16 bis 18 Stunden) bei 570C gezüchtet und zum Animpfen
des Agars in einer Menge von 0,025 ml der 10 -Verdünnung angewandt
(ca. 2500 bis 25OÜÜ Bakterien pro Tropfen Inoculum).
In-vivo-Tests mit U-44590 lieferten bei mit bestimmten Mikroorganismen
infizierten Mäusen folgende Ergebnisse: -
Aktivität (GD50 in mg/kg)
Organismus
5O
i.p.Angriff subkutan oral
i.p.Angriff subkutan oral
Salmonella flexneri 40 58 (25-57) 62,5
Escherichia coli 79 141 (116-172) 218 (154-507)
Proteus mirabilis 1259 152 (96-240) 101 (66-156)
Proteus vulgaris 79 100 (66-152) <62,5
150 -50
Streptococcus hemolyticus 100 - >160
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Antivirus-vvirkung von U-44590?
Das Antibiotikum wird subkutan an Mäuse verabreicht, die intravenös
mit Herpes simplex-Virus inokuliert worden waren. Die behandlung
beginnt 2 Stunden vor der Virus-Infektion und wird mit vier Behandlungen pro i'ag während der folgenden 5 Tage
fortgesetzt. Die Versuche wurden im einzelnen wie folgt durchgeführt:
Männliche Mäuse von etwa 20 g Körpergewicht v/erden in 4 Gruppen
von je 20 fieren unterteilt. Die Gruppe 1 wird mit Kochsalzlösung,
Gruppe 2 mit 400 mg/kg/Dosis (mkd) Π-44590, Gruppe 3 mit 200 mkd U-44590 und Gruppe 4 mit 100 mkd ü-44590 behandelt. Das
Antibiotikum wird in Kochsalzlösung gelöst und an den Tagen Oi, 1, 2, 3 und 4 um 8 Uhr, 12 Uhr, 16 Uhr und 20 Uhr subkutan in
das Genick verabreicht. Am Tag 0 um 10 Uhr werden Herpes-Viren in 10 ' -Verdünnung in einer Menge von 0,05 ml pro Maus, entsprechend
einer Virus-Dosis von 40 LD1-Q, in die Schwanzvene inokuliert.
Paralyse und Tod werden täglich aufgezeichnet.
Gewöhnlich geht dem Tod die Paralyse der Hinterbeine nach 1 -? bis 2 Tagen voran. Alle Mäuse, die paralysiert waren, verendeten.
Das Sterbediagramm der vier Gruppen illustriert die !Reaktion
auf die erhaltenen Dosen. Eine statistische Analyse der Ergebnisse am Tag 11 sagt aus, dali alle 3 behandelten Gruppen
sich von der Vergleichsgruppe (1) signifikant unterscheiden (siehe Figur 1).
Zur Produktion von U-44590 wird Streptomyces platensis var.
clarensis, NRRL 8035* verwendet. Eine Subkultur dieses Mikroorganismus
kann bei der permanenten Sammlung des Northern Regional Research Laboratory, U.S. Department of Agriculture,
Peoria, Illinois, U.S.A. bezogen werden.
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Ein neues Erdbodenisolat mit hygroskopischen Sporenmassen, jedoch
mit glatten, hutförmigen (halbmondförmigen) oder brasilnuß-formigen
(elliptischen) Sporen erwies sich als in bestimmten Eigenschaften unterschiedlich von der 'iypenkultur Strep-·
tomyces platensis. Ein besonderer Unterschied der neuen Kultur ist die Produktion des Antibiotikums U-44590« Das neue
Isolat kann auf Grund seiner Kultur-, mikroskopischen und biochemischen
Eigenschaften als Variante von Streptomyces platensis
erkannt werden, ils wird daher vorgeschlagen, dieses neue
Isolat mit Streptomyces platensis var. clarensis Dietz var. nova, zu bezeichnen, wobei bei der Namensgebung die Regel 7
des internationalen Code betreffend die Nomenklatur von Bakterien (International Code of Nomenclature of Bacteria, 1966,
Herausg. Editorial Board of the Judicial Commission of the International Committee on Nomenclature of Bacteria. Int. J.
Syst. Bacteriol. JjS: 459-490) angewandt wurde.
Streptomyces platensis·var. clarensis wird mit 2 Typusarten
Streptomyces platensis Pittenger and Gottlieb (Shirling, E.B., und D. Gottlieb, 1968, "Cooperative description of type cultures
of Streptomyces III. Additional species descriptions from first and second studies". Int. J. Syst. Bacteriol.
18:279-392) (Tresner, H.D., E.J. Backus, und Jean A. Hayes,
1967» "Morphological spore types in the Streptomyces hygros= copicus-like complex". Appl. Microbiol. Jj?:637-639) NRRL 2369,
und 2 kürzlich charakterisierten Stämmen, nämlich Streptomyces platensis NRRL 3593 (Evans, Ralph Henry Jr., und Samuel Owen
Thomas, 1971, Antibiotika AH272 2 und AH272ß2 und Verfahren
zu ihrer Herstellung, US-PS 3 592 925) und Streptomyces platensis NRRL 3761 (Okuda, Tomohau, und Shigemi Awatagouchi,
1973, Antibiotika YL 704 und deren Herstellung, US-PS 3 718 743), verglichen.
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ffarbeigenschaften: Luftwachstum weiß bis gelb bis grau, leuchte
schwarze hygroskopische blecken auf einigen Medien. Melaninnegativ. Aussehen auf Sktachrome (Dietz, A. 1954"» "Ektachrome
transparencies as aids in actinomyeete classification". Ann. N.Y. Acad. Sei. 60:152-154) siehe Tabelle 1. Vergleich der
Parbeigenschaften gibt Tabelle 2 und 5. Die neue Kultur kann
in die ffarbserien weiii (to), gelb (Y) und grau (GY) nach Tresner
und Backus (Tresner, H.D., und E.J. Backus, 1965, "System of
color wheels for streptoinycete taxonomy". Appl. Microbiol.
JJ,:555-558) eingeordnet werden.
Mikroskopische Eigenschaften: Sporenketten in engen Spiralen,
die sich zu langen offenen Spiralen auflösen. Sporenkettenspirale (S) im Sinne von Pridham et al. (Pridham, T.(J-.,· CW.
Hesseltine, und R.G. Benedict, 1958, "A guide for the classification
of streptoiaycete3 according to selected groups. Placement of strains in morphological sections". Appl. Microbiol.
_6:52-79). Die Sporen sind hutförmig (halbmondförmig) oder
brasilnußförmig (elliptisch). Die Sporen entsprechen eiern
Platensis-Typ nach Tresner und Backus (Tresner, H.D., E.J.
Backus, und Jean A. Hayes, 1967, "Morphological spore types in the Streptomyces hygroscopicus-like complex". Appl. Microbiol.
Jj):657-659). Die Sporenairbuette ist bei direkter Beobachtung
unter dem Elektronenmikroskop glatt. Die Sporenoberfläche ist gefurcht mit Oberflächenmarkierungen durch die Kohlenstoff-Replikasiionstechnik
gemäß Dietz und Mathews (Dietz, A. und J. Mathews, 1962, "Taxonomy by carbon replication. I. An examination
of Streptomyces hygroscopicus". Appl. Microbiol. 10;258-
he Kultur- und biochemische Eigenschaften: Sie folgende Tabelle 4»
Kohlenstoffverwertung: Das »/achstum auf Kohlenstoffverbindungen
wurde im synthetischen Medium von Pridham und Gottlieb bestimmt (Pridham, T.Go, und D. Gottlieb, 1948, "The utilization of car-
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bon compounds by some Actinomycetales as an aid for species determination". J. Bacteriol, 56:107-114), siehe Tabelle 5,
sowie im synthetischen Medium nach Shirling und Gottlieb (Shirling, E.B. und D. Gottlieb, 1966, "Methode for characterization
of Streptomyces species". Int. J. Syst. Bacteriol. 16:313-340); siehe Tabelle 6.
!Temperatur: Die Kulturen wachsen gut bei 18 bis 37°C auf
Bennett-Medium, Czapek-Rohrzucker, Haltose-Trypton und Hickey-Tresner-Agar.
Das beste Wachstum erfolgt bei 24 bis 37°C. Die neue Kultur und die Typus-Kultur wächst nicht bei 45 bis 55°C.
