DE2461349A1 - Verfahren zur herstellung pharmazeutischer praeparate mit synergetischer analgentischer wirkung - Google Patents

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Chinoin Gyogyszer es Vegyezeti Termekek Gyära Budapest, To utca 1-5» Ungarn

"Verfahren zur Herstellung ρΙΐΒΐΉΐΒΖβμΐίscher Präparate mit synergetischer analgetischer Wirkung

Bei Krebserkrankungen in fortgeschrittenem Stadium von chronischem Charakter und im Falle von serh heftigen Schmerzen nach der Operation werden in der Praxis fast immer morphinartige Anaigetika verwendet. Trotzdem, dass diese Verbindungen sehr verbreitet angewandte Analgetika sind, wird ihre Anwendung durch schädliche Nebenwirkungen stark gehindert, da diese Nebenwirkungen schon nach verhältnismässig kurzer Behandlungszeit sich entwickeln. Die schwersten und vom gesellschaftlichen Standpunkt aus eine Gefahr bedeutenden Nebenwirkungen sind die Toleranz und die Abhängigkeit, so wie auch die Atmungsdepression und die Obstipation. Bei andauernder Behandlung gewöhnen sich die Patienten an das Morphin, welches schon bei einer therapeutischen Dose Euphorie verursacht und um die analgetische und euphorisierende Wirkung zu erreichen, muss die Morphindose ständig gesteigert werden. Deshalb ist bei den Patienten das Verlangen nach Drogen und die Toleranz fast gesetzmässig, zusammengefasst werden sie abhängig, es tritt eine Abhängigkeit auf. Ein weiterer Nachteil der Anwendung von Morphin ist, dass es in erster Linie parenteral angewendet werden muss, peroral ist es weniger wirksam und es wird schlechter resorbiert. Als Ersatz fUr Morphin scheint das e-Desoxy-ö-azido-i^-hydroxy-dihydroisomorphin geeignet zu sein, welches durch Bognär und Makleit hergestellt wurde.

509828/0974

der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung •it»e phareaieutißehftn Präparats nit eynergetiecher analytischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daaa man eine A»idoverbindung der allgemeine Formel 1, oder deren Sale

Formel
/ la welcher Ketntoibn&ine H edtn Wasserstoffat6m, oder einu

j Gruppe bedeutet /, mit einer Verbindung der nea Formel II / in welcher Formel R und R eine niedrige Alkylgruppa, und Br ein Wasserstoffatom oder eine niedrig Alkylgruppe bedeutet, und die mit punktierter Linie ■bezeichneten Bindungen können gegebenefallB hydriert sein. / oder mit' deren Salz oder quaternären Salz un'3 mit inerl.'m nicht toxischen festen oder flüssigen Trägersübstanzeη aiöcht und durch Anwendung von in der pharmazeutischen In-

in einer . duetrie wohlbekannten Ifcthoden(in der Therapie

Terwendbarer Form verarbeitet / formuliert /·

Grund der Krfindung ist die Erkennung, dass die bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel II, deren ZnIz* \xnä quaternäre Salze / Britisches Patent Ho. 1,209,9*6 und ungarischea Patent Nb. 158.085 / die analeetiBch« ffirkung der Azido verbindungen der allgemeinen Forn»l I sehr gÜnetig Bteigern und daiarch wird eine sehr b*deutende potentierte eynergetische Wirkung, wlrgenommen, welche Jiie ^irlcunc der einzelnen Komponenten, bozw. deren additional· Ürkung bedeutend tibertrifft·

.'■ 509828/097A

BAD ORiSfNAL

In den Präparaten mittels des erfindungsgemäsaen Vor-

'. · ■ ■

fahre» hergestellt.XÄnnnα als Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders vorteilhafterweiae 14-OH-AM verwendei; Werden, aber mit ähnlichen Erf og kann man auch 14-OH-AK verwenden· 14-0Ti-AM, respektive 14-OH-ZkK Komponenten können in Form von Baser, oder Salze verwendet werden. "Von den Salzen besitzt das Bit art arat besonders günstige löslichkeit» Eigenschaften.

