DE2515226A1 - Substituierte benzopyrano eckige klammer auf 3,4-c eckige klammer zu pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

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HENKEL, KERN, FEILER &HÄNZEL

TELEX: ·5 2? StZ HNKL D TELEFON: »m ti Ά 97. **»*! - «2 TELEGRAMME: EIXIPSOiD MCKCHEN

EDUARD-SCHMID-STRASSE 2 D-8000 MÜNCHEN 90

BAYEIJSCHE HYPOTHEKEN'- WiD WECHiELBANK MÜNCHEN" Nr. 3;8k«5IIl DRESDNER BANK MCNCHETi 3 91« 975

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Varner-Lanbert Company Morris Plains, New Jersey, V.St.A.

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Substituierte Benzopyrano/3»fr—cTpyidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende

Ar zne itai 11 e

Di· Erfindung betrifft neue substituierte c/pyridine der folgenden allgemeinen Formel:

worin bedeuten R₁ und R

R, und

einzeln Wasserstoffatome, Hydroxyreste oder kurzkettige Alkoxy- oder Alkylreste mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Methylendioxyrest;

Wasserstoffatome, kurzkettige Alkylreste mit t bis 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls

Dr.F/re

-Z-

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-Z-

substituierte Arylreste, z.B. Phenylreste, und

X einen Rest CK-R- oder N-R-, in welchen R₁^ für

ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Al — kylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen kann; oder einen Rest -CH₂CH₂- oder ein Sauerstoff — oder Schwefelatom oder eine die benachbarten Kohlenstoffatome miteinander verbindende Bindung¹. - "- . '

Die Benzopyrano^3»^-c7pyridine gemäß der Erfindung· lassen sich,; je nach den gewünschten Substituienteti,, nach den ±m folgenden beschriebenen beiden Verfahrensvariariten herstellen. Bei der ersten Verfahrensvariante wird eir^e (Jj -HaIogencarbonylverbindting der Formel III mit einer Verbindung der Formel II zu einem alkylierten Zwischenprodukt der Formel IV umgesetzt► In der Formel III steht Hai für ein z.B. ein- Chlor- oder Bromatom.

NH.

R₃ 0

HaI-O-C-R^

III

Bie W&Tbimättttgexi ü&f Formel II erhält man entsprechend den Abgabe» in ier KF-OS 2 411 8%?. Bie Halogenide der Formel ΙΠ sind! bekannte ferfeindniigeE uind entweder im Handel er— fcält-lichi ader in üblicher bekannter Weise herstellbar.

Avus den alicylierfeett Zwisehieraprodiufcteni der· Formel IV er hält BEara. sclili.eSIi.ch· durch» reduktive AHcylierting-srealc—

-3-

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tion entsprechend der folgenden Gleichung:

Katalysator

die erfindung-5gemäß en Benzopyrano/3 , U-c/pyridine der Formel I.

Die Amine der Formel V sind bekannte Verbindungen und entweder im Handel erhältlich oder in üblicher bekannter Weise herstellbar. Bei der reduktiven Alkylierung können als Katalysatoren Edelmetallkatalysatoren, z.B. Palladium, Platin, Rhodium und dergleichen, oder Raney-Nickel oder Raney-Kobalt verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Äthylacetat , durchgeführt.

Gemäß der zweiten Verfahrensvariante stellt die erste Stufe eine Alkylierungsreaktion der folgenden Gleichung:

Μι /~"\

HaI-CH-C-Ro +

VI

VII

-U-

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dar. In Stufe 2 dieser Verfahrensvariante werden Verbindungen der Formeln II und VII unter reduktiven Alkylierungsbedingungen, wie sie für die Umsetzung¹ der Verbindungen IV und V beschrieben wurden, umgesetzt, wobei letztlich die erfindungsgemäßen Benzopyrano/3,^-c7pyridine der Formel I entstehen.

S₃/

C-CH-N

VII

Katalysator

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

Herstellung von 1,2,3>^-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3-acetonyl-5H-^i7t>enzopyrano^3»^-c7pyridin-5-on der Formel:

CH₃O

Eine Lösung von 26,1 g (0,1 m) 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H-^T7benzopyrano^3»^-c7pyridin-5-on, 13 g (O,14 m)

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Chloraceton und Ik,2 (0,i4 m) Triäthylamin in 4f>0 ml Äthanol wurde über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand zwischen verdünnter
NaOH-Lösung und CHCl., verteilt. Nach dem Trocknen über
Na₂SO. und Eindampfen des CHCl^-Extraktes wurde der Rückstand mit Petroläther verrieben. Als Reaktionsprodukt wurden in 86$iger Ausbeute 27,2 g abfiltriert. Beim Umkristallisieren aus Methanol wurde ein analysenreines Endprodukt mit einem Fp. von I68 bis 172 C erhalten.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C. H_1QN0_ ergab folgende Werte:

Berechnet:	C	6k	,3k	H	6	,04	N	k	,41
Gefunden:	C	6k	Λ3	H	6	,08	N	k	,58.
Beispiel 2

Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3-(2-methyl-2-morpholinoäthyl)-5H-^i/benzopyrano^3,4-c/pyridin-5-on der Formel:

CH₃O.

or»

Eine Lösung von 3,17 g (0,01 m) 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3-acetonyl-5H-_j/T7benzopyrano^3,4-c7pyridin-5-c-n

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und 8,7 g (0,1 m) Morpholin in 50 ml Methanol wurde mit 0,3 g eines Palladiumkatalysators (1O# Palladium auf Holzkohle) behandelt und 17 h bei einer Temperatur von 75 C mit etwa 152 bis I63 kg- Wasserstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren und Einengen wurde der Rückstand zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei ein analysenreines Endprodukt mit einem Fp. von 138 bis 1k2 C erhalten wurde.

Eine Analyse der Verbindung ^..HpoN-O» ergab folgende Werte:

Berechnet:	C	6h	,93	H	7,	27	N	7r	21
Gefunden:	C	6h	,99	H	7,	3h	N	7,	25.
Beispiel 3

Herstellung von 1,2',3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3-(2-methyl-2-pyrrolidinoäthyl )-5H-^T7benzopyrano^3, h-cJpyr±d±ti-5· on der Formel:

CK₃O

In entsprechender Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, wurden 6_rJh g (O,O2 m) 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3-acetonyl-5H-^^:i7t^>etlzoPyT^ano/3 , h-c7pyridin-5-on. und lh_t2 g {0>_%2 m} Pyrrolidin umgesetzt, wobei nach dem Verreiben mit Petroläther TtO g· Rohmaterial erhalten wurden. Beim

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Umkristallisieren aus CH-CN und anschließendem Umkristallisieren aus Methanol wurde ein analysenreines Endprodukt mit einem Fp. von 139° bis 141°C erhalten.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C_iH₂„N₂0. ergab folgende Verte:

Berechnet: C 67,72 H 7,58 I..V 7,52 Gefunden: C 67,72- H 7,75 N 7,h6.

Beispiel h

Herstellung von 1 ,2 , ^-Tetrahydro-S^-dimethoxy^-^-methyl^-piperidinoäthyl )-5H-£[7benzopyrano^3 ,^-c7pyridin-5-on der Formel:

Ca₃O

Ca₃O

CH,

Eine Lösung von 3,17 g (0,01 m) 1,2,3,^-Tetrahydro-8,9-di-

und 8,5 g (0,1 m) Piperidin in 50 ml Methanol wurde bei einer Temperatur von 100 C 17 h mit etwa I63 kg Wasser stoff über 0,3 g eines Palladiumkatalysators ("10$ Palladium auf Holzkohle) hydriert. Nach dem Abfiltrieren und Einengen wurde der angefallene Rückstand zweimal aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 1,1 g eines analysen-

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reinen Endprodukts mit einem Fp. von 105 bis 109 C erhalten wurden.

Eine Analyse der Verbindung ^C22^H30^N2°4 ^erE^ai> folgende Werte:

Berechnet: C 68,37 H 7,82 N 7,25 Gefunden: C 68,08 H 8,09 !„ N 7,11·

Beispiel 5

Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3-(1-me thyl-2-morpholinoäthyl)-5H-^T
on der Formel:

CH₃

Eine Lösung von 5,22 g (o,O2 m) 1,2,3,U-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H-^T7benzopyrano^3,4-c/pyridin-5-on und 1^,3 g (θ, 1 m) N-Acetonylmorpholin in 50 ml Methanol viurde mit 0,3 g eines Palladiumkatalysators (10$ Palladium auf Holzkohle) behandelt und 17 h bei einer Temperatur von 100-C mit etwa 136 kg Wasserstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren und Einengen wurde der angefalleneRückstand in verdünnter Salzsäure gelöst, worauf die Lösung mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und dann mit CHCl., extrahiert wurde. Nach dem Trocknen über Na₂SO. und Einengen wurde der angefallene Rückstand auf 125 g basischem AIu-

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_ Q —

miniumoxid chromatographiert. Das mit Äther eluierte Material wurde in 35 nil Methanol gelöst und mit 2 g Fumarsäure behandelt, wobei beim Stehenlassen 3i9 g des Fumarsäuresalzes anfielen. Beim Umkristallisieren aus Methanol wurde ein reines Endprodukt mit einem Fp. von 173° bis 175°C erhalten.