Die mit NREL 3593 und NRRL 3761 bezeichneten Kulturen wachsen bei 450G, jedoch nicht bei 550C
Antibiotika-Produktion; Siehe folgende Tabelle J, Quelle: Erdboden.
Typus-Kultur; Streptomyces platensis Pittenger und Gottlieb
NRIiL 2364.
Typus-Varietät; Streptomyces platensis var. platensis NRRL
Varietät: Streptomyces platensis var. clarensis Dietz var.
nova.
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Tabelle 1
Aussehen von Streptomyces plateneis-Kulturen auf Sktachrome"
Aussehen von Streptomyces plateneis-Kulturen auf Sktachrome"
Agar-Medium
Best,
3. platensia var. clarensis NRTiL 8035
ü. platensis
NRRL 2364
NRRL 2364
S. platensis NRRL 3593
cn ο co
Bennett's
Lavendel-grau mit schwarzen blecken
Lavendel-grau
Lavendel-grau
| R | Oreme-gelb-rosa | rosa-braun | gelb | f | |
| Czap^'s Sucrose | S R |
Lavendel-grau-weil3 Creme-gelb |
Lavendel-grau blaiarosa-grau |
Laven del-grau-weiii leuchtend gelb |
1 ! |
| Maltose-r£ryptom | S R |
Lavendel-grau mit schwarzen Plecken Creme-gelb-rosa |
Lavendel-grau rosa-braun |
Lavendel-grau gelb-braun |
NJ
cn - \ |
| Pepton-Eisen | S R |
Spur grau-weii3 Creme-gelb |
£jpur lavendel-grau gelb |
Spur grau gelb-braun |
'197 |
Agar-Medium
Vergleichs-Ji'arbeigenschaf ten von dtreptomyces platensis-ICulturen
Color Harmony Manual 3. Aufl. 1948*
Best.
Ö. platensis v. clarensis NHKL 8035
B. platensis
NRIlL 2364
NRIlL 2364
S. platensis NEfiL 3593
S. platensis 3761
CD
CD
OO
Bennett's
Czapek's
Sucrose
Sucrose
Maltose-'Irypton
Hickey-Tresner
Hefeextrakt
Malzextrakt
(ISP-2)
Malzextrakt
(ISP-2)
K P S K P S R P S R P S R P
fc(g)·- d (g) 2fb(g)
a(g) - 2ba(g) 2fb(g)
3fe(g)
1 i/2fb(g)
2fe(m 3gc(g
2ge(m)to b(m)
2gc(m)
2gc(m)
m)·- 3fe(m) 3ig(m
lec(g) - 21e(g) 2ec(m
3ig(m) lec(g)
2dc(m)
1 i/2gc(g)
2ba(m)
1 i/2ic(g)
2dc(m)
1 i/2qc(g)
2dc(m)
1 i/2go(g)
2dc(m)to 2ba(m) 1 i/21c(g]
1 1/2lg(m,
2dc(m 2ec(g
b(m). 2ca(g)
2dc(m) 2gc(m)
3ge(m) 2ec(m)
3gei
2gci
Forts. Tabelle 2
Agar-Medium
Beat.
S. platensis v. clarensis NHRI 8035
S. platensis
NItRL 2364
NItRL 2364
S. platensis NRRL 3593
3. platensis NRRL 3761
co
oo
cn
ο
oo
cn
ο
Hafermehl
(ISP-3)
(ISP-3)
anorganische
Salze-Stärke
Salze-Stärke
■(IöP-4)
G-lycerin-Asparagin
(ISP-5)
G-lycerin-Asparagin
(ISP-5)
R P
R P S R P
3ig(m) lec(g)
2fb(g) 2gc(g) b(m) 2eo(g)
- 5ge(m) 3ig(m)
3ie(g)
3ie(g)
2ca(m) to
3ie-trace
3ge(m;
2gc(m
3ie-trace
3ge(m;
2gc(m
3ge(m) 2gc(g)
2dc(m) 3ie(m)2ec(g)
2ba(g) 2fb(m)
2ca(g)
2ge(m) 2ec(g)
2ba(m) 3ca(g)
Jacobson, E., Vv.G. Granville, und G.E. Fosa. 1948, Üolor harmony manual, 3· Aufl.
Gontainer Corporation of America, Ühicggo, Illinois.
Tabelle 2 (fforfcs.)
Vergleichs-tfarbeigenschaften von Streptomyces platensis-Kulturen
NBS Circular 553, 1955++
| Agar-Medium | Beet. | ■ S. platen3is | i>« platensia | S, platensis | S. platensis | NJ cn |
|
| Bennett 's | S | v. clarenais | NRRL 2364 | NlfflL 3593 | NJxRL 3761 | ro . | |
| R ρ |
NRRL 8035 | 94g,112gm | 93gm | 93gm | X | ||
|
(Tt
CD |
Czapek'a |
Jt
a |
112m,113g | 76gm | 102g,105gm | 90gm | co |
|
CD
OO |
R | 87g,89m | 79m,94m | 92gm | 263gm,92gm | ||
| cn ο |
P | 263gm,92gm | 79m,94m | 87gm | 89gm | ||
| Maltose- | S | 87g,S9m | - | — | - | ||
| CD | Try pton | — | 94m,109gm, | 93gm | 93gm | ||
| 00 | R | 63gm | 263m,264g | ||||
| -J | Hickey- | P S |
90gm | 102gm105gm | 90gm | ||
| "^ | iresner | R | 87g | 80m,95g | 93gm | 79m,94w | |
| ρ | 80m,95g | 90gm | 102g,105gm | 90gm | |||
| Hefeextrakt | JL | 121m,122g,91gm | |||||
| Malzextrakt | R | 94g,106g | 79m,94m | 93gm,92gm· | 79m,94m | ||
| (ISP-2) | P | 80m,95g | 76m,77g | 87m | 90gm | ||
| 121m,122g | - | _ | |||||
| - ■ | |||||||
Tabelle 2 (Forts.)
Vergleichs-Jj'arbeigenschaften von Streptomyces platensis-Kulturen
. NBS Circular 553, 1955++
| Agar-Medium | Best. | S. platensis | S. platensis | S. platensis | S. platensis | |
| Hafermehl | S | ν. clarensis | NRRL 2364 | NRRL 3593 | NRRL 3761 | |
| (ISP-3) | R ■ρ |
NRRL 8035 | SOm,95g | 79m,94m | 80m,95g | |
| .anorganische | JT S |
80m,95g | 76m,77g | 90gm | 89gm | |
| OO | Salze-Stärke | R | 121m,122g | 80m,95g | 93gm | 94m,iO9g |
| cn CD |
(ISP-4) | P | 80m,95g | 89gm,76m,77g | 90gm | 90gm -* |
| "^ | Grlycerin- | S | 87g, 39m | 76m,77g | - | - Os |
| 0 | Asparagin | R | 90gm | ■79m, 94m | 92gm | 92gm |
| (ISP-5) | P | 263m,264g | 90gm | 87g,39m | 73gm | |
| 90gm | — | - | ||||
| — | ||||||
++Kelly, K.L., und D.B, Judd, 1955. "The ISCG-NBS method of designating colors and a ^J
dictionary of color names", U.S. Dept. Gomrn. Ctrc. 553 ~^
S = Oberseite , -ο
R = Unterseite
P = Pigment
(g) = glänzende Chip-Oberfläche
(m) = matte Chip-Oberfläche
Tabelle 3
Parb-Code für Tabelle 2
Parb-Code für Tabelle 2
| J?arb-Ohip | tfarbe | tfarb-Ohip | ^a r be | |
| a | weiß | 263gm | weiß | |
| b | austernweiß .. . | 263ei | weiß | |
| cn | 264g | hellgrau | ||
|
O
fm |
lee | hell zitrone-grau-kittf., | 121m | blaß gelb-grün |
|
UJ
OD |
122g | gräulich-gelb-grün | ||
| cn | 1 i/2fb | pastell-gelb | 87g | mittelgelb |
| O | . 1 i/2gc | staubig-gelb | 102g | mittel-grünlich-gelb |
| 105gm | g räul i c h-g rünl i c h-g el b | |||
| CD | 1 i/2ic | hell altgold | 87gm | mittelgelb |
| OO | 1 1/21C | Gold | ||
| 1 1/2Ig | golden-oliv | 107g | mittel-oliv | |
| 2ba ' | perl, muschelf. | 92gm | gelblich-weiß | |
| 2ca | hell elfenbein, eierschale | 89gm | hellgelb | |
| 2dc | Natuijfaserf., | 93 gm | gelblich-grau | |
| 2ec | biscuit, ecru,hafermehl,sandf. | 90gm | gräulich-gelb | |
| 2fb | bambus, rötlich-gelbrstrohf., | 87g | mittel gelb | |
| weizenf. | ||||
| 89m ' | hellgelb | |||
| 2fe | Silbergrau | 94g | . hell oliv-braun |
112 -in
hell oliv-srrau
Forts, i'abelle
Color Harmony Manual 3. Aufl. 194B+
Farb-Chip
Farbe Farb-Chip Farbe
| 2gc | bambus, chamois, | 90gm | |
| 2ge | gedeckt braun, griege | 90gm | |
| 2ie | hell-senf-braun | 91gm | |
| 94g | |||
| 106g | |||
| cn Q |
2ih | dunkel gedeckt-grau | 112m |
| CO | 113g | ||
| CO | 3ca | perlrosa, muschelf. | 73gm |
| cn | 3fe | Silbergrau | 63gm |
| O | 3gc | hellbraun | 76gm |
| "^ | 3ge | beide, kamelf. | 79m |
| O | 94m | ||
| _ | 3ie | kamelf., ahornzuckerf., braun | 76m |
| 77g | |||
| 3 ig | beige-braun, nfebel-braun | 8üm | |
| 95g | |||
| 31i | biberf. | 80m | |
| 95g |
gräulich-gelb
gräulich-gelb
dunkel gräulich-gelb
hell oliv-braun
hell oliv
hell oliv-grau
oliv-grau
blaß orange-gelb
hell bräunlich-grau
hell gelblich-braun
hell gräulich-gelblich-braun
hell oliv-braun
hell gelblich-braun
mittel gelblich-braun
gräulich-gelblich-braun
mittel oliv-braun
gräulich-gelblich-braun
mittel oliv-braun
Jacobson, Container
Kelly, K of color
ü., W.C. Granville, und C.E. Foss. 1948· Oolor harmony manual, 3· Aufl.