Die niedrigen Alkylgruppen der Verbindungen der nlIg?meine η Formel II können eine gerade oder verzweigte Kohlenetoffkette besitzen und sie enthalten 1—6, vorzugsweise.

Kohlenstoff atome / z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,

den Salzen und quatcrnären ßa

Iflobutylgruppen, usw. /. InTder Verbindungen der allgemeinen Porael II können die Anionen irgendwelche "aus phar- »azevtischen Sta Ipunkten aus übliche und geeignete Antonen «ein / a.B. Nitrate, Chloride, Bromide, ßulphat-Ion, oder ein organisches Anion , z.B. IJfethylsulphat-, Äthylaulphat-Ion, us*. /· Eine besonders vorteilhafte Aus- * führungaweiBe des Verfahrens ist die Amyendung von 1,6-Dimethyl-3-lliarb(ibi>xt^4-oxo-6₅' tetrahydro-hoinopyri-

inidassoliv^r: ·' hylaulphat ale Vaxüindung der formel II.

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BAD ORIGINAL

Die analytische tfirkuns wird teilweise mit ..den Tößt, durch Kpholl im Jahre 1967 auscearbeitet / Kaoll J. ι Animal and.Clinical Pharm. Techn. in Drue· Ev., 305-321, 1967/ e«raose«n , welcher ein Modell dea Schmerzes bei Operationen daratellt, und ale solcher aueechXiea*. lioh zura Nachweis dor mayor anal ^e tit it) ehe η V/irkung dient;. vVeaen des Testes iat, dass nach lilinwirkunG von i.V. wvabreiohten Morphin in ein«r ^ose von 10 rag/ks an Ratten Laparatomie ausgefülirt werden kann ohne Schmerz,

den

und ohne\geringsten Anzeichen von Depression nach (tor duration. Jede Dose wurda an 10-10 Retten untersucht»

unsereiv Untersuchungen '«vurde gefunden, dass

bestimmte Homopyriraidazol-Derivate, bzw. 14-OH-AM-Deriva-i/j

im bedeutendem '-'Iasr;fi die analgetische «/irkung einander

ohne\üe V/irkungen der einzelnen Komponenten in . Toxizität oder anderen Nebenwirkungen su beei Basis der gegenwärtigen Erfindung ist alsu die Erkennung, das β zwiBchen 14-0H-Jiizidomorphin-Derivaten und Jioroopyrimidazole eine gejjenseitige synergetiBche Wirkung "b^steht. Bs wird die synergetische Wirkung der erfindungs^emassen Präparaten am Beispiel von Kombinationen l,6-Dimethyl-3~ ' -3Carbejtox&-4-o:!Co~6,7,8,9~tetrahydro-homopyrimidasol -methoßulphat / Probon / und 14-0H-*jüidomorphin enthaltend mit Anwendung der oben angegebenen Methode bestätigt.

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BAD ORIGINAL

IA-OH-Am VeraU'f.ichunsa- Proton Verabr. algolitiocher ^ri.W;t

weise raeAs weiae in % analßatiBcher

Wirkung ■ angegeben

C ,050 0,050

i.V.

i.v·

—	—	15
75	i.V.	2
75	i.V.'	81
-	-	18
250	p. os	9
250	p. 0»	69

10,0 10,0

p.öö

Wie aus den Daten der Tabelle ersichtlich iat, ist im. Falle von i.v. oder per ob Verabreichung die an sich sei.b.J unwirksame Dose in Kombination / wie z.B. 0,050 mg/ko 14-0I -AM i.V., bzw. 75 mg/kg Probon i.V., oder 10 mg/kg p.o» 14-OH-AM, bzw, 25O mgAs Probon p. o. / ausserordentlich b , sie ergiefct eine intravenös 81%-ige , peroral eine analgetisch wirksame Kombination«

Dieses Verfahren wie es durch Knoll und Mitarbeiter bffv.'ir / 196? /ist nur bei fce-läuberiden Analg^tika mir d«T? aamlgetischen Wirlrans geeiRnet« A^if di^-r.«

