CH616680A5 - Process for the preparation of a substituted benzopyrano[3,4-c]pyridine - Google Patents

Description

L'invention se rapporte à un procédé de préparation d'une benzopyrano-(3,4-c)-pyridine substituée ayant la structure générale 3s suivante:

« R/i R- 4

^ I

-CHrCH—N

\_y dans laquelle, Ri et R2 sont un hydrogène, un hydroxyle un alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un alkoxyle de 1 à 6 atomes de carbone ou Ri et R2 forment ensemble un groupe méthylène-dioxy, R3 et R4 sont un hydrogène, un alcoyle de 1 à 6 atomes 50 de carbone ou un aryle ou un aryle substitué, à condition que R3 ne soit pas un hydrogène lorsque R4 est un hydrogène, X est CH—R5 ou N—R5 où R5 est un hydrogène ou un alcoyle de 1 à 16 atomes de carbone, —CH2CH2—, —O—, —S—, ou une liaison reliant les atomes de carbone adjacents.

55

La benzopyrano-(3,4-c)-pyridine substituée susmentionnée trouve son application en tant que bronchodilatateur. Par exemple, une protection complète est obtenue chez le chien contre le bronchospasme provoqué par la pilocarpone à une dose intra-60 veineuse de 1 mg/kg du composé VIII suivant:

VIII

3

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Contrairement à la plupart des bronchodilatateurs connus, le composé VIII ne présente aucune propriété entraînant des convulsions jusqu'à une dose de 200 mg/kg chez le cochon d'Inde.

Le procédé de préparation de la benzopyrano-(3,4-c)-pyridine de formule (I) est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé 5 a-halocarbonyl de formule (III) avec un composé de formule (II) selon l'équation suivante :

R, 0

r il

+ Hal-CH-0-R,

t.

III

et qu'on soumet le composé (IV) ainsi obtenu à une réaction de condensation et réduction avec un composé de formule (V) selon l'équation suivante:

.a-t a-ly£

rar ou bien, en ce qu'on fait réagir un composé a-halocarbonyl de formule (III) avec un composé de formule (V) selon l'équation suivante :

:3

H alili

>3

v__/

VII

et qu'on soumet le composé (VII) ainsi obtenu à une réaction de condensation et réduction avec un composé de formule (II) selon l'équation suivante:

v\?

i r

+

/ \j L

\ X

H,

r W

catalyse

VII

Le composé de formule II est préparé suivant le procédé décrit dans les demandes de brevets américaines N° 122498 et N" 343613. Les halogénures de formule III sont des composés connus et sont disponibles dans le commerce ou encore préparés suivant des méthodes connues dans la technique.

Les aminés de structure V sont des composés connus commercialement disponibles ou sont préparées par des méthodes connues. Le catalyseur utilisé dans l'alcoylation par réduction peut être un catalyseur à métal noble tel que le palladium, le platine, le rhodium ou un métal analogue ou peut être encore le nickel de Raney ou le cobalt de Raney. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou l'acétate d'éthyle.

Les exemples suivants permettent d'illustrer la présente invention.

Exemple 1 :

1,2,3,4-Tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-acétonyI-5H-( 1 )-benzopyrano- (3,4-c ) -pyridine-5-one.

Une solution de 26,1 g (0,1 M) de l,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-5H-(l)-benzopyrano-(3,4-c)-pyridine-5-one, 13 g (0,14 M) de chloroacétone et 14,2 g (0,14 M) de triéthylamine dans 450 ml d'éthanol est chauffé au reflux pendant une nuit. Après évaporation, le résidu est partagé entre une solution diluée de NaOH et CHCI3. Après séchage (Na2SC>4) et évaporation de l'extrait de CHCI3, le résidu est trituré à l'éther de pétrole puis 27,2 g (86%) de produit sont séparés par filtration. La cristallisation par le méthanol fournit un produit pour analyse de p.f. 168-72° C.

Analyse pour C17H19NO5:

Calculé: C 64,34 H 6,04 Trouvé: C 64,43 H 6,08

Exemple 2

CH,0

N'4,41% N 4,58%

X»

1,2,3,4-Tétrahydro-8,9-diméthoxy-3- ( 2-méthyl-2-morpholinoéthyl) -5H- (1) -benzopyrano- (3,4-c) -pyridine-5-one.

Une solution de 3,17 g (0,01 M) de l,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-acétonyl-5H-(l)-benzopyrano-(3,4-c)-pyridine-5-one et de 8,7 g (0,1 M) de morpholine dans 50 ml de méthanol est

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4

traitée avec 0,3 g 10% de Pd/C et est hydrogénée à 75° C et 360-335 lb pendant 17 h. Après filtration et évaporation, le résidu est recristallisé deux fois à partir du méthanol afin de fournir un produit pour analyse de p.f. 138-142° C.

Analyse pour C21H28N2O5 :

Calculé: C 64,93 H 7,27 N7,21%

Trouvé: C 64,99 H 7,34 N7,25%

Exemple 3:

Exemple 5:

1,2,3,4-Tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-(2-méthyl-2-pyrrolidino-éthyl)-5H- (1) -benzopyrano- (3,4-c ) -pyridine-5-one.

