DE2460335A1 - Peptide mit lh-rh/fsh-rh-wirkung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Peptide mit lh-rh/fsh-rh-wirkung und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2460335A1
DE2460335A1 DE19742460335 DE2460335A DE2460335A1 DE 2460335 A1 DE2460335 A1 DE 2460335A1 DE 19742460335 DE19742460335 DE 19742460335 DE 2460335 A DE2460335 A DE 2460335A DE 2460335 A1 DE2460335 A1 DE 2460335A1
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arg
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Rolf Dr Geiger
Wolfgang Dr Koenig
Juergen Dr Sandow
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

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Description

  • Peptide mit LH-RH/FSH-RH-Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung Zusatz zu Patent ... (Patentanmeldung P 24 24 287.3) -HOE 74/F 146) und zu Zusatzpatent ... (Patentanmeldung ... -HOE 74/F 387).
  • Gegenstand des Hauptpatents (Patentanmeldung P 24 24 287.3 -sind Peptide der allgemeinen Formel I worin X Ser(But), Thr(But), Asp(OBut), Glu(OBut), Orn(Boc) oder Lys (Boc) und Y Glycinamid oder eine NH-Alkylgruppe, in der der Alkylrest 1-3 G-Atome enthält und gegebenenfalls durch OH oder Halogenatome substituiert sein kann, bedeuten und gegebenenfalls Trp durch Pentamethylphenylalanin, Ser durch Ala oder Thr, Tyr durch Phe, Gly durch D-Ala, D-Leu oder α,α-Dimethylglycin und Arg durch Orn, Lys oder Homoaginin ersetzt sein kann und weiter ein Verfabren zur Herstellung dieser Peptide, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man diese a) durch in der Peptidchemie übliche Fragmentkondensation von Peptidbruchstücken nach dem Kondensationsschema 1-6 + 7-10, 1-3 + 4-10 oder 1-2 + 3-10 oder b) durch stufenweisen A.ufbau herstellt, wobei andere funktionelle Gruppen durch abhydrierbare oder im alkalischen oder schwach sauren Medium abspaltbare Schutzgruppen intermediär blockiert werden.
  • Gegenstand des 1. Zusatzpatentes (Patentanmeldung P ... -HOE 74/F 387) sind Peptide der allgemeinen Formel 1 des Hauptpatentes, worin Oys(But) für X steht und Y die dort angegebene Bedeutung hat, sowie Verfahren zu deren Herstellung gemäß Hauptpatent.
  • Diese Peptide zeigen im Ovulationstest gegenüber den 7-Leucin-LH-RH-Verbindungen eine stärkere Wirkung.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung des Hauptpatentes sowie des 1. Zusatzpatentes wurde gefunden, daß auch Verbindungen, bei.
  • denen Y den NH-cyclopropyl-Rest darstellt, eine starke LH-RH Wirkung haben.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Peptide der allgemeinen Formel 1, worin X die im Haupt- und Zusatzpatent angegebene Bedeutung hat und Y die Gruppe bedeutet.
  • Gegßnstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Peptide gemäß Patent ... (Patentanmeldung P 24 24 287.3).
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt die in der Tabelle auf Seite 3 des Hauptpatentes aufgeführten Verbindungen, wobei statt der in 10-Stellung vorhandenen Reste der Cyclopropylamin-Rest steht.
  • Zur Herstellung kommen insbesondere die Verfahren in Betracht, die in den Reaktionsschemata 1 bis 3 auf den Seiten 5 und 6 des Hauptpatents dargestellt sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Wirkstoffe für neuartige Arzneimittel dar, die, wie im Hauptpatent beschrieben, angewendet werden.