Corporation of America, Chicago, Illinois
.L. und D.B. Judd. 1955» '"X'he ISCC-NBS method of designating colors and a dictionary
names". U.S. Dept. Comm. Cfrc. 553
Kultureigenschaften und biochem. Eigenschaften von Streptomyces platensis-
Kulturen
| Medium | Best. | S. platensis | 8. platensis | S. platensis | S. platensis | |
| Agar | ν. clarensis | NRRL 2364 | NRHL 3593 | NRHL 3761 | ||
| Pepton-xiisen | S | NRRL 8035 | ||||
| R | - | blaß grau | blaß grau-rosa | |||
| P | blaß grau | braun | gelb-braun | gelb | ||
| O | blaß oliv-braun | — | gelb | - | ||
| CO | Calciummalat | S | — | Melanin-negativ | Melanin-negativ | Melanin-negativ, |
| OO | R ρ |
Melanin-negativ | blaß braun | blaß grau | blaß grau-weiß ftf | |
| cn | Jl O |
blaß grau | blaß braun | grau | grau ι - | |
| CD | grau | Malat wird nicht | Malat wird nicht | Malat wird nicht | ||
| CD Ort |
Glucose-Asparagin | 3 | Malat wird nicht | solubilisiert | solubilisiert | solubilisiert |
| -«J | R | solubilisiert | blaß rosa-braun | blaß grau-rosa | grau-weiß | |
| P | Spur blaß grau | rosa-braun | blaß gelb-braun | blaß lachsf. | ||
| Magermilch | S | blaß oliv-braun | — | — | - | |
| R | blaß gelb | blaß rosa amRand | blaß grau am Rand | Spur weiß ain Hand | ||
| P | blaß grau-rosa | blaß orange | blaß orange | gelb | ||
| orange-braun | oranglTUjlaß | gelb-orange | gelb | |||
| orange-braun | ||||||
iOrts. !Tabelle 4
| Medium | Best. | S. platensis | S. platensis | S. platensis | S. Dlatensis | |
| Magermilch | O | v. clarensis | WRHL 2364 | NRRL 3593 | NRRL 3761 | |
| NRRL 8035 | Casein wird nicht | Casein wird nicht | Casein wird nicht | |||
| Tyrosin | S | Casein wird nicht | solubilisiert | solubilisiert | solubilisiert | |
| R | solubilisiert | weiß | blaß grau-creme | blaß grau-rosa | ||
| cn CD |
P | blaß grau-rosa | gelb | gelb | orange-braun | |
| co | O | gelb | gelb | gelb | orange-braun | |
| OO | gelb | Tyrosin wird | Tyrosin wird | Tyrosin wird ι | ||
| cn | Xanthin | S | Tyrosin wird | solubilisiert | solubilisiert | solubilisiert X |
| CD | R | solubilisiert | weiß | blaß grau | blais grau-rosa '£» | |
| P | blaß grau-rosa | blaß gelb | blaß gelb | gelb <ü! | ||
| OO | O | gelb | — | blaß gelb | - | |
| — | Xanthin wird etwas | Xanthin wirdnicht | Xarithin wir ei | |||
| Xanthin wird etwas | solubilisiert | solubilisiert | solubilisiert | |||
| Nähr-ütärke | S | solubilisiert | b. Wachstum | b. Wachstum 1^0 | ||
| R | b. Wachstum | blaß rosa | blaß grau-rosa | blau grau-ro3c ff* | ||
| P | blaß grau-rosa | gelb | zitronengelb | blaß gelb |jf | ||
| O | gelb | - | gelb | — | ||
| — | Stärke wird hy | Stärke wird hy | Stärke wird by- <^q | |||
| Hefeextrakt- | a | Stärke wird hy | drolysiert | drolysiert | drolysiert ^ | |
| Lialzextrakt | drolysiert | blaß rosa-braun | weiß | blaß grau-rosa | ||
| grau mit schwar | ||||||
| zen blecken | ||||||
JPorts. Tabelle
co co cn
| Best. | S. platensis | S. platensis | 8. platensis | S. platensis | |
| v. clarensis | NRRL 2364 | NRRL 3593 | NRKL 3761 | ||
| Medium | R | NRRL 8035 | • | ||
| Agar | P | rot-braun | tiefgelb | gelb | |
| Hefeextrakt - | S | gelb-braun | gelb | gelb | — |
| Malzextrakt | gelb | Lavendel-grau m. | blaß lavendel | schwer grau | |
| Bennett 's | R | Lavendel-grau m. | schwarzen Flecken | ||
| P | schwarzen Flecken | rot-braun | hell oliv | Creme-braun | |
| S | üliv-grau | rosa-braun | hell oliv | . — | |
| blaß gelb-oliv | Grau-schwarz in | weiß | spärlich ^ | ||
| Czapek's Sucrose | Grau-weiß | d.Mitte, hellgrau | grau-weiß -4k | ||
| R | am Kand | ||||
| P | Grau-grün | gelb | Creme | ||
| 3 | gelb | blaß grau | gelb | ~" cjn | |
| R | blaß gelb | blaß grau | grau-weiß | grau-weiß ,^0 | |
| Maltose-Trypton | P | Lavendel-grau | creme-gelb-rosa | oliv | blaß oliv-creme _^ |
| oliv-grün | blaß gelb | blaß oliv | blaß braun .__* | ||
| oliv-gelb | |||||
tforts. Tabelle 4
Medium
Best
5. platensis /. clarensis
NRRL 8035
S. platensis NREL 2364
S. platensis NRhL 3593
ο. platensis NRRL 3761
Agar
Hickey-iresner
(modifiziert)
(modifiziert)
co Pepton-Hefe=
extrakt-Eisen
° (IS0-6)
Q Tyrosin (ISP-7)
Gelatine
rein
Nähr -
S Grau mit schwarzer Mitte
R oliv
S blaß grau
R gelb
0 Melanin-negativ
S grau mit schwarzen ?lecken
R blaß oliv
0 Melanin-negativ
S weiß
P gelb
0 Spur Verflüssigung
S Spur vegetatives Wachstum
schwarz mit grau- tief grau-weiß em Rand
oliv-braun blaß oliv
oliv-braun blaß oliv
blaß gelb
Melanin-negativ grau mit schwarzen Flecken blaß creme-rosa Melanin-negativ
Melanin-negativ grau mit schwarzen Flecken blaß creme-rosa Melanin-negativ
farbloses vege tatives Wachst. Spur braun
keine Verflüssigung
farbloses vegetatives Wachst.
hell oliv hell oliv Spur weiß gelb
Melanin-negativ blau grau-weiß
blaß oliv Melanin-negativ
farbloses vegetatives Wachst. Spur braun keine Verflüssigung
weiß
Grau mit schwarzen blecken
blaß oliv-creme
gelb ^
U elanin-negativ blaß lachsf.
blaß rot-braun Melanin-negativ
farbloses vege- ^ tatives V/achst. '^0
keine Verflüssigung weiß
1Orts. Tabelle
Medium
Best
S. platensis ν. clarensis NKSL 8035
S. platensis NHRL 2364
platensis 3593
S. platensis NRIiL 3761
cn ο co co cn
Gelatine
Nähr- P
Brühen
S,ynthet.-Nitrat
Nähr-nitrat.
