DE2513149A1

DE2513149A1 - Pyridochinoline

Info

Publication number: DE2513149A1
Application number: DE19752513149
Authority: DE
Inventors: Wilson Shaw Waring
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1974-05-21
Filing date: 1975-03-25
Publication date: 1975-12-04
Also published as: FR2271819B1; JPS50160299A; GB1437767A; CH597230A5; FR2271819A1

Description

Mappe 23712 - Dr. Κ/by
Case PH 27006

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien

Pyridochinoline

Die Erfindung bezieht sich auf neue Pyridochinolin-Derivate, welche als Inhibitoren der Wirkungen aktiv sind, die im Anschluß an die Kombination von reaginartigen Antikörpern und deren Antigenen auftreten.

In der GB-PS 1 308 787 ist u.a. die Herstellung von Pyridochinolin-Derivaten der Formel

OH

509849/0962

worin der Benzolring A für eine Gruppe der Formel

COR¹

II

oder

COR^J

III

.COR

IV

steht, wobei in den Formeln II bis IV der Buchstabe a die gemeinsame Bindung zwischen dem Pyridinring und dem Benzolring A in der Formel I anzeigt, R für ein Hydroxyradikal steht und der Benzolring B ggf. nicht mehr als 2 bestimmte Substituenten trägt, sowie von nicht-giftigen, pharmazeutisch zulässigen Salzen davon durch Hydrolyse von u.a. der entsprechenden Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylester beschrieben.

Es wurde nunmehr gefunden, daß durch eine teilweise Hydrolyse der genannten Ester unter Verwendung eines sauren oder alkalischen Hydrolysierungsmittels neue Verbindungen erhal-

509849/0962

. 2513H9

ten werden können, die zur Hälfte Säure und zur Hälfte Ester sind und die ebenfalls die oben erwähnte biologische Eigenschaft besitzen.

Die Erfindung betrifft deshalb Pyridochinolin-Derivate der Formel I, worin der Benzolring A für eine Gruppe der Formel II, III oder IV steht, a die oben angegebene Bedeutung besitzt, eines der beiden Symbole R für ein Hydroxyradikal und das andere der Symbole für ein C,,.-Alkoxy-, Benzyloxy- oder Phenoxyradikal steht und der Benzolring B ggf. ein C.._£-Alkyl-, C_1-^-Alkoxy-, Phenyl-, Phenoxy- oder CL_p-Alkoxy-phenyl-Cj^-alkyl-Radikal oder ein Halogenatom trägt. Die Erfindung betrifft weiterhin nicht-giftige, pharmazeutisch zulässige Salze davon.

Es ist darauf hinzuweisen, daß die erfindungsgemäßen Pyridochinolin-Derivate aus Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln und aus nicht-giftigen, pharmazeutisch zulässigen Salzen derselben bestehen:

COR¹ OH

(1,7-Phenanthrolin-Derivate)

(4,7-Phenanthrolin-Derivate)

- 3 509849/0962

2513H9

COR¹

VII

(Pyrido/3,2-g/chinolin-Derivate)

worin B und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Es ist einzusehen, daß die erfxndungsgemäßen Verbindungen zumindest teilweise in einer tautomeren Chinolon-Form (im Gegensatz zu einer 4-Hydroxychinolin-Form) vorliegen können. Beispielsweise besitzt im Falle der Verbindungen der Formel V eine tautomere Chinolon-Form die Formel

COR'

VIII

Der Zweckmäßigkeit halber werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in dieser Beschreibung lediglich als 4-Hydroxychinolin-Derivate bezeichnet.

Wenn R für ein C, ,-Alkoxyradikal steht, dann kann es beispielsweise ein Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyradikai sein. Der fakultative Substituent, der ggf. im Benzolring B vorhanden ist, kann aus C, g-Alkyl-Radikalen (wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Amyl-Radikalen), C,|_/--Alkoxy-Radikalen (wie z.B. Methoxy-, Äthoxy- oder Prop-

509849/0962

2513U9 5»

oxyradikalen), Phenyl- oder Phenoxyradikalen und C_1-2 oxy-phenyl-C, ,-alkyl-Radikalen (ein Beispiel hierfür ist das ß-p-Methoxy-phenyläthyl-Radikal) und Halogenatomen (beispielsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatomen) ausgewählt werden.