€säise karan,, di« Hiobination sehr ^^tnaroll Bein !sei der fi£ > Π uns

bsi fHiaraitaas, dass iaisstidaer Γ,-ΐ,ΐ llung

BAD

wzä nncjh ä»aa Dp S.O9858/S974

Auöser dem Verfahren zur Messung des Sohraerzes'während der Operation wurde die synergetiache Wirkung der Korabination auch mit einer, in der Pharmakologie sehr verbreiteten TJnterauchungomethode bewiesen· Dieses Verfahren wurde von Woolfe und Mc Donald beschrieben / J. Pharm. 80, 3QQ. 194.4. / _und von Porszasz und Herr modifiziert / Kieerl· Orvostud. 2^ 292, 1950 / und es i*t ein hot plate test, beruhend auf dia Messung von strahlender Wärme· Das Wesentliche besteht darin» dass man die Ratten ohne jeden Vortraining auf einer 56⁰O

der Zeitpunkt des Auftretens warme Platte bringt und es wird nach einigervvZeitQiij? Reaktion des Schmerzes / Blasen und Lecken der Pfoten / gemessen» Als anaigetische Wirkung wird die 100%-ige Verlangerung der kontroll Reaktionszeit betrachtet· '

TABBIlE

14-OH-AM	Verabreichung's«	Probon	Verabr*-	Hot plate schmera*
mg/kg	Weise	. mgAg	weise	stillende Wirkung
	■			in $-en angegeben
[ 0,025	i»v·			29
		50	i.v·	14
		75	i,v*	49
0,025	i.v·	50	i*v·	68
0,025	1·ν·	75	i.v·	-J2Z.
10,0	Ρ· 9s		■■ '-	21
Mil .		250	Ρ·03	32
1O#O	p»os	250^	Ρ· oß
		509828/0074
	BAD ORIGINAL

Folglich, wie aus der Tabelle ersichtlich, fördert Probon auch bei Anwendung dieser Methode die schmerzstillende v/_irkun_f der Verbindung; 3A-OH-AM sehr bedeutend. Dies wird durch den Versuchen gut demonstriert, bei welchen die beiden'Verbindungen gleichzeitig intravenös / 0,025 mg/kg, bzw. 50 mg/kg /, respektive peroral / 10mg/kg, bzw. 25O mg/kg / verabreicht wurden. Aus dem Standpunkt der praktischen Therapie angesehen, kann letztere eine besondere praktische Bedeutung haben, da es bekannt ist, dass Morphin und dessen Derivate per os weniger wirksam sind und auf diese Weise ist eine starke perorale Schmerzstillung heutzutage noch keine gelöste Aufgabe. Das Terrain der gleichfalls !wirksamen intravenösen Korabination ist möglicherweise die Narkose bei Operationen, bzw. deren Einführung in der Praxis.

A BELLE,

14-OH-AM Verabrei chungs- Probon Verabr.- aktivität s ^msAs weiae mg/kg weise

__ ; -? hi- % Index

0,025 s.c. - - O 8

50 s.c. - 0 7^6

0,025 s.c. 50 s,c· 20 6,2

5 p. os - - O 8,8

- — I50 p. os » O 8,8

5 p. os 150 p. os 40 5,0

509820/0974

BAD 0RK3SNAL

Kb wurde feststellt, dass beim modifizieren SprungteBt im »alle Kombination des Probona mit 14-ΟΗ-ΔΜ die einfache Additim der einzelnen Wirkungen erfolgt anstatt des potentierenden ßyn»- KiBimis; welcher bei der analgetischen Wirkung sich zeigte.

Ahnlich zum 14-Hydroxy-azid%orphin wurde der Synergismus auch im Falle 14-Hydroxy-azidokodein+ Probon bewiesen. Die erzielten Resultate werden in^Tabelle IV. zusammengefasst.

TABBLB IV.

14-OH-AK Verabreichungs- Probon Verabr.- Hot plate MUT aktivität! mg/kg weise rag Ag weise ' % I % Ind

0,25
0,5
1,0

B.C.

B.C.

	—	17
—	-	35
50	s.c.	13
75	S.C.	49
50	ß.c·	86
75	s.c.
100	B.C.

20

20

0,5

0,125

B.C. B.C. S.C.

