DE2460292A1 - Verfahren zur herstellung von indensaeuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von indensaeuren

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DE2460292A1 DE19742460292 DE2460292A DE2460292A1 DE 2460292 A1 DE2460292 A1 DE 2460292A1 DE 19742460292 DE19742460292 DE 19742460292 DE 2460292 A DE2460292 A DE 2460292A DE 2460292 A1 DE2460292 A1 DE 2460292A1
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Description

Dr. !ng. Walter Abitz Dr. Dieter F. Mori Dr. Hans-Α. Braun*
8 München 86, Pienzenauerstr. 2« '
1 9. DEZ. 1974 15576Y
MERCK & CO., INC. Ralrway, New Jersey 07065
Verfahren zur Herstellung von Indensäuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l-(p-inethylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essig säure.
Diese Inden-3-essigsaure ist geraäss US-PS 3 65^ 3^9 bekannt und besitzt flanimhenmiende Aktivität. Sowohl in dieser Patentschrift als auch in der GR-PS 41 736 werden verschiedene Darstellungsweisen für.-diese Verbindung beschrieben. Bei einerder beschriebenen Verfahrensweisen in der griechischen Patentschrift wird 5-Fluor-2-methyl-l-(p-raethylsulfinylbenzyl)-inden als Zwischenprodukt beschrieben. Diese Verbindung wird mit einem Glykolsäureester umgesetzt; dann wird das Produkt zum Ester der 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyl)-indenyliden-3-essigsäure oxidiert, der dann zu der erwünschten Verbindung
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isomerisiert und hydrolisierj wird. Ebenfalls in der griechischen Patentschrift wird die Herstellung eines Indanonzwischenproduk'ts als Ausgangsmat.erial für das Inden beschrieben, wobei die Herstellung des Indanons ganz anders als im erfindungsgemässen Verfahren durchgeführt wird, wobei gemäss der griechischen Patentschrift 3-Nitrobenzaldehyd mit Propionanhydrid zu Nitrozinitsäure angesetzt wird; diese Verbindung wird zu der korrespondierenden Aminoverbindung reduziert und in einer weiteren Reaktion zu der o(-Methyl-3-fluorhydrozimtsäure umgesetzt. Diese Verbindung wiederum wird zum Indanon cyclisiert.
Gegenstand der Erfindung sind neue Verfahren, zur Herstellung von 5-Fluor-2-raethyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure sowie die Herstellung des Indanonzwischenproduktes auf sehr viel kürzerem Weg und mit höheren Ausbeuten als in dem beschriebenen Verfahren.
Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass die Indenessigsäure durch Kombination von folgenden Reaktionsschritten hergestellt werden, kann :
Umsetzung von 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyl)-inden mit Glyoxylsäure, deren Ester, Salz oder anderen Derivaten, die unter den Reaktionsbedingungen die freie Säure oder das Salz bilden können,, zu 5-Fluor-2-methyl-l-(p-uiethylthiobenzyl)-indenyliden-3-essigsäure, Ester oder Salz, Isomerisieren und anschliessendes Oxidieren zu dem erwünschten Produkt (Schritte kt 6 und 7 im Fliessbild I). Alternativ hierzu kann die Indenyliden-3-essigsäure zunächst oxidiert und dann isomerisiert werden. In einer anderen erfindungsgemässen Ausführungsforin wird 5-Fluor-2-methyll-(p-methylsulfinylbenzyl)-inden mit Glyoxylsäure, deren Ester oder Salz, unter direkter Bildung von 5-Fluor-2-methyl-l-(pmethylsulfinylbenzyl)-indenyliden-3-essigsäure umgesetzt, worauf dann diese Verbindung zu dem erwünschten Produkt isomeri-
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siert wird (Sehritte 4 und 5 im Fliessbild I). Die 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinyl (oder methylthio)-benzyl)-indenyliden-3-essigsäurensind neue Verbindungen und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Diese- Verbindungen sind geeignete Zwischenprodukte für die Herstellung von 5-Fiuor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure; sie sind aber auch geeignete Endprodukte, weil überraschenderweise gefunden wurde, dass sie ebenfalls flammhemmende Aktivität aufweisen und für die gleichen Zwecke geeignet sein können wie das Endprodukt des erfindungsgeniässen Verfahrens.