Geeignete erfindungsgemäße Salze sind nicht-giftige, pharmazeutisch zulässige Salze, worin das Anion sich von einem Pyridochinolin-Derivat der Formel I ableitet und das Kation nicht-giftig und pharmazeutisch zulässig ist. Beispiele für solche Salze sind Basenadditionssalze, beispielsweise Ammonium-, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Aluminiumsalze, und Salze mit einer nicht-giftigen, pharmazeutisch zulässigen organischen Base, beispielsweise N-Methylglucamin, Triethanolamin oder 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Pyridochinolin-Derivate der Formel I, worin der Benzolring A für eine Gruppe der Formel II, III oder IV steht, a die oben angegebene Bedeutung besitzt, eines der beiden Symbole R für ein Hydroxyradikal steht und das andere der Symbole für ein Methoxy- oder Ä'thoxyradikal steht und der Benzolring B ggf. einen n-Butyl-, Phenyl-, Phenoxy-, ß-p-Methoxyphenyläthyl- oder Chloro-Substituenten trägt, sowie nicht-giftige, pharmazeutisch zulässige Salze davon.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind: 2-Carboxy-8-äthoxycarbonyl-4,6-dihydroxy-10-phenoxypyrido-/3,2-g/chinolin,

2-Carboxy-10-chloro-8-äthoxycarbonyl-4,6-dihydroxypyrido-· /3»2-g/chinolin,

2-Carboxy-4,e-dihydroxy-e-methoxycarbonyl-1O-phenylpyrido-/3,2-g/chinolin und

e-n-Butyl^-carboxy-e-äthoxycarbonyl^, 10-dihydroxy-i ,7-phenanthrolin (oder die isomere Verbindung 6-n-Butyl-8-carboxy-2-äthoxycarbonyl-4,10-dihydroxy-1,7-phenanthrolin) sowie nicht-giftige, pharmazeutisch zulässige Salze davon.

_ 5 . 509849/0962

2513U9

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A, B und a die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, eines der beiden Syrabole R für ein Hydroxyradikal steht und das andere der Symbole für ein C^_-^-Alkoxy-, Benzyloxy- oder Phenoxy-Radikal steht, sowie von nicht-giftigen, pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, welches dadurch ausgeführt wird, daß man einen Ester der Formel I, worin A, B und a die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und beide Symbole R für ein C_1-^-Alkoxy-, Benzyloxy- oder Fhenoxy-Radikal stehen, durch Einwirkung eines sauren oder alkalischen Hydrolysemittels in der Weise einer teilweisen Hydrolyse unterwirft, daß im wesentlichen nur eine der beiden Estergruppen hydrolysiert wird.

Beispiele für R in den Ausgangsmaterialien der Formel I sind CL.-Alkoxy-Radikale, wie z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyradikale, oder Benzyloxy- oder Phenoxyradikale. Die Hydrolyse wird natürlich in Gegenwart von Wasser ausgeführt. Außerdem wird sie unter einer geeigneten Kombination von verhältnismäßig milden Reaktionsbedingungen und einer Reaktionszeit ausgeführt, daß im wesentlichen nur die Hydrolyse einer der beiden Estergruppen stattfindet. Eine solche geeignete Kombination von Reaktionsbedingungen und Reaktionszeit kann leicht durch gewöhnliche chemische Versuche ausgewählt werden.

