NO744701L - - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasøytisk preparat.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av farmasøytiske preparater med synergisk analgetisk aktivitet.

For lindring av post-operativ smerte og i tilfelle av cancer-pasienter i fremskredet stadium av sykdommen er morfin og dets derivater de hyppigst anvendte effektive analgetika. Det er imidlertid et velkjent faktum at hos pasienter som behandles med morfin, utvikles de skadelige bivirkninger, f.eks. respirasjonsdepresjon, toleranse og avhengighet, i løpet av relativt kort tid. Pasienten blir vant til morfin og hurtig stigende doser er nødvendig for å oppnå en like stor analgetisk virkning; toleranse, hhv. avhengighet, utvikles, og pasienten er i permanent behov for den euforiserende virkning av morfin.

En annen ulempe ved morfin er det forhold at det er praktisk talt ineffektivt ved oral administrasjon.

Alle analgetika som er egnet for behandling av uutholdelig smerte, f . eks . cancer, post -operat iv , infraksjon, lithiases , etc, er tilbøyelige til å bevirke utvikling av toleranse ved kronisk administrasjon og deres tilbakehold frembringer alvorlige, ofte fatale, somatiske psykiske symptomer (fysisk og psykisk avhengighet). Det er generelt godtatt (Martin, 1967, Pharm... Rev. 19, 463) at tilsynekomsten av tqleranse og avhengighet nødvendigvis ledsager virkningen av morfintypen av droger på de analgetiske reseptorer. Et analgetisk middel som er like sterkt som morfin, men uten dettes narkotiske bivirkninger, har lenge vært nødvendig i klinisk praksis. Til å erstatte morfin synes 6-desoxy-6-azido-l4-hydroxy-dihydro-isomorfin, fremstilt av Bognar og Makleit å være egnet.

I henhold til foreliggende oppfinnelse fremskaffes farmasøytiske preparater med synergisk analgetisk virkning, bestående av minst én forbindelse med formelen: eller et salt derav, hvor R er hydrogen eller methyl, og minst en forbindelse med formelen:

12 "\

hvor R og R er lavere alkyl, og RJ er hydrogen eller lavere alkyl, i blanding med farmasøytisk godtagbare inerte faste eller flytende bærere eller fortynningsmidler.

Foreliggende oppfinnelse bygger på den erkjennelse at forbindelsene med formel II og deres salter og kvartære salter potensierer den analgetiske virkning av azidoforbindelsene med formel I i betraktelig grad, og også har en fordelaktig innflytelse på deres andre egenskaper. En veluttrykt potensiering finner således sted, og virkningen av kombinasjonen overstiger den additative virkning av komponentene når de anvendes alene. En videre fordel ligger i det forhold at kombinasjonene i henhold til oppfinnelsen er frie for narkotiske bivirkninger.

I preparatene ifølge oppfinnelsen kan en forbindelse med formel I, fortrinnsvis l4-hydroxy-azido-morfin, anvendes, men 14-hydroxy-azido-codein kan anvendes med lignende resultater. Forbindelsen med formel I kan anvendes som den frie base eller i form av et syreaddisjonssalt derav. Saltene kan være dem som dannes med uorgan-iske eller organiske syrer, idet syrekomponenten må være farmasøytisk godtagbar og bør fortrinnsvis gi det dannede salt oppløselige egenskaper. Bitartratsaltene av forbindelsene med formel I har særlig fordelaktige oppløse1ighetsegenskaper.

I forbindelsene med formel II kan alkylgruppene være rettkjedet eller forgrenet og inneholde 1-6, fortrinnsvis 1-4 carbonatomer

(f. eks. methyl, ethyl, n-propyl , isobutyl, etc). Saltene og de kvartære salter av forbindelsene med formel II kan inneholde et hvilket som helst farmasøytisk godtagbart anion (f.eks. uorganiske.anioner som nitrat-, klorid-, bromid- eller sulfat-anion; og organiske anioner, f. eks. methylsulfat , ethylsulf at , etc). En særlig foret rukken re-presentant for forbindelsene med formel II er 1,6-dimethy1-3-carb-ethoxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-homopyrimidazolium-methosulf at .

Synergisk analgetisk virkning måles på den ene side ved hjelp av de analgetiske prøver Knoll et ai.: Animal and Clinical Pharm. Techn, in Drug Ev. (I967) 305-321. Dette er en modellprøve på kirurgiske smerter og demonstrerer utelukkende større analgetisk effekt. Kjernen ved prøven er at under virkningen av en 10 mg/kg intravenøs dose av morfin kan rotter underkastes laparotomia uten de minste tegn på smerte, forsøk på bevegelse og post-operativ prost rasjon„ For hver dose ble 10 rotter anvendt.