  • Die Abkürzungen entsprechen den Vorschlägen der Iupac-Iup Commission, J. Biol. Chem. 247, S. 977-983 (1972) Weitere Abkürzungen: DCC = Dicyclohexylcarbodiimid HOBt = 1-Hydroxybnzotriazol OTcp = 2,4,5-Trichlorphenylester Beispiel: His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Ser(But)-Arg-Pro-cyclopropylamid a) Z-Pro-cyclopropylamid Zu einer Lösung von 124.6 g (0.5 Mol) Z-Pro-OH, 34.8 ml Cyclopropylamin und 67.5 g HOBt in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man bei OOC 110 g DCC, läßt eine Stunde bei OOC rühren und über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit gesättigter NaHCO3 -Lösung , 2n HC1, gesättigter NaHCO3-Lösung und Wasser ausgeschüttelt, über Na2 SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben und abgesaugt. Aus Essigester/Petroläther wird umkristallisiert. Ausbeute 90.8 g (63 %), Schmp. 124-126°, [α]D24 = -45.5° (c = 1 in Methanol) b) H-Pro-cclopropylamid;HC~1~ 90.8 g (0.315 Mol) Z-Pro-cyclopropylamid werden in 500 ml Methanol gelöst. Dazu gibt man Pd/BaSO4-Katalysator und hydriert indem man unter Rühren Wasserstoff durch die Lösung leitet.
  • Der pH der Tönung wird mit Hilfe eines Autotitrators durch Zugabe von methanolischer Salsäure auf pH 4.5 gehalten. Nach beendigter Hydrierung wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben.
  • Ausbeute 60 g (100%), Schmp. 168-170°.
  • c) Z3-Arg-Pro-cyclopropylamid Zu einer Lösung von 28.84 g (50 mMol) Z3-Arg-OH, 9.5 g (50 mMol) H-Pro-cyclopropylamid.IICl und 6.75 g (50 mMol) HOBt in 100 ml Methylenchlorid und 25 ml Dimethylformamid gibt man 6.5 ml N-Äthylmorpholin und bei OOC eine Lösung von 11 g DCC in wenig Methylenchlorid. Man läßt eine Stunde bei OOC und über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und nacheinander mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung, in HC1 und gesättigter NaHCO3-Lösung ausgeschüttelt, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Aus Essigester/Petroläther wird kristallisiert. Die Substanz ist noch verunreinigt und wird an 250 g Kieselgel in CH2Cl2/Aceton-Mischungen (wie 9:1 und 8:2) chromatographiert. Ausb. 22.8 g (64 %), Schmp. 1710, [α]S21 = 33.00 (c = 1, in Methanol) d) H-Arg-Pro-cyclopropylamid-2HCl 22- g (30.9 mMol) Z3--Arg-Pro-cyclopropylamid werden analog Beispiel b katalytisch hydriert. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Es entsteht ein amorpher Schaum.
  • Ausbeute 11 g (89 ).
  • e) H-Ser(But)-Arg-Pro-Cyclopropylamid-2HCl Zu einer Lösung von 7.66 g (20 mMol) H-Arg-Pro-NH-C2H5 21101 und 2.7 g HOBt in 20 ml Dimethylformamid gibt man 5.2 ml N-Äthylmorpholin und bei OOC 9.6 g Z-Ser(But)-OTcp. Nach zwei Stunden wird eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und 3 mal mit NaHCO3-Lösung ausgeschüttelt, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben. Der Äther wird abdekantiert und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Es bleiben 13.3 g einer amorphen Substanz zurück, die analog Beispiel b katalytisch hydriert werden.
  • Ausb. 9.26 g amorphes H-Ser(But)-Arg-Pro-cyclopropylamid # 2HCl (= 88 % bezogen auf H-Arg-Pro-NH-C2H5 # 2HCl).