20 40

509828/097A

- · j9 -

TABE LIB IV₀
/ Fortsetzung /

14-OH-AK Verabreichungs- Probon Verabr,- Hot plate MUT aktivimg/kg weise mg/kg weise . % täts

"■ ■ ' % Ind.

2,5	P·	03	·—"	■4	OS
3,7?	P·	OS		-	OS
5,0	p.	OS	-
2,5	P·	OS	50	p.
2,5	p.	OS	100	P·

O 8,2

O 6,8

40 5,2

O 8,2

50 4,4

Wie aus den Daten der Tabelle ersichtlich gelang es in Hinsicht auf analgetiabhcr ""irkung «inen ähnlichen Synergismus als b«i der Verbindung 14-0H-AIi zu beweisen / 14-OH-AK 0,5 mg/kg s.c. + Probon 50 mg/ke s.o.- / bezüglich der zentralen depressiven 'Wirkung aber nur eine Addition / mathematische / der einzelnen Wirkungen» Von den bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel II wollten wir noch bei folgenden Derivaten /in welchen Verbindungen R β CH^, R² « OH, und R³ « O₂H₁- /1IZ~168/, bzw. R¹ . H, R² - OH₅ und R^ -O₃H / MZ-108 /, sowohl in welchen Verbindungen R « OH₅, R = CH₅ und R^ » OoHr- und in welchen die mit punktiert*» J.' 'ie bezeichneten

d 5 - ■

Bindungen hydriert sein können / den synthetischen Charakter der Ächmerzstillenden Wirkung beweisen. Die folgende Tabelle "asst von den Azidoverbindungen der allgemeinen Formel I die Daten zusammen in welchen. R ein Wasserstoff atom, bzw. eine OH₅ Gruppe

_. _ .. -* 509828/0974

bedeutet·

40 -

Hot

O1OSS i.v.	0,	μ*	C.	MB-I08	-	PO
Ml	-mi	-		-	200 i.v.	?2
■Μ	0,	MB	C.	MZ-IOQ	500 i.v.	59 '
0,025 i.v.		-		M55-17O	200 i.v.	?M
-	O.	-	C.	—	500 i.v.	fit
-		-		MZ-170	400 i.v.	48
0,025 i.v.	O,	-	C.	IvE-168	500 i.v.	59
	-		IvE-168	50 i.v.	5?.
0,025 i.v.	-	—	50 i.v.	17
	5 s»	ffi-108		27
		MZ-108	200 s.c.	26
-	5 s.	MZ-168	200 s.c«	22
	-	MZ-168	50 s.c.	55
-	5 s.	MZ-170	50 s.c.	2»
	-	MZ-17O-	300 s.c. t
	5 β.	300 *>e*

//ie es die "Daten dftr Tabelle gut wiedergeben, so erwies

sich von den w/fbindungen^e^ailge meinen Formel Il aus scr Zweifel das Probon,

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BAD OBlGfNAL

- li -

welchoß an Stell© R¹ OH^, an «teil« von R² QF, und an E te lie voH OH enthält alu das sünHtiste bezüglich üyne reiatnua mit

den Azidoverblnduncon der allgemeinen Formel I

gesellt sich au don Vorzug obiger synergotlacher Kombinationen, dasß bezüglich der njitertt als Nebenwirkung auftretenden zentralen Depression der Hynergisraus das Niveau der einfachen mathematischen Addition nicht übertrifft.

Bei den Präparaten mit synergeti3cher V/irkunc die nach erfindungsgemassen Verfahren hergestellt wurden kann das Gewichtsverhältnis der einzelnen Komponenten zwischen weiten Grenzen variieren } Es können auf einei Teil Azidoverbindu-Ug der allgemeinen Formel I 100-1000 Teile, vorzugsweise 500-1000 Teile der Salze oder quaternären Calze der Verbindungen. der allgemeinen formel II verwendet werden. Nach einen bevorzugten Ausführunsaweise des Verfahrens wird ein 0?eil des 14-OH-azidomorphins oder dessen Salz, besonders das Bitartarat, - mit 300-1000 Teilen / Gewichts / des 1,6 Di- ·■ me thyl*3»fearbftt!bxy-4-oxo -6,7,8,9-te tr ahydro -ho raopyrimid-

» azolium-methylsulphat kombiniert·

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird das Präparat vorzugsweise in einer Form für parenteraler Anwendung, zv/eck aäsßig als Injektionß- oder Pulverarapulle formuliert. Bei der Verfertigung von Pulverampullen wird zweckmässig so verfahren, dass das Homopyrimidazol-Berivat der allgemeinen

509828/0974 _in

BAD

- 12 - .