Ein Beispiel für ein geeignetes Hydrolysemittel ist Salzsäure, bei spielsweise annähernd 5 η Salzsäure. Wenn ein saures Hydrolysemittel verwendet wird, dann ist als löslich machendes Mittel vorzugsweise auch eine C_2-^-Alkansäure, wie z.B. Essigsäure, anwesend. Die Hydrolyse mit einem sauren Hydrolysemittel wird zweckmäßig bei einer mäßig erhöhten Temperatur, beispielsweise bei der Rückflußtemperatur ausgeführt. Im allgemeinen ist die Hydrolyse dann nach 5-30 min zu Ende. Ein alternatives Hydrolysemittel ist ein alkalisches Hydro-

- 6 5Q9849/0962

2513H9

•r ·

lysemittel, wie z.B. ein Alkalimetallhydroxid, beispielsweise annähernd 0,1 η Natriumhydroxid. Die Hydrolyse mit einem verdünnten wässrigen Alkalimetallhydroxid als Hydrolysemittel wird zweckmäßig bei einer mäßig erhöhten Temperatur, beispielsweise bei der RUckflußtemperatur, ausgeführt. Im allgemeinen ist dabei die Hydrolyse nach wenigen Stunden, beispielsweise 5 st, zu Ende. In einigen Fällen ergibt das Produkt ein Gemisch aus zwei isomeren Produkten, aber dieses Gemisch kann durch herkömmliche Techniken, die in der Chemie allgemein bekannt sind, getrennt werden.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien können durch ein in der GB-PS 1 308 787 beschriebene Verfahren oder durch ein ähnliches Verfahren hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Salze können aus den erfindungsgemäßen Halbsäure-halbester-Verbindungen durch herkömmliche Maßnahmen hergestellt werden.

Die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an ihrem Vermögen gezeigt, bei Ratten eine passive kutane Anaphylaxe zu inhibieren, die durch reaginartige Antikörper gegen Eialbumin induziert wird, wobei Bordetella pertussis als Hilfsmittel verwendet wird. Dieser bekannte Test wird in der Wissenschaft als aussagekräftiger Test angesehen. Die Aktivität irgendeiner bestimmten erfindungsgemäßen Verbindung bei diesem Test hängt von ihrer Struktur ab. Im allgemeinen sind die Verbindungen jedoch bei einer Dosis von 0,15 bis 5 mg/kg aktiv. Keine toxischen Effekte oder andere unerwünschte Nebeneffekte wurden bei diesen Verbindungen beobachtet, wenn Dosen verwendet wurden, die bei dem oben erwähnten Test eine Aktivität ergeben.

Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung bei einem warmblütigen Säuger, wie z.B. beim Menschen, zur Behandlung von intrinsischem (nicht-allergischem) Asthma oder einer Krankheit oder eines Syndroms, das durch eine Antigen/Antikörper-Reaktion initiiert wird, wie z.B. allergisches Asthma, Heufieber, Nes-

- 7 509849/0962

2513H9

seisucht oder eine autoimmune Erkrankung, verwendet wird, dann soll die Verbindung durch Inhalation in einer Dosis von 0,1 bis 25 mg/kg in geeigneten Intervallen, wie z.B. in 6stündlichen Intervallen, den Tag über verteilt verabreicht werden. Alternativ kann die Verbindung intravenös mit einer gesamten täglichen Dosis von 50 bis 250 mg/kg verabreicht werden.

Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I, worin A, B und a die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und eines der beiden Symbole R für ein Hydroxyradikal und das andere Symbol für ein C. ,-Alkoxy-, Benzyloxy- oder Phenoxyradikal steht, oder ein nicht-giftiges, pharmazeutisch zulässiges Salz davon sowie ein inertes, pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch allgemein bekannte Formulierungstechniken hergestellt werden, wobei übliche Verdünnungsmittel oder Trägermittel verwendet werden. Geeignete Zusammensetzungen für die Verabreichung durch Inhalation bestehen aus einer Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils in einem flüssigen Medium. Solche Zusammensetzungen können mit einem Vernebler oder einer unter Druck stehenden Abgabeeinrichtung, wie z.B. einem atmungsbetätigten Aerosoldispenser, verabreicht werden. Alternativ können die Zusammensetzungen eine Form aufweisen, die sich für eine intravenöse Verabreichung eignet, wie z.B. die Form einer sterilen wässrigen Lösung oder Suspension.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-giftigen, pharmazeutisch zulässigen Salzes davon ein oder mehrere bekannte aktive Bestandteile enthalten, die ausgewählt sind aus ß-adrenergetischen Stimulierungsmitteln, wie