  • f) H-Ser-Tyr-D-Leu-Ser(But)-Arg-Pro-cyclopropylamid # 2HCl t Zu einer Lösung von 2.63 g (5 mMol) H-Ser(But)-Arg-Pro-cyclopropylamid # 2HCl und 675 mg HOBt in 5 ml Dimethylformamid gibt man 1.3 ml N-Äthylmorpholin und 2.22 g Z-D-Leu-OTop. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und engt die Lösung ein. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung ausgeschüttelt. Die Lösung wird über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das resultierende Öl (39 g) wird analog Beispiel b katalytisch hydriert. Es entstehen 2.45 g amorphes H-D-Leu-Ser(But)-Arg-Pro-cyclopropylamide2HCl (= 76 C,3' bezogen auf Z-D-Leu-OTop).
  • Die oben gewonnenen 2.45 g (3.82 mMol) H-D-Leu-Ser(But)-Arg-Pro-cyclopropylamid.2H0l werden zusammen mit 1.87 g Z-Ser-Tyr(Bzl)-OH und 515 mg HOBt in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu gibt man 0.99 ml N-Äthylmorpholin und bei ooa 835 mg DCC, läBt eine Stunde bei OOC rühren und über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung verrieben und in CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wird über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird analog Beispiel b katalytisch hydriert. Das Produkt wird durch Verteilungschromatographie an Sephadex LH 20 analog Hauptpatent Beispiel la gereinigt. Ausbeute 1.285 g amorphe Substanz (34 % bezogen auf Z-Ser-Tyr(Bzl)-OH), [α]D20 = -20.1° (c = 1, in Flethanol).
  • -His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Ser-(But)-Arg-Pro-cyclopropylamid-diacetat Zu einer Lösung von 250 mg Glu-His-Trp-NH-NH2 in 3 ml Dimetbylformamid gibt man bei -30°C 0.33 ml HCl/Dioxan (6.04n) und 0.6 ml einer 10-prozentigen tart.-Butylnitrit/Dioxan-Lösung zu, läßt 20 Minuten bei -10°C rühren und gibt anschließend bei -40° 445 mg (0.5 mMol) H-Ser-Tyr-D-Leu-Ser(But)-Arg-Pro-cyclopropylamid # 2HCl und 0.39 ml N-Äthylmorpholin zu.
  • Man läßt über Nacht bei 40C stehen, destilliert anderntags das Lösungsmittel ab und verreibt den Rückstand mit Äther. Die Substanz wird in Wasser gelöst und über Dowex lx2 (Acetat-Form) chromatographiert. Das so gewonnene Acetat wird durch Gradientenelution an Carboxymethylcellulose und durch Verteilungschromatographie an Sephadex LH 20 (analog Hauptpatent Beispiel la) gereinigt. Ausbeute 123 mg, [α]D20 = -37.4° (c = 1, in Wasser). Laut UV-Spektrum ist der Gehalt an Peptidbase 88%.

Claims (5)

  1. Patentansprüche
    Paptide der allgemeinen Formel I Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-X-Arg-Pro-Y 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (I) gemäß Patent ... (Patentanmeldung P 24 24 287.3 -HOE 74/F 146) und gemäß Zusatzpatent ... (Patentanmeldung HOE 74/F 387) worin Y den Cyclopropylamin-Rest bedeutet und X die im Haupt- und Zusatzpantent angegebene Bedeutung hat.
  2. 2. Verfahren zur Herstllung der Peptide nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man diese entweder a) durch in der Peptidchemie übliche Fragmentkondensation von Peptidbruchstücken nach dem Kondensationsschema 1-6 + 7-10, 1-3 + 4-10 oder 1-e + 3-10 oder b) durch stufenweisen Aufbau herstellt, wobei andere funktionelle Gruppen durch abhydrierbare, oder im alkalischen oder schwach sauren Medium ,abspaltbare Schutzgruppen intermediär blockiert werden.
  3. 3. Pharmazeutische Präparate bestehend aus oder enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten gemäß Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, daß,man Verbindungen gemäß Anspruch 1 ggf. mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsforrn bringt.
  5. 5. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel in Anspruch 1 in pharmazeutischen Präparaten oder als pharmazeutische Präparate.
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