DE2513601C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung befaßt sich mit einer Weichgelatinekapsel mit Herzstärkungsmittel, enthaltend Digoxin oder Digitoxin und ein flüssiges Polyäthylenglykol, das mindestens 75 Gew.-% des Herzstärkungsmittels ausmacht.

Es ist bekannt (B. Helwig, "Moderne Arzneimittel", 4. Auflage, S. 992), Herzstärkungsmittel in Kapseln unterzubringen und als Herzstärkungsmittel Digoxin und eine Flüssigkeit zu verwenden. Es ist auch bekannt (F. Gstirner, "Einführung in die Verfahrenstechnik der Arzneiformung", 5. Auflage, S. 272), flüssiges Polyäthylenglykol als Lösungsvermittler zu verwenden.

Wenn eine Kapsel eine Suspension von Digoxin/Digitoxin in Polyäthylenglykol enthalten soll, ist zu beachten, daß es relativ schwierig ist, eine Suspension herzustellen, die eine gleichförmige Konzentration des suspendierten Stoffes aufweist. Suspensionen tendieren dazu, mit der Zeit weniger gleichförmig zu werden. Dies ist besonders wichtig bei Digoxin/Digitoxin, das in einer sehr verdünnten Form verwendet wird, d. h. mit einer Konzentration von 0,2 Gew.-% oder weniger. Das Problem wird dadurch erschwert, daß die Dosierung von Digoxin/Digitoxin so gleichmäßig wie möglich sein muß, damit jede Kapsel gleichviel Digoxin/Digitoxin enthält. Es ist sehr schwierig, Kapseln mit einem einheitlichen Gehalt an Digoxin/Digitoxin herzustellen, wenn das Digoxin/Digitoxin in Form einer Suspension vorliegt.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine Kapsel mit Herzstärkungsmittel zu schaffen, bei der in verbesserter Weise erreicht ist, daß jede Kapsel in vertretbaren Grenzen die gleiche Menge von Digoxin/Digitoxin enthält. Die Erfindung besteht hierzu in einer Weichgelatinekapsel der eingangs genannten Art, die dadurch gekennzeichnet ist, daß außerdem Dimethylformamid oder Dimethylacetamid in einem Gewichtsverhältnis zu Digoxin oder Digitoxin von mindestens 5 : 1 enthalten ist.

Das erfindungsgemäße Herzstärkungsmittel wird in der flüssigen Phase zubereitet, so daß es möglich ist, eine genaue und beständige Dispersion des wirksamen Bestandteils (Digoxin/Digitoxin) in der Flüssigkeit zu erzielen, so daß mit vereinfachten Mitteln erreicht ist, daß jede Kapsel die gleiche Menge des wirksamen Bestandteils enthält. Das Digoxin/Digitoxin ist in dem Dimethylacetamid/Dimethylformamid-System gelöst. Die Herstellung von Kapseln mit einem gleichmäßigen Gehalt an Digoxin/Digitoxin ist erleichtert.

Die erfindungsgemäßen Kapseln ergeben bei oraler Verarbeitung eine bessere oder schnellere Verfügbarkeit des wirksamen Bestandteiles (wie durch in künstlichen Mangesäften ausgeführte Freisetzungsversuche nachgewiesen worden ist) als vergleichbare Tabletten. Dabei ist festgestellt, worden, daß die erfindungsgemäßen Kapseln nicht nur ein schnelleres Freisetzen ihrer Inhalte ergeben, sondern daß sie auch eine vollständigere Freisetzung ihres Inhalts zulassen als es Tabletten tun, die häufig nur 50% oder weniger ihrer Inhalte freisetzen. Die erfindungsgemäßen Kapseln stellen also eine weit zuverlässigere Dosierungseinheit als viele Tabletten dar, da man sich darauf verlassen kann, daß sie wirklich den gesamten Gehalt an wirksamem Bestandteil innerhalb einer verhältnismäßig kurzen Zeitdauer freisetzen, was bei Tabletten nicht der Fall ist. Die gute Bioverfügbarkeit des erfindungsgemäßen Herzstärkungsmittels und dessen gute Reproduzierbarkeit werden aufgrund der Ausführungen in der Zeitschrift "Journal of Pharmacentical Science", Vol. 68, 1979, pages 104-106 deutlich.