Darüber hinaus wird erfindungsgemäss 5-Fluor-2-methyl-l-(pmethylthiobenzyl (oder p-methylsulfinylbenzyl))-inden durch Umsetzung von 5-Fluor-2-methyl-l-indanon mit einer p-Methylsulfinylverbindung oder einer p-Methylthiobenzylverbindung unter Grignard- oder Wittig-Bedingungen hergestellt, das dann wie zuvor weiter umgesetzt wird (Schritte 3-5 oder 3,4,6 und 7 des Schemas i)
In einer weiteren erfindungsgemässen Ausführungsform wird 5-Fluor-2-methyl—1-indanon durch Umsetzung eines geeigneten Ketons unter Friedel Crafts-Bedingungen zu "dem erwünschten 5-Fluor-2-methyl—1-indan.on umgesetzt, das dann wie zuvor beschrieben weiter umgesetzt wird (Schritte 2 bis 5 oder 2 bis 4, 6 und 7 des Fliessbildes I).
Schliesslich betrifft die Erfindung auch die Herstellung des Ketons durch Umsetzung von Fluorbenzol mit einem geeigneten Säurehaiogenid unter Friedel Crafts-Bedingungen und dessen weitere, zuvor beschriebene Umsetzung (Schritte 1 bis 5 oder 1 bis 4, 6 und 7 gemäss Formel I). Hierbei kann die Friedel Crafts-Reaktion so weit fortgesetzt werden, dass das als Zwischenprodukt gebildete Keton in situ zu dem 5-Fluor-2-methylindanon cyclisiert.
Die Erfindung wird anhand des folgenden Fliessbildes erläutert:
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15576Y
gliesschema I
A O
I ■ + G-C-C-Z
CH2COOH
CH2COOH
= S-CH3 or 04-S-CH3
Die Kondensationsreaktion zwischen dem 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthio (oder methylsulfinyl)benzyl)-inden und Glyoxylsäure wird in Gegenwart einer starken Base durchgeführt. So
können Basen wie Alkali- und Erdalkalihydroxide (NaOH, KOH)
insbesondere in Gegenwart eines quaternären Ammoniumhalogenide als Katalysator (wie C. ,--Trialkylbenzylammoniumhalogenid oder Tetra-C. ^-alkylainmoniumhalogenid; 0.1 bis 1.0 Mol Halogenid
zu Hydroxid), Alkali- oder Erdalkali(C1--)-alkoxid(Na0CH_, K-Tertiärbutoxid), Tetra-C.g-alkylammoniumhydroxid oder Benzyltri-C. e-alkylaminoniumhydroxide (Benzyltrimethylammoniumhydroxid) (Triton B) verwendet werden. Als starke Base wird vorzugsweise Trialkylbenzylammoniumlrydroxid oder Tetraalkylammoniumhydroxid verwendet. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt
werden; vorzugsweise wird jedoch ein Lösungsmittel verwendet, das entweder der Reaktionsraischung zugegeben oder zusammen mit der starken Base verwendet wird. C. ^-alkanole (Methanol, Butanol), aromatische Lösungsmittel wie Benzol, Pyridin und Toluol oder Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Triglym, Dimethylsulfoxid, Wasser und Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln können verwendet werden. Tatsächlich kann jedes
Lösungsmittel verwendet werden,in dem das Inden und die Glyoxylsäure ausreichend löslich sind. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel ein, C1__-alkanol, insbesondere Methanol, verwendet. Das Molverhältnis von Base zu Glyoxylsäure sollte mindestens etwas grosser als 1 : 1 sein; es beträgt vorzugsweise etwa lfl bis
etwa 4jO Mol Base zu Glyoxylsäure und insbesondere 1,2 bis 2j 5· Das Molverhältnis von Glyoxylsäure zu Inden ist nicht kritisch und kann von etwa 1 bis 3|0 Mole zu einem Mol und vorzugsweise etwa Ij5 bis lt0 Mol Inden betragen. Alternativ hierzu kann das Alkali- oder Erdalkalisalz oder der Aryl- oder Alkylester, insbesondere die C. --alkylderivate wie die Methyl-, Äthyl-, Butylderivate anstelle der freien Glyoxylsäure oder irgendein anderes Säuresalz einer starken Base als Ausgangsmaterial verwendet
werden. Unter diesen Umständen braucht die starke Base bei der
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Reaktion mit Glyoxylsäuresals oder -ester nicht in grösseren als katalytischen Mengen verwendet werden, obwohl ebenfalls die zuvor angegebenen Verhältnisse verwendet werden können. Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner ist nicht kritisch| bevorzugt wird jedoch,die Glyoxylsäureverbindung der Reaktionsmischung von Inders und Base zugegebena Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht kritisch^ sondern wird bis zu praktisch vollständiger Umsetzung durchgeführt. Vorzugsweise wird jedoch die Reaktion 15 Minuten bis zu 5 Stunden und insbesondere etwa eine halbe bis zu drei Stunden durchgeführt. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 00C bis etwa 1500C, vorzugsweise von etwa 100C bis 8O0C und insbesondere von 35°C bis 6O0C durchgeführt werden.