Spur Verflüssigung
Spur Bodenwachstum, Nitrat v/ird
nicht zu Nitrit reduziert
Spur weiter Überflächenring, flokkiges
Bodenwachstum,Nitrat wird nicht zu Nitrit
reduziert
Spur bis keine Verflüssigung
farblose Oberfl.-haut und Bodenwachs turnjNitrat
wird nicht zu Nitrit reduziert
Spur weißer Oberflächenring, flokkiges
BodenVvachstumjNitrat
wird nicht zu Nitrit reduziert
Spur gelb keine Verflüssigung
Spur Bodenwachst. Nitrat wird nicht zu Nitrit reduziert
Spur BodenwachstumjNitrat
wird nicht zu Nitrit reduziert
keine Verflüssigung
Spur Bodenwachst.
Nitrat wird zu , Nitrit reduzierte
Spur .bodenwachstunijNitrat
wird zu Nitrit reduziert.
Forts. Tabelle 4
| Medium Best. | S. platensia | S. platensis | ü. platensis | ö, platensis | fs) | |
| Lackmus-Milch O | v. clarensis | NEEI 2364 | NEHL 3593 | NHEL 3761 | cn | |
| NEHL 8035 | Oberflächenhaut | Oberflächenhaut | Oberflächenhaut | ro | ||
| Oberflächenhaut | keine Verände | Partielle Pep- | Partielle Pep- | |||
| cn | Lackmus wird re | rung | toniaierung | tonisierung | ||
| CD | duziert | pH 6,8 | pH 7,0 | pH 6,8 | ||
| CD | Partielle Pepto- | |||||
| OO fn |
S = Oberseite | nisierung Koagu | ||||
| CD | R = Unterseite | lation pH 7,0 | ||||
| co | P = Pigment | |||||
| O = andere Eigenschaften | ||||||
Verwertung von Kohlenstoffverbindungen durch Streptomyces platensis-Kulturen
im synthet. Medium von Pridham und Gottlieb+
S. platensis
v. clarens'is S. platensis d. platensis d. platensis
8035 NRRL 2364 NRRL 3593 NRRL 3761
^n Vergleich (ohne Zusatz
σ einer Kohlenstoffverbindung)
00 1. D-Xylose
01 2. L-Arabinose
° 3· Rhamnose
° 3· Rhamnose
^T 4. D-fructose + + ■ + + £·
O0 5· D-G-alactose + + + +0^
-j 6. D-Glucose + + + +
-J 7· D-Mannose + + + +
8. Maltose + + + +
9. Rohrzucker + + +· + cn
10. Lactose ■ + + + + ro
11. Cellobiose + + + ■ (-) _δ
12. Raffinose + (+) + + _α 13· Dextrin + + . + +co
14· Inulin (-) (+) (-) (-) -<i 15· lösliche Stärke + + + +
Jj'orts. Tabelle 5
3. platensis ν. clarensis NRRL 8035
S. platensis NRRL 2364
3. platensis NRRL 3593
S. platensis NRRL 3761
| 16. | Glycerin | |
| 17. | Dulcit | |
| 18. | D-Mannit | |
| cn | 19. | D-rSorbit |
| CD | 20. | Inosit |
| CO | 21. | Salicin |
| CO | 22. | Phenol |
| cn | 23. | Cresol |
| CD | ■24. | Na-tformiat |
| (—1 | 25. | Na-0xalat |
| CO | 26. | Na-'i'artrat |
| ■<! | 27. | Na-öalicylat |
| -«J | 28. | Na-Acetat |
| 29. | Na-Citrat |
C-)
ro
cn
CO
30. Na-üuccinat
+ = gute Verwertung ( + ) = schlechte Verwertung (-) = Verwertung zweifelhaft
- = keine Verwertung Pridham, ϊ-G., und D. Gottlieb, 1948, ;iThe
utilization of carbon compounds by some Actinomycetales as an aid for species determination". J. Bacteriol. 56:107-1H
durch/ Verwertung von Kohlenstoffverbindungen ütreptomyces platensis-Kulturen
im synthet. Medium von Whirling und G-ottlieb+
Vergleich Negativ-Grundmedium
Positiv-Grundmedium plus
D-(Jlucose
L-Arabinoae Rohrzucker D-XyI08e
Inosit D-Mannit D-Pructose
Rhamnose Raffinose
S. platensis ν. clarensis NRRL 8035
Ü. platensis NRRL 2364
B. platensis NHEL 3593
3. platensis NkUL 3761
schwaches Y/achs- schwaches Wachs- schwaches wachs- schwaches
turn turn turn Wachstum
gutes Wachstum gutes wachstum gutes wachstum gutes
Wachstum N
+ N)
++ cn
J?orts. tabelle 6
Cellulose
en
ο
co
en
ο
co
co ++ starke Verwertung
t" + positive Verwertung
° '+ Verwertung zweifelhaft
^ - Verwertung negativ
t" + positive Verwertung
° '+ Verwertung zweifelhaft
^ - Verwertung negativ
S. platensia
ν·. clarensia S. platensis S. platensis S. platensis
NIUiL 8055 NlUiL 2364 NHHL 3593 NRKL 3761
Shirling, E.B., und D. ü-ottlieb, 1966, "Methods for characterization of Streptomyces -~i
species". Int. J. Syst. Bacteriol. 16:313-340 · -^
Tabelle 7
Durch Streptoiayces platensis-Kulturen produzierte Antibiotika
Durch Streptoiayces platensis-Kulturen produzierte Antibiotika
S. platensis
ν. clarensis ü. platensis 3. platensis 3. platensis
Antibiotikum NRRl 8025 Hiüil 2364 Niffll 3593 NKIiL 3761
oi :
U-44590 +
Oxytetracyclin +
AH272ü2 +
YL-704 + S
Erfolgt die Züchtung in großen Gefäßen und Tanks, so verwendet
man vorzugsweise zur Inokulierung die vegetative Form und nicht
die üporenform des Mikroorganismus, um einen spürbaren Zeitverlust
bei der Herstellung der neuen Verbindung und entsprechende geringere Ausnutzung der Anlage zu vermeiden, iis empfiehlt sich
daher, in einer Nährbrühenkultur ein vegetatives Inokulum zu
erzeugen, indem man diese Brühenkultur mit entsprechendem Erdboden, flüssigem Np-Agar-Pfropf (plug) oder einer Schrägnährbodenkultur
inokuliert. Sobald ein junges, aktives vegetatives Inokulum sichergestellt ist, wird dieses aseptisch in große Gefäße
oder Tanks überführt. Das Medium, in welchem das vegetative Inokulum produziert wird, kann gleich oder verschieden vom
Produktionsmedium sein, solang man nur ein gutes Wachstum des Mikroorganismus erzielt.
Zur Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindung
können zahlreiche Methoden angewandt werden, zum Beispiel Lösungsmittelextraktion,
Verteilungschromatographie, Silikagel-Chromatographie, .Flüssig/Flüssig-Verteilung in einer Graig-Vorrichtung,
Absorption an Harzen und Kristallisation aus Lösungsmitteln.
Bei'einer bevorzugten Aufarbeitung wird die erfindungsgemäße
Verbindung aus dem Kulturmediumlisoliert, indem man Mycel und
ungelöste Peststoffe in konventioneller Weise abtrennt, zum Beispiel durch Filtration oder Zentrifugieren. Das Antibiotikum
wird aus der filtrierten oder zentrifugieren Brühe durch Adsorption an Aktivkohle gewonnen. Die Aktivkohle wird dann mit
Wasser gewaschen, um einige Verunreinigungen zu entfernen. Dann folgen Eluierungen mit Aceton/Wasser-Lösungen, die das Antibio~
tikum von der Aktivkohle nehmen. Das Aceton wird dann aus dem
Eluaten entfernt, zweckmässig durch Verdunsten, und der zurüci:-
mart bleibende wässrige Hackstand wird lyophilisiert, wobei ein itoh-
präparat des Antibiotikums U-44590 erhält.