509849/0962

2513H9

z.B. Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin oder Isoäthazin oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon, wie z.B. ein Sulfat, und Prostaglandine^mit bronchodilatorischer Aktivität, beispielsweise Prostaglandin-E^ oder -Ep, und Phosphodiesterase-Inhibitoren, die aus den folgenden Verbindungen ausgewählt sind:

(a) 3-Acetamido-6-methyl-8-n-propyl-s-triazolo/4,3-a/-pyrazin;

(b) 2-Amino-4,6-di-C₁__Zt-alkyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo-/Ϊ,5-sjpyrimidine, wie z.B. 2-Amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo/i,5-a/pyrimidin;

(c) Theophyllin und verwandte 3>5-Di-C., .-alkyl-xanthine; und

(d) 6,8-Di-C₁ ^-alkyl-5,6-dihydro-5-oxo-s-triazolo/4, J>-cJ-pyrimidine, wie z.B. 5,6-Dihydro-5-oxo-6,8-di-n-propyls-triazolo/4,3-c7pyrimidin.

Die erfindungsgemäßen parmazeutisehen Zusammensetzungen können 1 bis 50 Gew.-% einer Verbindung der Formel I öder eines nicht-giftigen, pharmazeutisch zulässigen Salzes davon enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

0,8 g Z.e-Diäthoxycarbonyl-^e-dihydroxy-IO-phenoxypyrido-/5,2-g7chinolin wurden zu einem siedenden Gemisch aus 5 ml einer 20%igen (G/V) Salzsäure und 5 ml Eisessig zugegeben, und das Gemisch wurde 5 min auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in 100 ml Wasser geschüttet und filtriert. Der feste Rückstand wurde aufeinanderfolgend mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und dann mit 25 ml Chloroform geschüttelt und filtriert. Der feste Rückstand wurde aus Eisessig oder Dimethylformamid kristallisiert. Auf diese

- 9 509849/0962

2513H9 . no.

Weise wurde Z-Carboxy-e-äthoxycarbonyl-^e-dihydroxy-IO-phenoxypyrido/3,2-g/chinolin-monohydrat, Fp 278-279°C, erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,8-Diäthoxycarbonyl-4,6-dihydroxy-1O-phenoxypyrido/3,2-g/chinolin wurde wie folgt.erhalten:

14,2 g Sodio-diäthyl-oxalacetat wurden portionsweise zu einem gerührten Gemisch aus 50 ml Benzol, 50 ml Wasser und 7,5 ml konz. Salzsäure bei einer Temperatur nicht über 20°C zugegeben. Das Gemisch wurde 1 st gerührt, und die Benzolschicht wurde abgetrennt. 4,5 g 2,6-Diaminophenyl-phenyläther wurden zur Benzollösung zugegeben, und das Gemisch wurde in einer Vorrichtung für eine kontinuierliche Entfernung von Wasser aus dem Reaktionsgemisch (Dean/Stark-Apparat) gekocht, bis kein weiteres Wasser mehr gesammelt wurde. Das Benzol wurde dann in Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit Äthanol trituriert und filtriert. Der feste Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei das Bisanil, Fp 99-101⁰C, erhalten vmrde. 2,6 g des Bis-anils wurden zu 25 ml siedendem Diphenylether zugegeben, und das Gemisch wurde so lange am Sieden gehalten, bis kein weiteres Äthanol mehr in Freiheit gesetzt wurde (was ungefähr 4 min dauerte). Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wurde mit Äther gewaschen und aus Eisessig kristallisiert, wobei 2,8-Diäthoxycarbonyl-4,6-dihydroxy-1O-phenoxypyrido/3,2-g/chinolin, Fp 243-245°C, erhalten wurde.