Nach vollständiger Kondensationsreaktion kann die Isomerisation der gebildeten 5-Fluor-2-metJayl-l-(p-methylthio (oder methylsulfinyl)benzyl)-indenyliden-3-essigsäure in. Form ihres Säureadditionssalzes oder -esters ohne Isolation durchgeführt werden; das bedeutet, dass die gleiche Reaktionsmischung der Glyoxylsäurereaktion zur Isomerisation verwendet werden kann. Das ist besonders dann möglich, wenn man die Isomerisation unter basischen Bedingungen durchführen will, weil die Reaktionsmischung der vorherigen Stufe,bereits basisch ist; der einfache Fortgang der Reaktion führt zum Isomerisationsprodukt., Andererseits kann es möglich- sein, dass man zur Isomerisation stärkere Basen verwenden will. Basen, wie sie für die vorhergehende Reaktion beschrieben wurden, können eingesetzt werden. Vorzugsweise wird diese Isomerisation jedoch unter Verwendung von Säure durchgeführt, so dass das Reaktionsprodukt aus der vorhergehenden Stufe vorzugsweise zunächst isoliert wird. Es können verschiedene organische und/ oder anorganische Säuren verwendet werden wie C._i--alkylsulfonsäuren (Methansulfonsäure), Arylsulfonsäuren (Toluolsulfonsäure), saure Ionenaustauscherharze (z.B. Dowex 50), Arylcarboxylsäuren (p-Nitrobenzoesäure), aliphatische Säuren (Alkansäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure), .Mineralsäuren (Phosphorsäure,Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure);
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vorzugsweise werden jedoch Mineralsäuren■oder Mischungen aus Mineralsäuren und organischen Säuren (vorzugsweise C2_,--Alkansäuren) wie Salzsäure und Essigsäure, Bromwasserstoff- und Propionsäure verwendet. Das Verhältnis von Säure zu Indenyliden ist nicht· kritisch; man kann geeigneterweise katalytische Säuremengen verwenden. Es muss lediglich erreicht werden, dass die Reaktionsmischung für den Fall,, dass diese hasisch ist, sauer gestellt wird. Vorzugsweise werden jedoch etwa o.l his 50 Mol Säure zu Indenyliden und insbesondere 1.0 his 20 Mole verwendet. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden; werden Lösungsmittel verwendet, können die, die im Zusammenhang mit der Glyoxylsäurereaktion beschrieben wurden und inert sind, ebenso wie halogenierte Kohlenwasserstoffe wie aliphatische Halogenide (Äthylendichlorid) oder Halogenbenzole verwendet werden. Vorzugsweise wird die Reaktion mit einer Säure oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel durchgeführt. Wird eine schwache Säure als Lösungsmittel verwendet, wird bevorzugt ebenso eine starke Säure wie die Arylsulfonsäuren oder Mineralsäuren eingesetzt. Beispielsweise kann man die unsubstituierten Alkansäuren (zum Beispiel Essigsäure) als Lösungsmittel und die Arylsulfonsäuren (zum Beispiel Toluolsulfonsäure) und insbesondere Mineralsäuren (zum; Beispiel Salzsäure) verwenden. Werden halogenierte Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel verwendet, werden bevorzugt Mineralsäuren als Katalysatoren und insbesondere wasserfreie Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff eingesetzt.' Dauer und Temperatur der Reaktion ist nicht kritisch; je höher die Temperatur ist, desdo geringer ist die Reaktionszeit bis zur vollständigen Umsetzung. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa O0C bis etwa 1500C und vorzugsweise von etwa 500C bis HO0C durchgeführt werden. Die Dauer der Reaktion beträgt vorzugsweise mindestens 30 Minuten und kann, bis zu einem oder mehrere Tage betragen. Nach der Isomerisierung kann das Produkt in an sich bekannter Weise wie durch Filtrieren, Extrahieren oder Ent-
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fernung des sauren Lösungsmittels durch Verdampfen isoliert werden.