Det har vist seg at homopyrimidazol-derivatene med formel II og salter og kvartære salter derav på den ene side, og l4~hydroxy-azido-morfin og l4-hydroxy-azido-codein på den annen side, øker den analgetiske virkning av hverandre i betraktelig grad uten å påvirke tok-sisiteten eller andre bivirkninger. Foreliggende oppfinnelse bygger på den erkjennelse at en gjensidig virkning foreligger mellom repre-sentanter for begge grupper av forbindelser.

Den synergiske virkning er vist på eksemplene av et preparat inneholdende l4-hydroxy-azido-morfin og 1,6-dimethyl-3-carbethoxy-4-oxo-6,7>8,9-tetrahydro-homopyrimidazolinium-methosulfat ved å anvende den algolytiske prøve omtalt ovenfor. Resultatene er oppsummert i den følgende tabell:

Det fremgår av resultatene i ovenstående tabell at både ved intravenøs og oral administrasjon gir kombinasjonen som inneholder komponentene som er ineffektive i og for seg (0,050 mg/kg) av forbindelse A intravenøst og 75 mg/kg intravenøst'for forbindelse'B, eller 10 mg/kg p.o. for forbindelse A og 250 mg/kg p.o. for forbindelse B, en meget sterk analgetisk virkning som er 81% ved intravenøs og 69% ved oral administrasjon.

Den algolytiske prøve er et mål bare på den analgetiske virkning av narkotika. Av denne grunn kan preparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, være meget, verdifulle for å lindre kirurgiske smerter.

Den synergiske virkning av det farmasøytiske preparat som fremstilles ifølge oppfinnelsen,'er også bevist ved varmplateprøven, beskrevet av Woolfe og McDonald (J. Pharm. 8_0> 300) og modifisert av Porszåsz og Herr (Kisérl. Orvostud. 2, 292). Denne metode bygger på målingen av strålevarme. Det vesentlige ved prøven er at rotter uten forutgående trening anbringes på plater med en temperatur på 56°C og efter en viss periode måles tiden for opptreden av visse smertereak-sjoner (blåsing og slikking av labbene). Den analgetiske virkning uttrykkes i den prosentuelle forlengelse av reaksjonstiden for kon-trollen.

Det vil sees av ovenstående tabell at homopyrimidazol-derivatet øker den analgetiske virkning av forbindelse A i betraktelig grad. Dette vises godt av forsøket hvor de to forbindelser tilsettes sam-tidig intravenøst (hhv. 0,025 mg/kg og 50 mg/kg) eller oralt (hhv. 10 mg/kg og 250 mg/kg). Fra synspunktet av praktisk terapi kan det sistnevnte være av stor viktighet, da det er velkjent at derivatene av morfin når de administreres oralt, viser lav aktivitet og den sterkt peroral lindring av smerte'er et uløst problem. De effektive intravenøse kombinasjoner kan anvendes i operasjonsnarkose og ved innledning derav. Den gjensidige virkning mellom azidomorf in-der ivater og homopyrimidazol-derivater har vært demonstrert i flere farmako-logiske prøver. Ved smertelindring har en potensierende synergisme vært vist. Videre har det vært vist. at synergismen av den analgetiske virkning ikke ledsages av en synergisme av uønskede bivirkninger (f.eks. sentralnerve-depressiv virkning).

Den sentralnerve-depressive virkning prøves ved den modifiserte "spring test" (J. Knoll: Publications of the Hungarian Academy of Sciences 1_4, 223). I tidligere publikasjoner (Knoll, 1967; Screening and grouping of psycho-pharmacologic agents i: Animal and Clinical Pharm. Techn, in Drug Ev. 2. Ed.s.: P. E. Siegler og J. H. Moyer, Year Book Medical Publ. Chicago, 1967, s. 305-321: Knoll et al: 1967, Arzneimittelforschung 21_, (1971) 717-738) er det pekt på at skjønt morfinderivater i den modifiserte "spring test" inhiberer forsvars-reaksjonen og rømning av dyrene når de administreres allerede i tera-peutiske doser som utøver analgetisk virkning, oppviser homopyrimida-zolene den nevnte virkning, men i sub-toksiske doser. De synergiske kombinasjoner ble prøvet ved subkutan og oral administrasjon. Den gjensidige og mangesidethet av synergismen ble også bestemt.