509850/0877
Bei einem bevorzugten Reinigungsverfahren wird ein üohpräparät
von U-44590, wie vorstehend beschrieben, an Silikagel chromato—
graphiert, woraus das U-44590 dann eluiert wird. Die in einem Standard-Agar-Plattentest eine tfirksaickeit gegen Bakterium
Klebeiella pneumoniae zeigenden Fraktionen werden vereinigt
und zur Trockene eingeengt, wobei man ein relativ reines Präpa« rat von U-44590 erhält. Weitere Reinigung erfolgt durch Acetylierung
zum kristallinen Diacetat des U-44590, Ißt.e3?· Spaltung
(Umesterung) nach Zemplen (G. Zemplen und E. Pacsu, Ber., 62, 1613 (1929)) mit Natriummethylat in Methanol und Neutralisierung
der katalytischen Mengen an Base mit Kohlendioxid, wobei
man das freie Antibiotikum U-44590 erhält, das leicht aus Metha—
nol/Äthylacetat kristallisiert unter Bildung eines reinen Präparats.
JDas Antibiotikum U-44590 ist wirksam gegen Streptococcus
hemolyticus und kann daher zum Desinfizieren von Instrumenten,
Gegenständen oder Oberflächen, die mit diesem Mikroorganismus verunreinigt sind, und auf welchen die Inaktivierung des Mikro-·
Organismus erwünscht ist, verwendet werden. U-44590 ist auch wirksam gegen Escherichia coli und kann daher verwendet werden,
um mit Hilfe der antibakteriellen Wirkung gegen dieses Bakterium die Schleimbildung in Papierzerkleinerungssystemen zu vermindern, hint_anzuhalten und/oder zu beseitigen. Das Antibiotikum
U-44590 kann auch verwendet werden, um die Lebensfähigkeit von Kulturen von Trichomonas foetus, Trichomonas hominis und
Trichomonas vaginalis zu verlängern, indem diese von Verunreinigungen durch Escherichia coli befreit werden. Ferner kann
U-44590 zur Inhibierung des Wachstums von E. coli in Blumenvasen in Hospitälern, eingesetzt werden, wo dieses Bakterium
vorliegen soll und eine Gefahr für die Patienten darstellt, vergleiche Clinical Medicine, 1974, S. 9·
Neue Acylderivate von U-44590 der vorliegend offenbarten Art können in Milieus, die Mittel zum Deacylieren der Verbindung
zu U-44590 besitzen, zu den gleichen antibiotischen Zwecken wie
509850/0877
U-44590 eingesetzt werden- So kann man die Acylderivate von U-44590
verwenden, um mit Grara-negativen Bakterien, zum Beispiel
E. coli infizierte Laboratoriumsmäuse zu behandeln, ferner werden
Acylderivate von U-44590 mit Erfolg zur Reinigung von U-44590 verwendet. Bei dieser Verwendung wird das U-44590 acyliert,
die acylierte Verbindung wird relativ frei von Verunreinigungen gewonnen und dann deacyliert, wobei man das U-44590
in reinerer J?orm erhält.
In den folgenden Beispielen beziehen sich alle Prozentangabeη
auf das Gewicht und Mengenverhältnisse von lösungsmittelgemischen
auf das Volumen, falls nichts anderes gesagt wird*
Ein aus Erdboden gewonnener Stamm von Streptomyces platensis
var. clarensis HRHL 8035 wird zur Inokulierung einer Serie von 500 ml-Erlenmeyerkolben verwendet, von denen jeder 100 ml eines
sterilen Impfmediums aus folgenden Bestandteilen enthält:
G-lucosemonohydrat 10 g/l
"Bacto Peptone" (Difco) 10 g/l
Bacto-Hefeextrakt (Difco) 2,5 g/l
entionisiertes V/asser Rest
Die Kolben werden 2 Tage bei 28°C auf einer mit 250 Umdrehungen
pro Minute arbeitenden Gump-RotationsschUttelmaschine gehalten.
Dieses Inokulum wird zur Inokulierung einer Serie von 500 ml-Erlenmeyerkolben
verwendet, von denen jeder 100 ml steriles Fermentationsmedium enthält. Die Inokulierungsmenge beträgt
5 ml Impfinokulum pro 100 ml tfermentationsmedium. Das J?ermentationsmedium
besteht aus folgenden Komponenten:
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Sl
(BJK i'oods Inc., N.Y-, N. Y. 10017) 20 ml
Hefeextrakt (Difco) Detroit,
Michigan 1 g/l
Glucosemonohydrat 10 g/l
Dextrin (Corn Products Uo. International
Inc., International Plaza. Englewood Cliffs, New Jersey 07632) 10 g/l
Proteose-Pepton £3 (Difco) 10 g/l
Leitungswasser Heat
Der Vorsterilisierungs-pH beträgt 7,0. Die inokulierten Jj'ermenta-r
tionskolben werden bei 28°C auf einer mit 250 Umdrehungen pro
Minute arbeitenden G-ump-Rotationsschiittelmaachine mit einem Ausschlag
von 6,4 cm inokuliert. Falls erforderlich, wird das Antischaummittel
"Ucon" (Synthetisches Entschäumungsiaittei, Hersteller
Union Carbide, N.Y.. N.Y.), zugesetzt. Die Abnahme erfolgt gewöhnlich nach 5- bis 12-tägiger Fermentation.
Der Titer der fermentationsbrühe an Antibiotikum kann mittels
eines Agarplatten-Tests unter Verwendung des Bakteriums
Klebsiella pneumoniae verfolgt werden. Dieses ßakterium wird
in das Test-Agar (Streptomycin Assay Agar, JBBL, Cockeysville, Maryland, 21030) folgender Zusammensetzung inokuliert:
| Eindfleischextrakt | 'S" ff Was | 1,5 | g/l |
| Hefeextrakt | 3,0 | g/l | |
| "Gelysate" Pepton, Herst, | |||
| 6,0 | g/l | ||
| 15,0 | g/i | ||
| . Balti- | Kest | ||
| more Biological Laboratories | |||
| Agar | serdam | pfd | |
| entionisiertes V/asser | |||
| Einstellung des pH auf 7,9 | |||
| Sterilisierung bei 1210C ( A | |||
| Minuten. | |||
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Als Verdünnungsmittel wird Phosphatpuffer (ü-, 1n pH 6,0) verwendet.
Die Agarplatten werden 16 bis 1S Stunden bei 370G inkubiert.
Die Anwesenheit des Antibiotikums U-44590 ergibt sich
aus der Inhibierungszone um eine Papierscheibe, auf die zuvor eine Fermentationsprobe appliziert worden ist. Der Durchmesser
der Inhibierungszone ist ein Maß für die Wirksamkeit der Antibiotikumprobe. Eine Inhibierungszone von 20 mm bei Verwendung
einer 12,7 mm-Papierscheibe, auf die 0,08 ml Antibiotikum-Probe appliziert worden waren, wird als eine Bioeinheit pro Milliliter
(1 BÜ/ml) bezeichnet.
Teil B. Aufarbeitung
Die gesamte, gemäß obiger Beschreibung erhaltene Fermentationsbrühe
(ca. 1600 ml mit 5 BU/ml gegen K. pneumoniae) wird unter
Verwendung von Diatomeenerde als Filterhilfsmittel filtriert.