Formel U in der Ampulle eingefüllt wird, die Aaidoverbindung der allgemeinen Formel I aber in Wasser gelöst in einer Lösungsmittelampulle aufbewahrt wird und vor Verwendung wird das Bomopyrimidazol-Derivat der Pulvsrampullo im Inhalt der LösungsmittelampulIe gelöst. Die Injektionslösungen können wässrige oder nicht wässrige Präparate sein; bei nicht wässrigen Präparaten kam das Lösungsmittel z.B· Propylenglykol oder j?olyäthylenglykol sein · Die Präparate können gewünschtenfalls in anderen in der Therapie üblichen Formen formuliert werden nach den in der pharmazeutischen Industrie bekannten {"blichen Methoden.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens werden in den folgenden Beispielen angegeben, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu limitieren .

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- 13 B 1. I G PIHL K :

1./ 500 mg 1,6-J)imethyl-3-carbäthoxy-Λ-οχο-6,7,8,9-tetrahydro^homopyrimidazoliura-methylsulphat werden in einer Pulverampulle abgefüllt. In einer LösungGrait;1;elampulle werden 0,5 g 14-OH-azidoraorphin-bitartarat in 5 ml Wasser gelöst. Vor Verwendung wird das Homopyriraidazolium-JDerivat der Pulverampulle in Inhalt der Lösungsmittelampulle gelöst. Das Präparat ist intravenös verwendbar» Bei Anwendung bei einer Grossoperation ist 1 Ampulle die empfohlene Dosierung·

2./ 1,6-Dime;bhyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydrohoraopyrimidazblium-methylsulphat 73 mg

14-OH-azidomorphin-bitartarat 0,5 mg

aufzufüllen mit destilliertem Wasser auf 2 ml. Die so erhaltene Injektionslösuns wird in Ampullen abgefüllt»

3_#/ Das folgende nicht wässrige Präparat für parente-laer Anwendung geeignet von der hier angegebenen Zusammensetzung

wurde hergestellt ;
1,6-Dimethyl-3-oarbäthoxy-^-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- horao-

pyrimidazolium-methylsulphat 150 mg

14-OH-AM-bitartarat 0,5 mg

_ . , ' 0,66 ml

Propylenglykol *

..,,·, -I₁T 0,66 ml

Polyathylenglykol '

°^öllosolve 509828/0974 ^>66 ^

AObο j.ve ^_{0 0RIG1NAL}

-. 14 Die erhaltene In je let ic η a lösung wird in Ampullen abgefüllt» Der Inhalt der Ampullen ist s**hr stabil; Nach ein«¹ Lagerung» von 5 Jahren bei einer Temperatur von 20° C beträgt die Zersetzung nur einige Prozente.

Vorteil des erfindungs^mässen synergetischen Präparates ist, dass die erwünschte v/irkun^ auch bei oraler Anwendung entfaltet wird_v im Gegensatz zu den morphinhaltigen Präparaten, welche ausschliesslioh parenteral verabreichbar sind«, Das Gewichtsverhältnis der Komponenten in den ßynergetischen Präparaten, welche mit den erfindungsgomäsaen Verfahren hergestellt wurden ist zwischen weiten Grenzen variierbar ; Berechnet auf einen Teil, bzw. Gewichtsteil 14-OH-azokodein werden 20-100 Teile einer Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet. Nach einer bevorzugten Ausführungsmethode des Verfahrens werden 1 Gewichtsteil 14~OH-azokodein oder dessen Salz mit 30 Gewichtsteilen einer Verbindung der allgemeinen Formel II, besonders mit 1,6-Dimethyl-3-carbäthoxy~4-oxo- -6,7,8,^tetrahydro-hpmopyrimidazoliura-methylsulphat kombiniert» Im Falle oraler Präparate werden den Wirkstoff inerte, in der pharmazeutischen Industrie übliche nicifc toxische, feefebe Trägersubstanzen / z.B. Talkum, Stärke /, ferafta? gewünschi?enfalls Zusatzstoffe /z.B. Farbstoffe/ beigemischt.