Eine Analyse d.er Verbindung ^C2i^H28^N2°^-"^C4^H4^Oii ^er£^ab folgende Werte:

Berechnet: C 59,51 H 6,39 N 5,55
Gefunden: C 59.W H 6,74 N 5,96.

Beispiel 6

Herstellung von 1 ,2 , 3 ,^-Tetrahydro-8 , 9-dimethoxy-3-/"2-methyl-2-(U-methyl-1-piperazinyl)äthyl7 -5H-/T)
^3,^-c7pyridin-5-on-trihydrochlorid der Formel:

——' »3HC1

T J

In entsprechender Weise, wie im Beispiel h beschrieben, wurden 0,02 m 1 ^^,^-Tetrahydro-S^-dimethoxy^-acetonyl-SH- ^T/benzopyrano^3_r^-c7pyridin-5-on und 0,1 m N-Methylpiperazin hydriert. Die hierbei erhaltene Rohbase wurde durch Auflösen in Äthanol und Einleiten von überschüssiger gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in ihr Hydrochloridsalz

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überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol wurde ein reines Endprodukt mit einem Fp. von 208 bis 210 C erhalten.

Eine Analyse der Verbindung C Η~.,Ν_Ο. *3HC1 ergab folgende Werte:

Berechnet: C 51,72 H 6,71 i„N 8,22 Cl 20,82 Gefunden: C 51,1f». H 6,61 N 8,^2 Cl 20,59.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Bronchodilatoren dar. So läßt sich beispielsweise bei einer intravenösen Verabreichung von 1,0 mg/kg der Verbindung VIII

VIII CH,

CH₃

¹ ,ο,

bei einem Hund ein vollständiger Schutz gegen ein durch Pilocarpon induziertes Bronchospasma erreichen.

Im Gegensatz zu den meisten bekannten Branchodilatoren zeigt die Verbindung VIII bei Meerschweinchen bis zu Dosen von 200 mg/kg keine krampferzeugenden Eigenschaften.

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Claims (1)

1. - 11 -

   Patentansprüche

   Benzopyrano^3»^-c7pyridine der Formel:

   worin bedeuten:

   R₁ und R₂ einzeln jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylreste, oder kurzkettige Alkoxy- oder Alkylreste mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder zusammen einen Methylendioxyrest;

   R- und Rj, Wasserstoff atome, kurzkettige Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituierte Arylreste, wobei gilt, daß R- nicht ein Wasserstoffatom darstellt, wenn Rl für ein Wasserstoffatom steht;

   X einen Rest CH-R- oder N-Rj-, in welchen R_ für ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder einen Rest -CH₂CHp- oder ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine die benachbarten Kohlenstoffatome miteinander verbindende Bindung.

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   2, Benzopyrano/3,4-g/pyridin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R, für ein Wasserstoffatom steht.

   3· Benzopyrano/3,4-c7pyridin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R^ für eiften Methylrest steht.

   4. Benzopyrano/3,4-c7pyridin nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet , daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin X -CHp-, -0- oder eine Bindung zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen darstellt und R₁ und R₂ -OCH,-Reste bedeuten.

   5. Benzopyrano,/3*4-c7pyridin nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß es aus 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3-(2-methyl-2-morpholinoäthyl)-5H-/T7benzopyrano/3,4-c7pyridin-5-on besteht.

   6. Benzopyrano/5,4-c7pyridin nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß es aus 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3-^5-methyl-2-pyrrolidinoäthyl7-5H-/T7henzopyrano/3,4-c7pyridin-5-on besteht.

   7. Benzopyrano/3*4-c7pyridin nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß es aus 1,2,3,4-

   5H-^T7benzopyrano,/3#4-c7pyridin-5-on besteht.

   8. Benzopyrano,/3,4-c7pyridin nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es aus 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3-(1-methyl-2-morpholinoäthyl)-5H-/T7benzopyrano/3,4-c7pyridin-5-on besteht.

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   9· Benzopyrane^»^-c7pyridin nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß es aus 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3/S-methyl-2-(4-methyli-piperazinyläthyl/benzopyrano^i^-cZ-pyridin-S-ontrihydrochlorid besteht.

   10« Verfahren zur Herstellung von Benzopyrano/5,4-c7pyridinen nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn"zeichne 't , daß rean ein 1»2,3,4-Tetrahydro-5H-/T7benzopyrano/3,4-c7pyridin-5-on mit einered-Halogencarbonylverbindung umsetzt und daß man das hierbei gebildete Keton mit einem geeigneten Amin einer reduktiven Kondensation unterwirft.

   11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens ein Benzopyrano/3»^-c7-pyridin nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 enthält.

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