Der Filterkuchen wird mit wasser gewaschen, die klare Brühe und Waschlösung (1800 ml) werden dann durch eine Säule mit Aktivkohle
geleitet. Die Säule mißt 2,8 χ 44 cm und enthält 126 g
Aktivkohle. Sie wird mit 1750 inl Wasser ausgewaschen und. die
Ytaschlösung wird verworfen. Dann wird die Säule mit je 1 1 1$,
2cßt und 5°/o Aceton/v/asser gewaschen, diese Eluate werden ebenfalls
verworfen. Sodann wird die Säule mit je 1 1 I0$o, 255'ά und
50j£ Aceton/Wasaer eluiert. Diese Eluate, die das Antibiotikum
U-44590 enthalten, werden vereinigt und das Aceton wird auf einem Rotationsverdampfer bei 30 C/15 ram Hg entfernt. Das resultierende
acetonfreie Präparat wird zu einem wässrigen Rückstand eingefroren und dann lyophilisiert, wobei Dian 3»55 g
Ur-44590 mit 2 BU/mg gegen K·»pneumoniae erhält«, Dieses Präparats
das als Feststoff A bezeichnet wird, wird dann wie folgt weiter aufgearbeitet:
Eine Silikagel-Saule (Merck-Darmstadt Kat* 7734) wird mit 420 .?■
in Methanol/Chloroform (Volumenverhältnis 1:1) gepacktem SiIikagel
zubereitet. Die Säule mißt 3»8 χ 88 mm. Der gemäß obiger
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Vorschrift erhaltene Feststoff A wird oben auf die Säule aufgegeben
und diese wird dann mit IviethanoLthloroform (Gewichtsverhältnis
1:1) eluiert. Gemäß obiger BeStimmung gegenüber K.
pneumoniae aktive Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel wird auf einem Rotationsverdampfer bei 30 C/15 mm Hg
entfernt. Man erhält 830 mg des Antibiotikums mit 7,5 BU/mg.
'Jeil C. Reinigung Nr. 1
Ein gemäß i'eil B erhaltenes Präparat des Antibiotikums U-44590
wird an Silikagel unter Verwendung des Lösungsmittelssystems Äthylacetat/Methanol (Volumenverhältnis 6:1) chromatographiert
zwecks Erzielung eines reineren Präparates. Diese Reinigung wird wie folgt durchgeführt:
Eine Säule mit Silikagel (Herck-Darmstadt, 115 g/g des zu chromatographierenden
U-44590-Präparats) in Äthylacetat/Methanol (Volumenverhältnis 6:1) wird hergestellt, indem man eine Aufschlämmung
der Kieselsäure in dem Lösungsmittel in die Säule gießt unter Ausbildung eines Verhältnisses Höhe zu Durchmesser
von 10:1 nach der Packung. Das gemäß Teil B erhaltene U-44590-Präparat wird in Methanol gelöst, dann wird Kieselsäure zugegeben
(die dreifache Menge des U-44590-Präparats), und das Gemisch wird auf einem Rotationsverdampfer bei 40 /15 mm Hg zu
einem trockenen Pulver getrocknet. Der resultierende trockene Feststoff wird über einen kleinen Kopf aus dem Lösungsmittel
Äthylacetat/Methanol (6:1) oben auf die Kieselsäure-Säule aufgegeben.
Nach einem Vorlauf von 4 1 werden 50 ml/Fraktionen aufgefangen und auf ihre Wirksamkeit gegen K-o-pneumoniae untersucht.
.Aktive Fraktionen werden auch auf Feststoffgehalt getestet.
Fraktionen mit mehr als 50 BU/mg werden vereinigt und
in einem Rotationsverdampfer bei 40 C/7 mm Hg zu einem Sirup eingeengt. Die Wirksamkeit der Fraktionen gegen K.pneumoniae
und die Feststoffmenge sind bei einem gewöhnlichen Versuch wie folgt:
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| -38- | 2521197 | |
| 3$ | Gew. d. feststoffe | |
| Fraktion | Inhibierungszone | in d. Fraktion (mg) |
| Nr. | (mit 12,7 mm | |
| Scheibe) | 34,5 | |
| 110 | 16 | |
| 115 | 30 | 30,9 |
| 120 | 33 | |
| 125 | 35 | 40,8 |
| 130 | 37 | |
| 135 | 37 | 35,7 |
| 140 | 36 | |
| 145 | 35 | 27,0 |
| 150 | 35 | |
| 155 | 34 | 21,7 |
| 160 | 33 | |
| 165 | 32 | 21,8 |
| 170 | 31 | |
| 175 | 30 | 21,8 |
| 180 | 29 | |
| 185 | 28 | 17,9 |
| 190 | 28 | |
| 195 | 28 | 17,5 |
| 200 | 27 | |
| 105 | 27 | 14,4 |
| 210 | 26 | |
| 215 | 26 | 12,1 |
| 220 | 26 | |
| 225 | 26 | 10,0 |
| 230 | 26 | |
| 235 | 25 | 11,5 |
| 240 | • 25 | |
| 245 | 24 | 11,7 |
| 250 | 24 | |
| 255 | 23 | 12,6 |
| 260 | 23 | |
| 265 | 23 | 15,4 |
| 270 | 23 | |
Die Fraktionen 120 bis 180 werden vereinigt und auf einem Rotationsverdampfer
bei 40°/7 mm Hg zu einem Sirup eingeengt,
Gev/icht 2,66 g, mit 54 K.pneumoniae-Bü/mg (die Fraktionen 181 bis 240 liefern einen Sirup und daraus 830 mg^32 BU/mg, und
die Fraktionen 241 bis 300 ergeben 710 mg Sirup mit 11 BU/mg. Der Standard liefert 4 BU/mg gegen den üblichen Test für diesen Standard von 6 BU/mg.
Gev/icht 2,66 g, mit 54 K.pneumoniae-Bü/mg (die Fraktionen 181 bis 240 liefern einen Sirup und daraus 830 mg^32 BU/mg, und
die Fraktionen 241 bis 300 ergeben 710 mg Sirup mit 11 BU/mg. Der Standard liefert 4 BU/mg gegen den üblichen Test für diesen Standard von 6 BU/mg.
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geil D. Reinigung Nr. 2 .
Die gemäß Teil C erhaltenen U-44590-Präparate können zu einem
Präparat aus im wesentlichen reinem U-44590 weiter gereinigt .v/erden, indem man sie über eine weitere 3ilikagel-Säule leitet,
wobei man in diesem Fall als Lösungsmittelsystem Metha-*
nol/Methylenchlorid (Voluinenverhältnis 1:8) verwendet. Das
Verfahren verläuft wie folgt:
Ein gemäß Teil 0 erhaltenes U-44590-Präparat (2,28 g) wird in Methanol gelöst, dann werden 7 g Silikagel, wie in Teil G beschrieben,
zugesetzt. Das Lösungsmittel wird auf einem .Rotationsverdampfer bei 40° C/7mm Hg entfernt. Der resultierende Peststoff
wird auf eine Säule mit Silikagel (750 g, 4,8 χ 96 cm,
Fassungsvolumen 1500 ml,hergestellt mitidethanol/Methylenchlorid
im Voluinenverhältnis 1:8) aufgegeben. Ein Vorlauf von 1100 ml und anschließend 50 ml-Fraktionen werden aufgefangen.
Die Fraktionen 141 bis 200 ergeben nach dem Einegnen zur
Trockene 390 mg eines Sirups. Dieses Material besteht gemäß
Dünnschichtenchromatogramm aus fast reinem U-44590.
Die Dünnschichtenchromatographie wird mit Silikagelplatten unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Methanol/Methylenchlorid
(Volumenverhältnis 1:9) durchgeführt. Zonen des Antibioti*-
kums werden durch Besprühen der Platten mit IOT/MnOT-Spray und
mit 50?o iger wässriger Schwefelsäure und anschließendes etwa
10 minütiges Erhitzen auf 110° C ermittelt. Der Rf-Wert des
Wirkstoffen, diesem Lösungsmittelsystem beträgt 0,11.
Teil E. Reinigung Nr. 3
Das gemäß Teil D erhaltene U-44590-Präparat kann durch Acetylierung
mit anschließender Deacetylierung und Kristallisierung weiter gereinigt v/erden. Das Verfahren verläuft wie folgt:
Eine Probe (ca. 22 g) des gemäß Teil D erhaltenen U-44590-Präparats
mit 160 BU/mg wird in 300 ml Pyridin gelöst und die Lö-
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sung wird unter Rühren mit einem Magnetrührer im Verlauf von
45.Minuten mit 150 ml Acetanhydrid versetzt. Dann wird über Nacht stehengelassen, anschließend werden flüchtige Anteile so
weitgehend als möglich auf einem Rotationaverdampfer bei
40 /15 mm Hg und schließlich im Hochvakuum entfernt, wobei man
einen braunen Sirup erhält.
