FI63671C - Foerfarande foer bildande av en doseringsenhetsform av en hjaertmedicin - Google Patents

Description

G35^1 ΓβΙ KUULUTUSjULKAISU t-icn* ^jOiA lBJ 11 UTLÄGGNINOSSKRI FT OOO /1 (^5) patc. t ^ T ^ (51) K».lk.3/lnt.CI.3 A 61 K 9A8

SUOMI—Fl N LAN D pi) NMttii»iumui-PMMiM(Mni 75096U

(22) Hakamitpllvl —Ameknlncad·· Ol.OU.73 (23) Alkupllvt—Glteighutadag 01.0U.75 (41) Tullut luikituksi — Mlvlt offmclit 02.10.75 ja rukitterihsllku· Nihtivik,lp«on |. kuuLMk*™, pvm.- .

Patant» och ragistarstyralaan AmöIcm utiajd och uti^krHtM puMicmd 29. Oh. o3

(32)(33)(31) Pyydetty oeuoikout —Bugird prlorlMC 01. OU .7U

Englanti-England(GB) 1U265 (71) R.P. Scherer Limited, 216-222 Bath Road, Slough, Buckinghamshire,

Englanti-England(GB) (72) Carlo Fadda, Roma, Italia-Italien(lT) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä sydänlääkkeen annostusyksikkömuodon muodostamiseksi - FÖrfarande för bildande av en doseringsenhetsform av en hjärtmedicin Tämä keksintö koskee menetelmää sydänlääkkeen annostus- f yksikkömuodon muodostamiseksi, jolloin sydänlääke sisältää aktiivisena aineosana digoksiinia.

Sydänglukosidit ovat laajasti käytettyjä sydänlääkeaineita ja niistä muodostetaan yleensä suun kautta annettavia tabletteja. Jokaisen tabletin tulee sisältää hyvin pieni määrä aktiivista aineosaa (esim. 250 mikrogrammaa tai vähemmän) sillä näitä nimenomaisia aktiivisia aineita annetaan tällaisina hyvin pieninä annoksina, lähes aina alle 0,5 mg. Se seikka, että jokaisen tabletin on sisällettävä niin vähän aktiivista aineosaa, aiheuttaa ongelmia valmistuksessa ja tekee erityisen vaikeaksi varmistaa tabletointiseoksen täydellisen sekoittumisen niin, että jokainen tabletti sisältää saman määrän vaihtelurajoineen aktiivista aineosaa (kts. esim.

Thomas et ai., The Lancet, December 1, 1973, sivut 1267-8; Fraser et al·., 5, Pharm. Pharmac., 1973, 25, sivut 268-973; ja Shaw et ai., British Medical Journal, 1973, 4, sivut 763-766).

2 63671

Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan parannettu annostusyksikkö, joka on käyttökelpoinen annettaessa sydänglukosidia suun kautta.

Annostusyksikkömuoto käsittää pehmeän gelatiinikapselin, joka sisältää nestemäistä sydänlääkevalmistetta, jossa on a) digoksiinia b) dimetyyliformamidia tai edullisesti dimetyyliasetamidia; ja c) nestemäistä polyetyleeniglykolia, ja mahdollisesti myös d) propyleeniglykolia tai glyserolia.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että (a) liuotetaan digoksiinia dimetyyliformamidiin tai dimetyyliaset-amidiin niin, että dimetyyliformamidin tai dimetyyliasetamidin ja digoksiinin välinen painosuhde on vähintään 5:1, (b) sekoitetaan saatua liuosta sellaisen määrän kanssa polyetyleeniglykolia, että seos sisältää vähintään 75 paino-% polyetyleeniglykolia ja (c) kapseloidaan seos gelatiinikapseliin.

Dimetyyliasetamidin tai dimetyyliformamidin ja digoksiinin välinen painosuhde on tavallisesti 5:1 - 15:1.

Digoksiinin liuos sekoitetaan polyetyleeniglykoliin (joka mahdollisesti sisältää propyleeniglykolia tai glyserolia), jolloin polyetyleeniglykoli muodostaa annostusyksikkömuodon pääkomponentin ja sitä on läsnä vähintään 75 p-%, edullisesti 80-95 p-% koko pehmeään gelatiinikapseliin sisältyvästä seoksesta.

Gelatiinikapselin tulee olla sellainen, joka on muodostettu gelatiinista, joka sisältää pehmitintä, kuten glyserolia, propyleeniglykolia, dietyleeniglykolia tai heksaanitriolia. Edelleen pehmitin voi koostua jostakin yllä mainitusta aineesta yhdessä sorbitolin kanssa, mikä parantaa kapselin kestävyyttä sen joutuessa alttiiksi ilman kosteudelle. Sorbitolin määrä on edullisesti suunnilleen yhtä suuri kuin glyserolin tai muiden pehmittimien määrä.

Näin ollen edullinen kapseli koostuu gelatiinista, joka on pehmitetty n. 8-15 p-%:lla, edullisesti n. 12,5 p-%:lla, glyserolia ja 12,5-15 p-%:lla, edullisesti n. 13,5 %:lla sorbitolia, laskettuna gelatiinin, glyserolin ja sorbitolin kokonaispainosta.

Annostusyksikkömuodon gelatiinikapseliin sisältyvien aineosien kokonaispaino on sopivimmin n. 100-300 mg ja näin ollen jokaiseen kapseliin sisältyvän digoksiinin paino on se, joka yleensä vaaditaan yksikköannokselta, esim. 50-300 mikrogrammaa.

63671

Annostusyksikkömuoto valmistetaan nestefaasissa siten, että on mahdollista saada aktiivisen aineosan (digoksiinin) tarkka ja yhdenmukainen dispersio koko nestefaasiin. Näin ollen on mahdollista varmistaa, että jokainen annostusyksikkö (so. kapseli) sisältää saman määrän (vaihtelurajojen puitteissa) aktiivista aineosaa.

On myös havaittu, että keksinnön mukaisesti valmistettu annostusyksikkömuoto saa aikaan aktiivisen aineosan paremman tai nopeamman vapautumisen (osoitettu keinotekoisilla mahanesteillä suoritetuissa kokeissa) kuin vastaavat tabletit. On havaittu, että kapselit eivät ainoastaan vapauta sisältöään nopeammin vaan myös että tämä tapahtuu täydellisemmin kuin tablettien ollessa kyseessä, jotka usein vapauttavat vain n. 50 % tai vähemmän sisällöstään.

Näin ollen keksinnön mukaisesti valmistetut kapselit muodostavat paljon luotettavamman annostusyksikkömuodon kuin monet tabletit, koska voidaan luottaa siihen, että kapselit vapauttavat oleellisesti kaiken aktiivisesta ainesisällöstään suhteellisen lyhyessä ajassa, mikä ei ole asianlaita tablettien ollessa kyseessä.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. PEG tarkoittaa polyetyleeniglykolia.

Esimerkki 1 140 mg:n kapseli, joka sisältää 131 mikrogrammaa digoksiinia

Digoksiinia 0,131 mg

Dimetyyliasetamidia 0,75 mg PEG 400 140,119 mg

Esimerkki 2 140 mg:n kapseli, joka sisältää 66 mikrogrammaa digoksiinia

Digoksiinia 0,066 mg

Dimetyyliasetamidia 0,75 mg PEG 400 140,559 mg

Esimerkki 3 140 mg:n kapseli, joka sisältää 263 mikrogrammaa digoksiinia Digoksiinia 0,263 mg

Dimetyyliasetamidia 4,500 mg PEG 400 139,237 mg