4,/ Nach den an sich bekannten Methoden der Herstellung von Medikamenten werfen Kapseln von folgender Zusammensetzung her-

•t
gestellt ι

BADORiüiNAL g „ „ g ₂ 3 , „ _{9 7} 4

14-OH-azokodein 5

1|6-^iraethyl-3-carbäthoxy~4"OXo-6 »7 »819-te t r ahydro-homopyrimidazo llum-me thylsulphat 150 mg

!Farbstoff 1 rag " -

Titandioxyd 3 mg

Salzsäure Betain ' · 3 mg

Kolloide Kieselsäure I3 .mg

Polyvinylpyrrolidon 15 mg

Stearin 26 mg

Kristallförmige Cellulose 76 rag

Die in der Beschreibung angegebenen Kombinationspräparate / 1 Injektion, bzw. 1 Kapsel / entsprechen gleichzeitig der empfohlenen humanen Dose, welche täglich 3 bis 4 mä. anwendbar ist·

509828/0974

Claims (10)

1. NACHGEREIOHT

   P 24 61 349.8 Chinoin ...

   Patentansprüche

   ry Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Präparaten mit synergistischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Azidoverbindung der allgemeinen Formel:

   -N-CH-

   (D ,

   in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

   COOR-

   (II)

   1 2
   in der R und R eine niedere Alkylgruppe, 7.

   R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und die mit punktierten Linien bezeichneten Bindungen gewünschtenfalls hydriert sein können,

   oder mit derem Salz oder quaternärem Salz und mit inerten, nicht ΐκίsehen _t festen oder flüssigen Trägersubstanzen vermischt und durch Anwendung von in der pharmazeutischen Industrie an sich bekannten Methodei^in einer in der Therapie unmittelbar verwendbaren Form formuliert.
2. 2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Azidoverbindung der allgemeinen Formel I in Form des Bitartrats anwendet.
3. 3) Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel II das 1,6-Dimethyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7»8,9-'tetrahydro-homopyrimidazolium-

   50 9 328/0 9 74

   NACHGEREiCHT

   methylsulfat anwendet.
4. 4) Verfahren nach Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man auf einen Teil einer Azoverbindung der allgemeinen Formel I 100 bis 1.000, vorzugsweise 300 bis 1.000 Teile einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren quaternäres Salz verwendet.
5. 5) Verfahren nach Ansprüchen 1,2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Präparat in einer für parenterale Anwendung geeigneten Form, zweckmässig in Form von Injektions- oder Pulverampulle formuliert.
6. 6) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man auf einen Teil 14-OH-Azocodein der allgemeinen Formel I, 20 bis 100, vorzugsweise 25 bis 50 Teile einer Verbindung der allgemeinen Formel II, oder deren quateriiäres Salz, vorzugsweise 1,6-Dimethyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrah7dro-homopτrimidazoliummethylsulfat verwendet.
7. 7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Präparat in einer für orale Anwendung geeigneten Form, vorzugsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, formuliert.
8. 8) Pharmazeutisches Präparat mit synergistischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Azidoverbindung der allgemeinen Formel:

   (D ,

   in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet,, eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   509828/0974

   nachqerejcht]

   -i-

   (H)

   COOR'

   in der R und R eine niedere Alkylgruppe,

   R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und die mit punktierten Linien bezeichneten Bindungen gewünschtenfalls hydriert sein können,

   oder deren Salze, bzw. quaternäres Salz und in der pharmazeutischen Industrie übliche inerte, nicht toxische,feste oder flüssige Trägersubstanzen enthält.
9. 9) Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8, in Form von Injektions- oder Pulverampulle für parenterale Anwendung geeignet.
10. 10) Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8, in Form von Tabletten oder Kapseln für orale Anwendung geeignet.

    509828/0974

    Y/ho -