Resultatene er oppsummert i følgende tabell:

I den modifiserte "spring test" fører således kombinasjonen av 14-hydroxy-azido-morfin og 1,6~dimethyl-4~oxo-3-ethoxycarbonyl-6,7,8,9-tetrahydro-homopyrimidazolium-methosu.lfat til en enkel addisjon av virkningen av komponentene istedenfor den synergiske potensiering iakttatt for den analgetiske virkning.

I likhet med l4-hydroxy-azido-morfin har en synergisk virkning vært påvist for kombinasjonen av l4-hydroxy-azido-codein og 1,6-dimethyl-3-carbethoxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-homopyrimidazolium-methosulfat. Resultatene er vist x følgende tabell:

Verdiene i ovenstående tabell viser en synergisme av analgetisk aktivitet i likhet med 14-hydroxy-azido-morfin (l4~hydroxy-azido-codein, 0,5 mg/kg s.c. og 50 mg/kg av forbindelse B s.c), mens den sentraldepressive virkning for kombinasjonen ikke overstiger den additative virkning av komponentene.

I følgende forsøk er forbindelse B erstattet med de følgende representative derivater av homopyrimidazolforbindelsene med formel II.

Forbindelse A = l4~hydroxy-azido-morfin

Forbindelse B = 1,6-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-4~oxo-6,7,8,9~tetra -

hydro-homopyrimidazolium-methosulfat

Forbindelse C = 14-hydroxy-azido-codein

Forbindelse D = 1,6-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,6,7,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazol

Forbindelse E = 6-methy1-3-ethoxycarbonyl-4~oxo-6,7,8,9-tetrahydro-homopyrimidazol

Forbindelse F = 1,6-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-6,7,8,9-tet ra -

hydro-homopyrimidazol

De erholdte resultater er angitt i tabell V.

Ovenstående data viser at synergisme også er tilstede i kombinasjoner som omfatter en forbindelse med formel I og en forbindelse med formel II som er forskjellig fra forbindelse B, men de'beste resultater fåes ved anvendelse av preparater inneholdende en forbindelse med formel I og 1,6-dimethyl-3-carbethoxy-4~oxo-6,7.8,9-tetrahydro-homopyrimida zolium-methosulfat.

En videre fordel ved preparatet som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er at den sentraldepressive virkning av preparatet ikke overstiger den additative virkning av komponentene.

Homopyrimidazolderivatene med formel II og salter og kvartære salter derav, og fremstillingen av disse forbindelser er beskrevet i britisk patent nr. 1.209-946.

Den relative mengde av de aktive bestanddeler i kombinasjonen i henhold til foreliggende oppfinnelse kan variere innen vide grenser. Det kan sees at preparatet kan inneholde ca. 20 - lOOO, fortrinnsvis 100 - 1000, og helst 300 - 1000 vektdeler av en forbindelse med formel il på 1 vektdel av en azidoforbindelse med formel I. I'parenterale preparater kan forholdet være ca. 100:1 - 1000:1, mens det i orale preparater kan være ca. 20:1 - 100:1.

De farmasøytiske preparater av forbindelser med formel I kan fremstilles i doseformer egnet, for oral eller parenteral administrasjon. De orale former kan være tabletter ,. kapsler, piller,- belagte piller, etc, mens de parenterale doseformer kan være injiserbare preparater, pulverampuller, etc.

De farmasøytiske preparater som fremstilles ifølge oppfinnelsen, og omfatter l4-hydroxy-azido-codein eller et salt derav som forbindelse med formel I, er også egnet for oral administrasjon (tahletter, kapsler). Denne orale doseform er særlig fordelaktig da den i den kliniske praksis med analgetika av morfintypen, muliggjør elimineringa.!av injeksjonsbehandlingen, som er meget ubehagelig og smertefull den første gang. Det nevnte orale preparat omfatter fortrinnsvis ca. 20 - 100 vektdeler, særlig fordelaktig 30 vektdeler av en forbindelse med formel II beregnet på 1 vektdel av azidoforbindelsen eller bitartratet derav. En meget foretrukken utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er en tablett eller kapsel som inneholder ca. 100 - 250 mg, fortrinnsvis 150 mg, 1,6-dimethyl-3-carbethoxy-4-oxo-6,7,8, 9-tetrahydro-homopyrimidazolium-methosulfat og 2,5 - 10 mg, fortrinnsvis 5 mg, l4-hydroxy-azido-codein, eller bitartratet derav.