Beispiel 2

0,8 g 4,6-Dihydroxy-2,8-dimethoxycarbonyl-10-(ß-p-methoxyphenyläthyl)pyrido/3,2-g/chinolin wurden zu einem siedenden Gemisch aus 5 ml einer 20%igen (G/V) Salzsäure und 5 ml Eisessig zugegeben, worauf das Gemisch 5 min auf Rückfluß gehalten wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt, in 100 ml Wasser

- 10 509849/0962

_ΛΛ. 2513U9

geschüttet und filtriert. Der feste Rückstand wurde aufeinanderfolgend mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und dann mit 25 ml Chloroform geschüttelt und filtriert. Der feste Rückstand wurde in 25 ml einer 8%igen Natrium-hydrogen-carbonat-Lösung aufgelöst und filtriert, und das FiI-trat wurde mit Salzsäure angesäuert und filtriert. Der feste Rückstand wurde aufeinanderfolgend mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen. Auf diese Weise wurde 2-Carboxy-4,6-dihydroxy-8-methoxycarbonyl-10-(ß-p-methoxyphenyläthyl)-pyrido/3,2-g/chinolin-hemihydrat, Fp 258-260°C, erhalten.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 0,5 g 10-Chloro-2,8-diäthoxycarbonyl-4,6-dihydroxypyrido/3,2-g7chinolin, 5 ml Eisessig und 5 ml einer 2O96igen (G/V) Salzsäure wurde 30 min auf Rückfluß erhitzt und noch im heißen Zustand filtriert. Der feste Rückstand wurde aufeinanderfolgend mit Wasser, Aceton und Chloroform gewaschen. Auf diese Weise wurde 2-Ca^OXy-IO-ChIOrO-S-äthoxycarbonyl-4,6-dihydroxypyrido/3,2-g7chinolin, Fp über 360⁰C, erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chloro-2,8-diäthoxycarbonyl-4,6-dihydroxypyrido/3,2-g7chinolin wurde wie folgt erhalten:

34 g Diäthyl-acetylen-dicarboxylat wurden zu einer Lösung von 14 g 2-Chloro-1,3-diaminobenzol in 200 ml Äthanol zugegeben, und nach Beendigung der exothermen Reaktion wurde das Gemisch 2 st gerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei das Bisanil, Fp 151-152⁰C, erhalten wurde. 14,4 g des Bis-anils wurden zu 120 ml siedendem Diphenyläther zugegeben, und das Gemisch wurde so lange am Sieden gehalten, bis kein weiteres Äthanol mehr in Freiheit gesetzt wurde (was ungefähr 5 min dauerte). Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wurde mit Äther gewaschen und schließlich

- 11 509849/0962

_Λι 2513Η9

* /fair ·

aus Eisessig (oder Dioxan) kristallisiert, wobei 10-Chloro-2,8-diäthoxycarbonyl-4,6-dihydroxypyrido/3,2-g7chinolin,
Fp 238-240⁰C, erhalten wurde.

Beispiel 4

5 g 6-n-Butyl-2,8-diäthyoxycarbonyl-4,10-dihydroxy-1,7-phenanthrolin wurden zu einem siedenden Gemisch aus 25 ml
Eisessig und 25 ml einer 205<>igen (G/V) Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 5 min auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und in 200 ml Wasser geschüttet, worauf das Gemisch filtriert, wurde. Der feste Rückstand wurde
mit kaltem Aceton gerührt, das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde 12 st stehen gelassen, worauf sich ein
Feststoff abschied.¹ Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand, der 2,5 g wog und einen Fp von 210-236°C aufwies, wurde in Natrium-hydrogen-carbonat-Lösung aufgelöst
und filtriert, und das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand
wurde aufeinanderfolgend mit Wasser und Aceton gewaschen und aus Eisessig kristallisiert. Auf diese Weise wurde eine Verbindung mit einem Fp von 268-269°C erhalten, wobei es sich
vermutlich um 6-n-Butyl-8-carboxy-2-äthoxycarbonyl-4,10-dihydroxy-1,7-phenanthrolin handelte. Diese Verbindung könnte auch die isomere Struktur 6-n-Butyl-2-carboxy-8-äthoxycarbonyl-4,10-dihydroxy-1,7-phenanthrolin besitzen.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 0,5 g 2,8-Dimethoxycarbonyl-4,6-dihydroxy-10-phenylpyrido/3,2-g/chinolin, 5 ml Eisessig und 5 ml 2056-iger (G/V) Salzsäure wurde 20 min auf Rückfluß erhitzt und dann im noch heißen Zustand filtriert. Der feste Rückstand
wurde aufeinanderfolgend mit Eisessig, Wasser, Aceton und
Chloroform gewaschen. Auf diese Weise wurde 2-Carboxy-4,6-dihydroxy-S-methoxycarbonyl-IO-phenylpyrido/^, 2-g/chinolin, Fp 327⁰C (Zersetzung), erhalten.