Wird die p-Methylthioverbindung als Ausgangsmaterial verwendet, kann die Oxydation der Methylthiogruppe zu der erwünschten Methylsulfinylgruppe in irgendeiner Reaktionsstufe durchgeführt werden, wie unmittelbar nach der Reaktion mit Glyoxylsäure oder nach der Isomerisierung, jedoch vorzugsweise nach der Isomerisierung. Die Oxydation kann in an sich bekannter Weise wie durch Oxydation mit H3O2, basischen Perjodaten oder Hypohalogeniden, vorzugsweise den Alkali- oder Erdalkaliperjodaten oder -hypohalogeniden oder organischen Persäuren wie Peressigsäure und Monoperphthalsäure durchgeführt werden. Das bevorzugte Oxydationsmittel jedoch ist H„O2. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hierzu können C. _- Alkansäuren (z.B. Essigsäure), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform), Äther (z.B. Dioxan), C>_--Alkanole (z.B. Isopropanol) oder deren Mischungen verwendet werden.
Das Molverhältnis von Oxydationsmittel zu Indenverbindung kann von 0.5 bis 10, jedoöh vorzugsweise von 0.8 bis 1.5 betragen. Reaktionsdauer und Temperatur sind nicht kritisch; die Reaktion wird bis zur praktisch vollständigen Umsetzung geführt. Vorzugsweise beträgt jedoch die Reaktionsdauer 1 bis 18 Stunden und insbesondere 2 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von 10°- 8O0C und insbesondere von 25°- 500C.
Wird ein Ester der Glyoxylsäure verwendet, wird die freie Säureverbindung während der Isomerisierung leicht erhalten, insbesondere, wenn etwas Wasser anwesend ist,und wenn die Isomerisierung bei erhöhten Temperaturen durchgeführt wird. Der verwendete Ester selbst ist nicht kritisch; es können aliphatische, aromamatische oder heterocyclische Ester wie Alkylester (Methyl-,
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t-Butyl-, Phenyl-, Alkenylester) oder Arylester (Benzyl-, Phenylester) verwendet werden. Ebenso können Glyoxylsäuresalze wie die pharmazeutisch verträglichen Salze ebenso wie andere verwendet werden, die durch Hydrolyse in die freie Säure umgewandelt werden; hierzu zählen die Salze der Alkalioder Erdalkalimetalle (Na, K, Ca, Li) ebenso wie die Salze der Metalle, die zuvor bei der Friedel Crafts-Reaktion beschrieben wurden.
Das 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthio (oder methylsulfinyl)-benzyl)—indeia kann aus 5-Fluor-2-methyl-l-indanon durch Umsetzung mit einer p-Methylthio (oder Methylsulfinyl)benzylverbindung unter Grignard-oder Wittig-Bedingungen hergestellt werden. Dieses Inden enthält die Doppelbindung in der 1- bis 2-Position. Unter bestimmten Bedingungen bei der Bildung sind jedoch auch einige der tautomeren Indenverbindungen anwesend. Werden diese Isomeren in Gegenwart einer Base wie bei der Umsetzung mit Glyoxylsäure umgesetzt, bildet sich das gleiche Indenylanion» das mit Glyoxylsäure in gleicher Weise zu der Indenverbindting reagiert. Beispielsweise wird die Grignard- . Verbindung des p-Methylthiobenzylchlorids oder die*¥ittig-Verbindung des p-Methylsulfinylbenzyltriphenylphosphoniumchlorids mit 5-Fluor-2-methyl-l-indanon unter Grignard- oder Wittig Bedingungen umgesetzt. Im Fall der Grignard-Reaktion wird die Benzylindenverbindung direkt erhalten; bei der Wittig-Reaktion erhält man in den meisten Fällen die Benzylidenindanverbindung. Im letzteren Fall wird das Benzyliden zu der Benzylverbindung, unter sauren Bedingungen in an sich bekannter Weise isomerisiert.