Dieser Sirup wird mit 20ü ml Methylenchlorid gerührt und ein
farbloser, flockiger Niederschlag wird abfiltriert und mit Meth^|enchlorid
gewaschen, bis die'ViaschlÖsung farblos bleibt. Dieser Niederschlag wird verworfen. Vereinigte Filtrate und
Yteschlösungen werden mit wässriger Salzsäure (n/20, 100 ml)
zweimal gewaschen, wobei die wässrige Phase nach dem zweiten Waschen sauer ist. Die wässrigen Phasen werden verworfen, die
organische Phase wird mit 100 ml '«asser, 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit 100 ml Wasser
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die wässrigen Phasen werden verworfen.
Nach Entfernung des Lösungsmittels auf einem Rotationsverdampfer
bei 400G und 15 mm Hg erhält man 21,-10 g eines dunklen Sirups,
der in 50 ml Äthylacetat unter Erwärmen auf einem Dampfbad gelöst wird. Beim Abkühlen tritt Kristallisation ein. Der feststoff
wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und bei 60 / 15 mm Hg getrocknet, wobei man im wesentlichen reines 3f,5*~
di-O-acetyliertes U-44590 (12,01 g, F. 123 - 124,5°G>erhält.
Beim Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel erhält man das U-44590-diacetat vom P-.
erhält die Bezeichnung U-44474.
erhält die Bezeichnung U-44474.
man das U-44590-diacetat vom P. 124 - 125°G. Diese Verbindung
Das U-44474 wird nach dem Zemplen-Verfahren deacetyliert9 wobei
man im wesentlichen reines U-44590 wie folgt erhält: 24,90 g des kristallinen Diacetats U-44474 v/erden mit einem
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Magnetrührer in 4ÜÜ ml Methanol gerührt, dann werden 5 Sropfen
methanolisches Natriummethylat (Stauffer Ghem. Co, 25/°) zugegeben.
Sodann wird noch gerührt, bis sich der Feststoff gelöst hat (Drierit-Rohr), und die Lösung wird bei Raumtemperatur etwa
2 Stunden stehengelassen. Dann wird vorsichtig festes Kohlendioxid in kleinen Stückchen unter Rühren zugesetzt, um das
Methylat zu neutralisieren, dann wird das Lösungsmittel auf
einem .Rotationsverdampfer bei 40 C und 15 um Hg entfernt, wobei
man ein farbloses Öl erhält.
Der Hackstand wird unter Erwärmen auf einem Dampfbad in 50 ml
Methanol gelöst und mit 50 ml Äthylacetat verdünnt. Beim Abkühlen tritt Kristallisation ein. Der Feststoff (12,39 g) wird
auf einem Sinterfilter abgesaugt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum-Troekenschrank bei 6O°/15 mm Hg getrocknet. Das Antibiotikum
U-44590 kristallisiert in Form farbloser prismatischer Nadeln vom F. 141 - 1420C Bei Entfernung des Lösungsmittels
aus dem Filtrat und den »Vaschlösungen und Kristallisieren aus
Eethanol/Äthylacetat erhält man weitere 1,91 g Produkt vom F.
U0,5 - 141,5°C.
Die Acylierung gemäß Beispiel 1, i'eil E kann auch durch eine
/beliebigen anderen Acylierung von U-44590 mit einein leicht verfügbaren Aeylierungs-
/inan
mittel ersetzt werden, wobei acyliertes ü-44590 erhält. Dieses wird dann nach an sich bekannten Methoden zu einem gereinigten U-44590-Präparat deacyliert. Leicht verfügbare Acylierungsmittel, die hierzu erfindungsgemäß verwendet werden können, sind in der US-PS 3 426 012, Spalte 5 und 6, beschrieben.
mittel ersetzt werden, wobei acyliertes ü-44590 erhält. Dieses wird dann nach an sich bekannten Methoden zu einem gereinigten U-44590-Präparat deacyliert. Leicht verfügbare Acylierungsmittel, die hierzu erfindungsgemäß verwendet werden können, sind in der US-PS 3 426 012, Spalte 5 und 6, beschrieben.
V»ie in Beispiel 2 beschrieben, können verschiedene Acylate des
U-44590 hergestellt werden, die zur Reinigung von U-44590 die-
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nen können. Folgt man dem Verfahren von Beispiel 1, Teil E, so
werden die 3',5'-Diester von U-44590 gebildet .Jbie 5'-Monoester
können nach Standardverfahren mit der kleinsten Menge Acylierung©
mittel hergestellt v/erden.
das
Die 3'-Monoester und Phosphat können hergestellt v/erden, indem man U-44590 unter Bildung des 5'-Tritylderivats trityliert, diese Verbindung mit dem gewünschten Acylierungsmittel acyliert unter Bildung des 3'-Monoester-5'-tritylderivats, das dann unter Entfernung der Iritylgruppe in den 3'-Monoester uingewandelt werden kann. Die Tritylierung kann nach der in der US-PS 3 426 012, Spalte 4 und 5 beschriebenen Methode oder nach anderen Standardverfahren durchgeführt werden. Die Sritylgruppe kann entsprechend den Angaben der US-PS 3 426 012, Spalte 6, entfernt werden.
Die 3'-Monoester und Phosphat können hergestellt v/erden, indem man U-44590 unter Bildung des 5'-Tritylderivats trityliert, diese Verbindung mit dem gewünschten Acylierungsmittel acyliert unter Bildung des 3'-Monoester-5'-tritylderivats, das dann unter Entfernung der Iritylgruppe in den 3'-Monoester uingewandelt werden kann. Die Tritylierung kann nach der in der US-PS 3 426 012, Spalte 4 und 5 beschriebenen Methode oder nach anderen Standardverfahren durchgeführt werden. Die Sritylgruppe kann entsprechend den Angaben der US-PS 3 426 012, Spalte 6, entfernt werden.
Das 5'-Phosphat des U-44590 kann nach den von D, Mitsunobu,
K. Kato und J. Kimura (J. Amer. Ghem. Soc, 91, 6510 (1969))
veröffentlichten Arbeiten hergestellt v/erden. Diese Verbindung kann für die gleichen Zwecke wie U-44590 eingesetzt werden.
Die vorstehend beschriebenen Verbindungen, die erfindungsgemäJie
Derivate des U-44590 darstellen, können durch folgende Formel wiedergegeben werden:
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R1OH2C
N-CH3
worin R und R1 einen Carbonsäurerest mit 2 bis 13 KohJaistoffatoraen
oder einen Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan- oder niedrig-Alkoxy-substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäurerest
mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellen, oder worin R V/asserstoff bedeutet und R' die obige Bedeutung besitzt
oder Phosphat darstellt, oder worin R1 Wasserstoff bedeutet
und R einen Carbonsäurerest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-,
l'hiocyan- oder niedrig-Alkoxy-substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäurerest
mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Phosphat bedeutet.
Weitere Kenndaten für das gemäß Beispiel 1, Seil E hergestellte U-44474 sind folgende:
Analyse: Ber. für C^H „NA:
C: 47,41; H: 5,77; N: 12,76; 0: 34,32 gef.;C: 47,41; H: 5,82; N: 12,76; 0: 34,01.