D'une manière similaire à l'exemple 2, 6,34 g (0,02 M) de 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-acétonyl-5H-(l)-benzo-pyrano-(3,4-c)-pyridine-5-one et 14,2 g (0,2 M) de Pyrrolidine fournissent 7 g d'un produit brut après trituration avec l'éther de pétrole. La cristallisation par CH3CN suivie d'une recristallisation au méthanol permet d'obtenir un produit pour analyse de p.f. 139-141 °C.

Analyse pour C21H28N2O4 :

Calculé: C 67,72 H 7,58 N7,52%

Trouvé: C 67,72 H 7,75 N7,46%

Exemple 4:

CH^O

1,2,3,4-Tétrahydro-8,9-diméthoxy-3- (2-méthyl-2-pipéridineéthyl) -5H- (1) -benzopyrano-(3,4-c-) -pyrìdine-5-one.

Une solution de 3,17 g (0,01 M) de l,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-acétonyl-5H-(l)-benzopyrano-(3,4-c)-pyridine-5-one et 8,5 g (0,1 M) de pipéridine dans 50 ml de méthanol est hydrogénée sur 0,3 g 10% Pd/C à 100°C et 360 lb pendant 17 h. Après filtration et évaporation, le résidu est cristallisé deux fois par l'éther isopropylique de manière à fournir 1,1 g d'un produit pour analyse de p.f. 105-109° C.

Analyse pour C22H30N2O4:

Calculé: C 68,37 H 7,82 N7,25%

Trouvé: C 68,08 H 8,09 N7,ll%

l,2,3,4-Tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-(l-méthyl-2-morpholino-, 5 éthyl) -5H-(1) -benzopyrano- (3,4-c ) -pyridine-5-one.

Une solution de 5,22 g (0,02 M) de l,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-5H-(l)-benzopyrano-(3,4-c)-pyridine-5-one et 14,3 g (0,1 M) de N-acétonylmorpholine dans 50 ml de méthanol est traitée avec 0,3 g 10% de Pd/C et hydrogénée à 100° C et 20 300 lb pendant 17 h. Après filtration et évaporation le résidu est dissous dans HCl dilué, rendu basique avec NH OH concentré et extrait avec CHCI3. Après séchage (Na2SC>4) et évaporation, le résidu est soumis à une Chromatographie sur 125 g d'alumine (basique). Le produit élué à l'éther est dissous dans 35 ml de 25 méthanol et traité avec 2 g d'acide fumarique de manière à fournir 3,9 g de sel de l'acide fumarique après repos. La recristallisation au méthanol fournit un produit pur de p.f. 173-5° C.

Analyse pour C21H28N2O5 • C4H4O4 :

30 Calculé: C 59,51 H 6,39 N5,55%

Trouvé: C 59,46 H 6,74 N 5,96%

35

Exemple 6:

■^vO-oh3

-3HC1

l,2,3,4-Tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-[2-méthyl-2-(4-méthyl-l-pipérazinyl) éthyl] -5H-(1 )-benzopyrano-(3,4-c)-pyridine-5-one trihydrochlorure.

so De la même manière que dans l'exemple 4, on soumet à une hydrogénation 0,02 M de l,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-acétonyl-5H-(l)-benzopyrano-(3,4-c)-pyridine-5-one et 0,1 M de N-méthylpipérazine. Le produit brut est transformé en son sel d'hydrochlorure par dissolution dans EtOH et addition 55 de HCl gazeux en excès. La cristallisation au MeOH fournit un produit pur de p.f. 208-210° C.

Analyse pour C22H3JN3Û4 • 3HC1 :

Calculé: C 51,72 H 6,71 N8,22 Cl 20,82% «o Trouvé: C 51,14 H 6,61 N8,42 Cl 20,59%

R

Claims (2)

616 680 i REVENDICATIONS

1

R,

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X

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\ / catalyseur ou bien, en ce qu'on fait réagir un composé a-halocarbonyl de formule (III) avec un composé de formule (V) selon l'équation suivante: _ ~

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Hal-O.î-C-R/

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n.\ A

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4- r 3 / \

' w vu et qu'on soumet le composé (VII) ainsi obtenu à une réaction de condensation et réduction avec un composé de formule (II) selon l'équation suivante:

R2 II

Ì4 r-'3

I ! > \

✓

\ / catalyseur VII

1. Procédé de préparation d'une benzopyrano-(3,4-c)-pyridine substituée ayant la formule suivante :

. ...

L1

I

R R

4

• I » /~~\

N-GH-CH-.Î x dans laquelle Ri et R2 sont un hydrogène, un hydroxyde, un alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un alkoxyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou Ri et R2 forment ensemble un groupe méthylène-dioxy, R3 et R4 sont un hydrogène, un alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un aryle ou un aryle substitué, à condition que R3 ne soit pas un hydrogène lorsque R4 est un hydrogène, X est CH—R5 ou N—R5 où R5 est un hydrogène ou un alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, — CH2CH2—, — O —, — S—, ou une liaison reliant les atomes de carbone adjacents, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé a-halocarbonyl de formule (III) avec un composé de formule (II) selon l'équation suivante:

R 0

Hsl-CH-C-R; III

et qu'on soumet le composé (IV) ainsi obtenu à une réaction de condensation et réduction avec un composé de formule (V) selon l'équation suivante:

R.

2. Benzopyrano-(3,4-c)-pyridine substituée ayant la formule (I) obtenue suivant le procédé selon la revendication 1.

iN-CH-C-0