De parenterale preparater som fremstilles ifølge oppfinnelsen, inneholder fortrinnsvis 100 - 1000 vektdeler av en forbindelse med formelen II beregnet på 1 vektdel av en azidoforbindelse med formel I. En meget foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen er et parenteralt preparat (injiserbar oppløsning, pulverampuller) inneholdende ca. 75 - 500 mg 1,6-dimethyl-3-carbethoxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-homopyri-midazolium-methosulfat og ca. 0,2 - 0,5 mg azidoderivat.

De synergiske preparater som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter. Preparatene for oral administrasjon kan fremstilles ved å blande den aktive be-standdel med inerte ikke-toksiske bærere eller fortynningsmidler (f.eks. cellulose, kiselsyre, stearin, polyvinylpyrrolidon, talkum, stivelse). Disse preparater kan også inneholde de velkjente tilsetninger (f.eks. emulgeringsmidler, suspenderingsmidler, farve-stoffer, salter for å regulere det osmotiske trykk, puffere).

De parenterale preparater kan fremstilles i vandig eller ikke-vandig medium. De ikke-vandige preparater kan fremstilles i propylen-glycol, polyethylenglycol eller andre egnede oppløsningsmidler. Pulverampuller kan fremstilles fortrinnsvis ved å innføre et homopyrimidazolderivat med formel II i en pulverampulle , oppløsning av en azidoforbindelse med formel I i destillert vann eller i et passende ikke-vandig medium, i en oppløsningsmiddelampulle og å oppløse et homopyrimidazolderivat fra pulverampullen før anvendelse i innholdet av oppløsningsmiddelampullen.

De foretrukne doser i mennesketerapi utgjør 1 kapsel eller

1 injeksjon beskrevet ovenfor. Den totale dagsdose kan bestå av 3 eller 4 enkeltdoser som angitt ovenfor. Disse data er imidlertid hovedsakelig av orienterende karakter, og den anvendte dose kan være lavere eller høyere enn disse data avhengig av omstendighetene i det gitte tilfelle, pasientens tilstand og legens forskrift.

Videre detaljer for oppfinnelsen vil fremgå av eksemplene.

Eksempel 1

500 mg 1,6-dimethyl-3-carbethoxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-homopyrimidazolium-methosulfat fylles i en pulverampulle. 0,5 mg l4~ hydroxy-azido-morfin-bitart rat oppløses i 5 ml destillert vann. Før anvendelse oppløses homopyrimidazolderivatet som er tilstede i pulverampullen i innholdet av oppløsningsmiddelampullen. Preparatet er egnet for intravenøs administrasjon. For bruk ved kirurgisk inngrep er den foreslåtte dose 1 ampulle.

Eksempel 2

Eksempel 3

Den således erholdte injiserbare oppløsning fylles i ampuller. Den således erholdte oppløsning er meget stabil, ved lagring ved 20°C i 5 år er spaltningen bare noen få prosent.

Eksempel k

Ved kjente metoder fra den farmasøytiske industri fremstilles kapsler med følgende innhold:

Claims (5)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasøytiske preparater med synergisk analgetisk aktivitet, karakterisert ved .at minst én forbindelse med formelen:

eller et salt derav, hvor R er hydrogen eller methyl, blandes med minst én forbindelse med formelen:

eller et salt eller kvartært salt derav, hvor R 1 og R <2> er lavere alkyl, og RJ er hydrogen eller lavere alkyl, og de prikkede linjer representerer eventuelle ytterligere bindinger, og med passende inerte faste eller flytende farmakologisk godtagbare bærere eller fortynn-ingsm i die r .

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der anvendes en forbindelse med formel I i form av dens bitartrat.

3- Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at der som forbindelse med formel II anvendes 1 , 6-dimet hyl-3-carbet hoxy -Zf-oxo-6 ,7 , 8 ,9-tet ra - hydro-homopyrimidazolium-methosulfat.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 3> karakterisert ved at der anvendes 100 - 1000, fortrinnsvis 300 - 1000, vektdeler av forbindelsen med formel II eller dens salt eller kvartære salt, i forhold til 1 vektdel av en forbind- . else med formel I eller dens salt.

5. ■ Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der anvendes 20 - 100 vektdeler, fortrinnsvis 25 - 50 vektdeler, av en forbindelse med formel II eller dens kvartære . salt , fortrinnsvis 1,6-dimethyl-3-carbethoxy-4-oxo-6,7 j 8,9-tet rahydro-homopyrimidazolium-methosulfat, beregnet på 1 vektdel l4-hydroxy-azido-codein eller dets salt.