Molekulargewicht: 329 (feassenspektrometrisch)
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2521Ί97
Infrarot-Abaοrptionsapektren: U-44474 besitzt ein charakteristisches
ia-Absorptionaspek-
trum in Mineralöl-MuIIo Peaks werden bei folgenden Wellenlängen
(ein ) beobachtet:
| Bandenfrequenz | Intensität |
| (Wellenzahl) | |
| 3210' | M |
| 3080 | M |
| 2960 (Öl) | S |
| 2930 (Öl) | S |
| 2860 (Öl) | S |
| 1750 | S |
| 1732 | S |
| 1702 | S |
| 1520 | 8 |
| 1468 (Öl) | S |
| 1411 | M |
| 1379 (Öl) | S |
| 1358 | W |
| 1327 | W |
| 1318 | W |
| 1310 | W |
| 1298 | W |
| 1280 | M |
| 1250 | S |
| 1227 | S |
| 1188 | M |
| 1148 | W |
| 1113 | W |
| 1097 | S |
| 1057 | M |
| 1030 | S |
| 1011 | M |
509850/0877
| -its- Hi Bandenfrequenz (ϊτ eilenzahl) |
Intensität | • 2521197 |
| 1000 | M | |
| 987 | M | |
| 964 | M | |
| 957 | M | |
| 950 | M | |
| 936 | W | |
| 892 | M | |
| 863 | M | |
| 828 | M | |
| 791 | M | |
| 775 | M | |
| 755 | M | |
| 740 | W | |
| 721 (Öl) | W | |
| 675 | W | |
| 668 | W |
U-44474 zeigt auch ein charakteristisches Iü-Absorptionaspektrum
in einem KBr-Pellet« Peaks werdän bei folgenden Wellenlängen
(cm ) beobachtet:
| Bandenfrequenz | Intensität |
| (Wellenzahl) | |
| 3420 (Wasser) | W |
| 3210 | M |
| 3080 | M |
| 2970 | W |
| 2960 | W |
| 2930 | W |
| 2880 | W |
| 2830 | W |
| 1750 | S |
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| W | 2521 197 | |
| Bandenfrequenz | Intensität | |
| (Wellenzahl) | ||
| 1732 | S | |
| 1703 | S | |
| 1517 | M | |
| 1468 | S | |
| 1410 | M | |
| 1382 | M | |
| 1370 | M | |
| 1248 | S | |
| 1227 | S | |
| 1186 | H | |
| 1145 | W | |
| 1095 | M | |
| 1055 | M | |
| 1030 | M | |
| 1011 | M | |
| 999 | M | |
| 986 | M | |
| 963 | M · | |
| 949 | M | |
| 932 | W | |
| 890· | M | |
| 863 | M | |
| 825 | M | |
| 790 | M | |
| 773 | M | |
| 754 | M | |
| 739 | W | |
| 668 | ¥/ |
509850/0877
Claims (1)
- Patentansprüche(T) Antibiotikum U-44590, zu charakterisieren durch die Formel" ■ ■ o !""CH3HOH2C /G\λμ/I HOHoder folgende physikalische und chemische Parameter: Analyse: G: 44,14; H: 6,08; N: 17,36; Molekulargewicht: 245 (massenspektrometrisch); Schmelzpunktsbereich: I4I - 1420C; apez. Drehung: (<*)p5 = -5Q (c=O,9O3O in H2O);Löslichkeiten: Stark löslich in Wasser und niederen Alkoholen wie Methanol und Äthanol, relativ unlöslich in Aceton, Äthylacetat, Kohlenwasserstoffen, Methylenchlorid und Chloroform,
IR-Absorptionsspektren (cm )
In MineralölBand änf re qu e nz Intensität (Wellenzahl) 3440 M 3400 M 3340 M 3190 M 509850/0877(Nujol) Sch 2521197 Vi > (N) Intensität Bandenfrequenz 2860(N) (ϊ» eilenzahl) 1695 M 3030 1633 ν/ 3000 1510 (N) S 2960 1503 S 2930 1483 S 1463 S 1440 S 1421 (N) M 1407 M 1396 M 1375 S 1350 S 1315 Ϊ1 1300 M 1280 M 1276 Sch W 1262 I/i 1243 W 1230 W 1195 Y/ 1165 W 1133 W 1093 S 1085 M 1060 W 1011 W 935 W 971 M W S S M W 509850/0877-♦9·-Bandenfrequenz (Wellenzahl)34403200 3080 3000 2970 2960 2935 2920 2870 1697 Sch 1685 1510 1482 1461 1437 1420 1406 1396 1349 1310Intensität943 In KBr-Pellet M 885 Band enfrequenz W 872 (Wellenzahl) W 849 W 826 W 792 M 755 M 735 W Intensität M M W W W W W W S S M M S M M M509850/0877-«ret- 2521197 Bandenf req_uenz
(Wellenzahl)Intensität 1293 Y/ 129O W 1275 Sch Ιύ 1263 M 1243 S 1195 w ■ 1165 W 1133 W 1097 M 1085 M 1060 K 1010 H 985 W 971 W 942 M 883 Vi 870 V 847 W 827 W 791 la 754 W 733 W 2. Verbindungen der JJOrmel:509850/0877ORacylworin R und R1 einen Oarbonsäurerest mit 2 bis 18 Kohlen— stoffatoBien oder einen Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, i'hiocyan- oder niedrig-Alkoxy -substituierten Kohlenwasserstoff carbonsäure-Acylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellen oder E 'Wasserstoff darstellt und Rf die obige Bedeutung besitzt oder Phosphat bedeutet, oder R* Wasserstoff darstellt und R einen Garbonsäureacylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan- oder niedrig-Alkoxysubstituierten Kohlenwasserstoffcarbansäure-Acylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Phosphat bedeutet.Verbindung U-44474, zu charakterisieren durch die Formel gemäß Anspruch 2, worin R und 3' Acetyl bedeuten, oder durch folgende Eigenschaften:
Analyse: Ber. für C..,H1 QN^5O7:C; 47,41; H: 5,77; N: 12,76; O: 34,32; Gef.: C: 47,41; H: 5,82; N: 12,76; O: 34,01; Molekulargewicht: 329 (massenspektrometrisoh)509850/0877-SS- 25211 £ SO : (cm" ): Infrarot-Absorptionsspektren Intensität Bandenfrequenz IWelleηzahl) M 3210 M 3Ü80 S 2960 (Öl) S 2930 (Öl) S 2860 (Öl) S 1750 S 1732 S . 1702 S 1520 S • 1468 (Öl) M 1411 S 1379 (Öl) Vi 1358 W 1327 W 1318 W 1310 W 1298 M 1280 S 1250 S 1227 M 1188 W 1148 W 1113 S 1097 M 1057 S 1030 M 1011 M 1000 M 987 M 964 1/1 957 509850/0877si 2521.197 Bandenfrequenz
(Wellenzahl)Intensität 950 M 936 V/ 892 M 863 M 828 K 791 H 775 M 755 M 740 W 721 (Öl) ' W 675 W 668 W ex-Leu ί
Bandenfrequenz
(vv eilenzahl)Intensität 3420 (Vasa er) W 3210 M 3080 M 2970 W 2960 rf 2930 . W 2880 W 2830 W 1750 S 1732 S 1703 S 1517 H 1468 S 1410 M 1382 M 1370 M 509850/0877Bandenfrequenz Intensität 2521197 Sl (welienaahl) 124s S 1227 1186 M 1145 Vi 1095 la 1055 M 1030 M 1011 M 999 M 986 M 963 M 949 M 932 •a' 890 .M 863 M 825 M 790 M 773 M 754 M 739 V/ 668 W Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums U-44590, dadruch gekennzeichnet, daß man Streptomyces platensis var. clarensis mit den identifizierenden Eigenschaften von NERL 8O35 in einem wässrigen Währmedium unter aeroben Bedingungen züchtet, bis das Medium durch die Anwesenheit des Antibiotikums U-44590 wesentliche antibiotische Wirkung erhalten hat.Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein wässriges ITährmedium verwendet, das eine Quelle für assimilierbares Kohlehydrat und assimilierbaren Stickstoff enthält.509850/08776. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daü man das Antibiotikum U-44590 aus der iennentationsbrühe isoliert.7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelCH3ROH2CC /OxORworin K und H.1 einen Carbonsäure-Acylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Shiocyan- oder niedrig-Alkoxy—substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäure-Jicylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellen oder H Wasserstoff darstellt und H1 die obige Bedeutung besitzt oder Ü1 Wasserstoff darstellt und E einen Carbonsäure-Acylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan- oder niedrig-Alkoxy-substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäure-Acylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der .Formel:509850/0877-9t-H-N-CH3HOH2C /0)Hmit einem niedrig-Alkoxy-Carbonylhalogenid oder dem Säurehalogenid oder Saureanhydrid einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure oder einer durch Halogen, die Nitro-, Hydroxyl-, Amino-, Cyan- oder Ihiocyangruppe substituierten Garbonsäure acyliert.8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelHOH2C /0-CH3509850/0877aeetyliert unter Bildung einer Diacetylverbindung der FormelCH3C-OH2CN-CH39. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der i?ormelO !-CH3ROH2COR509850/0877252^197worin E Phosphat und R1 wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daü man eine Verbindung der Formel0 IH-N-CH;HOH2COHtrityliert unter Bildung der 5 '-'fritylverbindung, die 51-'Üritylver bindung phosphoryliert unter Bildung des 5'-Trityl-51-Phosphatsund dann die [Dritylgruppe entfernt unter Bildung des 3'-Phosphats,10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:-CH3 IR1OH2C,OvOR509850/0877worin R Wasserstoff oder Phosphat und Ü* Phosphat bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung derformelphosphoryliert.H-HOH2COH-CH:Für: The Upjohn tompanyKalamazoo,/M.ch., V.St.A.A. Hoe1 Rechts509850/0877Leerseite
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