- 12 -

509849/0962

2513U9

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 5 g 6-n-Butyl-2,8-diäthoxycarbonyl-4,10-dihydroxy-1,7-phenanthrolin und 130 ml einer 0,1 η Natriumhydroxidlösung wurde 5 st auf Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit 125 ml heißem Chloroform extrahiert, um Ausgangsmaterial zu entfernen, und der unlösliche Rückstand wurde mit 100 ml Äthanol gekocht und im noch heißen Zustand filtriert. Das FiItrat wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit 100 ml η Salzsäure trituriert. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, mit Aceton trituriert und filtriert. Der feste Rückstand, der einen Fp von 274-275⁰C (Zersetzung) besaß, bestand vermutlich aus 6-n-Butyl-2-carboxy-8-äthoxycarbonyl-4,10-dihydroxy-1,7-phenanthrolin. Es könnte sich aber auch um die isomere Verbindung handeln, nämlich 6-n-Butyl-8-carboxy-2-äthoxycarbonyl-4,10-dihydroxy-i,7-phenanthrolin.

Beispiel 7

0,36 g 2-Carboxy-10-chloro-8-äthoxycarbonyl-4,6-dihydroxypyrido/3,2-g7chinolin wurden soweit wie möglich in einer Lösung von 0,12 g 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol und 5 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde bei Raumtemperatur zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol trituriert, und der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und in Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Auf diese Weise wurde das 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol-Salz von 2-Carboxy-IO-chloro-8-äthoxycarbonyl-4,6-dihydroxypyrido/3»2-g7chinolin mit der Molekularformel C₁₆H₁₁N₂O₆CLC^H₁₁NO₃, Fp 150-152⁰C (Zersetzung) , erhalten.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 0,4 g 3,8-Dimethoxycarbonyl-1,10-dihydroxy-

- 13 509849/0962

2513H9

4,7-phenanthrolin, 5 ml Eisessig und 5 ml 20%iger (G/V) Salzsäure wurde 10 min auf Rückfluß erhitzt, währenddessen das Ausgangsmaterial sich auflöste und das Produkt sich anschließend aus der Lösung abschied. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde aufeinanderfolgend mit Wasser und Aceton gewaschen und dann aus Dimethylformamid kristallisiert. Auf diese Weise wurde 8-Carboxy-1,10-dihydroxy-3-methoxycarbonyl-4,7-phenanthrolin als Monohydrat, Fp 282-283⁰C, erhalten.

Beispiel 9

Ein Aerosolpräparat wurde hergestellt, das aus 2 Gew.-% feinverteiltem 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol-Salz von 2-Carboxy-10-chloro-8-äthoxycarbonyl-4,6-dihydroxypyrido/3,2-g7chinolin (gesiebt durch ein Netz der Maschenweite 0,17 mm; British Pharmacopoeia, 1968, S. 1373), 0,1 Gew.-^ Isoprenalinsulfat (gesiebt durch ein Netz der Maschenweite 0,17 mm) und im übrigen aus Treibmittel bestand (das Treibmittel war ein Gemisch aus Dichlorodifluoromethan und 1,2-Dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroäthan im Vol.-Verhältnis 60:40). Auf diese Weise wurde ein Aerosolpräparat erhalten, das sich als medizinisches Inhalationsmittel eignete.