Das Herzstärkungsmittel der erfindungsgemäßen Weichgelantinekapsel wird im allgemeinen durch Auflösung des Digoxins/Digitoxins in dem Dimethylacetamid oder Dimethylformamid zubereitet. Das Gewichtsverhältnis des Dimethylacetamids oder Dimethylformamids zum Digoxin/Digitoxin macht üblicherweise 5 : 1 bis zu 15 : 1 aus. Die Lösung des Digoxins/Digitoxins wird mit dem Polyäthylenglykol, das wahlweise Propylenglykol oder Glycerin enthält, vermischt; das Polyäthylenglykol bildet den Hauptbestandteil des Herzstärkungsmittels, wobei im allgemeinen Mengen von 80 bis 95 Gew.-% der gesamten, in der Weichgelatinekapsel enthaltenen Zusammensetzung vorhanden sind.

Die Weichgelatinekapsel wird aus einer einen Weichmacher wie Glycerin, Propylenglykol, Diäthylenglykol oder Hexanetriol enthaltenen Gelatine geformt. Ferner kann der Weichmacher einen der obenerwähnten Stoffe zusammen mit Sorbit enthalten, um die Eigenschaften der Kapseln zu verbessern, wenn diese einer Feuchtigkeit enthaltenden Umgebung ausgesetzt sind. Die Sorbitmenge wird vorzugsweise etwa gleich der Menge an Glycerin oder einem anderen Weichmacher sein. Demnach besteht eine bevorzugte Kapsel aus einer Gelatine, die mit etwa 8 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise etwa 12,5 Gew.-% Glycerin und 12,5 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 13,5 Gew.-% Sorbit weichgemacht ist, wobei die Prozentsätze auf dem Gesamtgewicht der Gelatine, des Glycerins und des Sorbits basieren.

Das Gesamtgewicht der in der Weichgelatinekapsel enthaltenen Bestandteile beträgt zweckmäßigerweise etwa 100 bis 300 Milligramm; das in jeder Kapsel enthaltene Gewicht des Digoxins/Digitoxins wird das sein, was im allgemeinen für eine Einheitsdosis erforderlich ist, z. B. von 50 bis 300 Mikrogramm.

Zum besseren Verständnis der Erfindung werden die folgenden, allein der Veranschaulichung dienenden Ausführungsbeispiele für 140- und 280-Milligramm-Kapseln angegeben.

Beispiel 1 140-mg-Kapsel mit einem Gehalt von 131 Mikrogramm Digoxin

Digoxin0,131 mg Dimethylacetamid0,750 mg PEG 400140,119 mg

Beispiel 2 140-mg-Kapsel mit einem Gehalt von 66 Mikrogramm Digoxin

Digoxin0,066 mg Dimethylacetamid0,750 mg PEG 400140,559 mg

Beispiel 3 140-mg-Kapsel mit einem Gehalt von 263 Mikrogramm Digoxin

Digoxin0,263 mg Dimethylacetamid4,500 mg PEG 400139,237 mg

Es ist ein Vergleich der Wirkstofffreisetzung von Digoxin aus Intensain 150 Lanicor 1/4 Kapseln und Digoxin 1/4 mg Kapseln mit flüssiger Füllung vorgenomen worden.

Die geprüften Präparate waren:

• 1. Intensain 150 Lanicor 1/4 Kapseln, Charge Nr. 94 345/02 mit 0,25 mg Digoxin,
• 2. Digoxin-Kapseln mit flüssiger Füllung, erfindungsgemäß, Charge Nr. V 14 356 mit 0,25 mg Digoxin.

Die Prüfmethode war analog dem dissolution test für Digoxin Tabletten, USP XX S. 243, wobei der gelöste Digoxingehalt zusätzlich nach 5, 10, 15 und 30 Minuten bestimmt wurde.

Die Ergebnisse in der nachfolgenden Tabelle sind Mittelwerte aus jeweils drei Untersuchungen.

In der Tabelle ist die Digoxinfreisetzung in Prozent angegeben.

Claims (2)

1. Weichgelatinekapsel mit Herzstärkungsmittel, enthaltend Digoxin oder Digitoxin und ein flüssiges Polyäthylenglykol, das mindestens 75 Gew.-% des Herzstärkungsmittels ausmacht, dadurch gekennzeichnet, daß außerdem Dimethylformamid oder Dimethylacetamid in einem Gewichtsverhältnis zu Digoxin oder Digitoxin von mindestens 5 : 1 enthalten ist.

2. Weichgelatinekapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis des Dimethylacetamids oder Dimethylformamids zum Digoxin oder Digitoxin 5 : 1 bis zu 15 : 1 ist.