- 14 -

509843/0962

Claims

Patentansprüche;

2513Η9 J Pyridochinolin-Derivate der Formel

OH

R-CQ

worin der Benzolring A für eine Gruppe der Formel

COR¹

oder

II

COR¹

.COR^J

III

IV

steht, wobei a in den Formeln II bis IV die gemeinsame Bindung zwischen dem Pyridinring und dem Benzolring A

- 15 -

5098 U9/0962

.*. 2513H9

in der Formel I bezeichnet, eines der beiden Symbole R für ein Hydroxyradikal steht und das andere Symbol für ein C₁_,-Alkoxy-, Benzyloxy- oder Phenoxyradikal steht und der Benzolring B ggf. ein C. r-Alkyl-, C₁ r-Alkoxy-, Phenyl-, Phenoxy- oder C, p-Alkoxy-phenyl-C₁ ,-alkyl-Radikal oder ein Halogenatom trägt, sowie die nicht-giftigen, pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eines der Symbole R für ein Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyradikal steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Benzolring B einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Phenyl-, Phenoxy-, ß-p-Methoxyphenyläthyl-, Fluoro-, Chloro- oder Bromo-Substituenten trägt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A, B und a die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutun-

gen besitzen, eines der beiden Symbole R für ein Hydroxyradikal steht und das andere Symbol für ein Methoxy- oder Äthoxyradikal steht und der Benzolring B ggf. einen n-Butyl-, Phenyl-, Phenoxy-, ß-p-Methoxyphenyläthyl- oder Chloro-Substituenten trägt, sowie die nicht-giftigen, pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
5. Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Ammonium-, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Aluminiumsalze oder Salze mit einer nicht-giftigen, pharmazeutisch zulässigen organischen Base handelt.
6. Die Verbindungen nach Anspruch 1: 2-Carboxy-8-äthoxycarbonyl-4,6-dihydroxy-1O-phenoxypyrido/3,2-g/chinolin, 2-Carboxy-10-chloro-8-äthoxycarbonyl-4,6-dihydroxypyrido-

- 16 -

0 98/4970982

2513U9

/3,2-g/chinolin, 2-Carboxy-4,e-dihydroxy-8-methoxycarbonyl-10-phenylpyrido/3,2-g/chinolin, 6-n-Butyl-2-carboxy-8-äthoxycarbonyl-4,IO-dihydroxy-1,7-phenanthrolin und e-n-Butyl-e-carboxy^-äthoxycarbonyl^, 10-dihydroxy-1,7-phenanthrolin sowie die nicht-giftigen, pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine teilweise Hydrolysierung eines Esters dtr Formel I, worin A, B und a die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und beide Symbole R für ein C^,-Alkoxy-, Benzyloxy- oder Phenoxyradikal stehen, durch die Einwirkung eines sauren oder alkalischen Hydrolysemittels in der Weise herbeiführt, daß im wesentlichen nur eine der beiden Estergruppen hydrolysiert wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydrolysemittel Salzsäure verwendet wird.
9. Verfahren unter Verwendung eines sauren Hydrolysemittels nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß als löslich machendes Mittel eine Cp_.-Alkansäure verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydrolysemittel ein verdünntes wässriges Alkalimetallhydroxid verwendet wird.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I, worin A, B und a die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und eines der beiden Symbole R für ein Hydroxyradikal steht und das andere Symbol für ein C, ,-Alkoxy-, Benzyloxy- oder Phenoxyradikal steht, oder ein nichtgiftiges, pharmazeutisch zulässiges Salz davon sowie ein inertes, pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

- 17 509849/0962
12» Zusammensetzungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Form aufweisen, die sich für eine Verabreichung durch Inhalation eignet.
13· Zusammensetzungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Form aufweisen, die sich für intravenöse Verabreichung eignet»
14. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 ein oder mehrere bekannte aktive Bestandteile enthalten, die ausgewählt sind aus ß-adrenergetischen Stimulanzien, Prostaglandinen mit bronchodilatorischer Aktivität und Phosphodiesterase-Inhibitoren, wobei die letzteren ausgewählt sind aus:

(a) 3-Acetamido-6-methyl-8-n-propyl-s-triazolo/4,3-a/-pyrazin;

(b) 2-Amino-4,6-di-C₁__Zt-alkyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo/ΐ , 5-a/pyrimidinen;

(c) Theophyllin und verwandten 3,5-Di-C... -alkyl-xanthinen; und

(d) 6,8-Di-C_1-,-alkyl^jo-dihydro-S-oxo-s-triazolo-/4,3-c/pyrimidinen.
15. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 50 Gew.-% einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthalten.

- 18 -

509849/0962