Die Benzylgruppe wird mit der Indanonverbindung über eine Grignard- oder Wittig-Reaktion unter an sich bekannten Bedingungen verknüpft. Beispielsweise wird bei der Grignard-Reaktion
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zu metallischem Magnesium in absolutem Äther das entsprechende Benzylhalogenid (Cl, Br8 F, J)(p-Methylthiobenzylhalogenid oder p-Methylsulfinylbenzylhalogenid) zugegeben und die Reaktionsmischung vorzugsweise auf 25 bis 35°C erhitzt. Obwohl, mehr oder weniger als äquimolare Mengen Magnesium verwendet werden kann, ist es vorteilhaft., einen 3 bis 6-fachen Überschuss, bezogen auf das Benzylhalogenid, zu verwenden. Obwohl Diäthyläther normalerweise als Lösungsmittel verwendet wird, können andere Äther, wie beispielsweise di-n-Butyl-, Diisopentyläther, Anisol, cyclische Äther wie Tetrahydropyrans ^t-Methyl-l,3-dioxan., Dihydropyran, Tetrahydrofurfurylmethyläther, Äthyläther, Furan und 2-Äthoxytetrahydrofuran verwendet werden. Ebenso können tertiäre Amine wie Dimethylanilin, Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, ebenso wie viele andere Lösungsmittelarten, die in der Literatur beschrieben sind, verwendet werden. Das auf diese Weise hergestellte Grignard-Reagens ist für die Reaktion mit dem Indanon geeignet. Das Indanon und das Grignard-Reagens werden bei einer Temperatur von etwa O0C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und vorzugsweise 20 bis 35°C vermischt, wobei vorzugsweise das Indanon dem Grignard zugefügt wird. Die Konzentrationen der Reaktionspartner sind nicht kritisch; für beste Ergebnisse werden jedoch etwa äquimolare Mengen jeder Verbindung verwendet. Der auf diese Weise gebildete Komplex wird umgesetzt, wie es normalerweise bei Grignard-Reaktionen mit einer Säure üblich ist. SqwoIiI anorganische Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure als auch organische oder aliphatische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure oder Methansulfonsäure können verwendet werden. Normalerweise wird mindestens ein 5 1Obiger molarer Überschuss der Säure, bezogen auf den Komplex, verwendet. Vorzugsweise wird die Säure der Reaktionsmischung des Komplexes als verdünnte Lösung in Wasser zugefügt, obwohl andere Lösungsmittel für die Säure wie Alkohole, Äther oder aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden können.Die Reaktionszeit beträgt normalerweise 0 bis 1000C; bevorzugt sind 20 - h0 C.
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Bei der Yittig-Reaktion wird beispielsweise Triphenylphosphin oder ein substituiertes Triphenylphosphin mit dem geeigneten Benzylhalogenid (p-r-Methylthio-oder p-Methylsulfinylbenzylhalogenid) in der Schmelze oder in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln zur Bildung des Phosphoniumsalzes als Zwischenstufe umgesetzt. Zu solchen Lösungsmitteln zählen aromatische (z.B, Benzol, Nitrobenzol, Xylol), Äther (z.B. Diäthyläther), Acetonitril oder Dimethylformamid, aliphatische Lösungsmittel wie Nitromethan, Ameisensäure, Essigsäure und Äthylacetat, ebenso wie viele andere, in der Literatur beschriebene Lösungsmittel. Die Herstellung des Phosphoniumsalzes wird bei Temperaturen von O bis 2000C und insbesondere 25 bis 75°C bei Normaldruck wie auch bei Unterdruck durchgeführt. Die molare Konzentration des Triphenylphosphins zu Benzylhalogenid kann von 2 Mol zu 1 Mol und vorzugsweise von 1.2 Mol zu 1 Mol variieren. Das Phosphoniumsalz wird nicht notwendigerweise isoliert und wird in die Vittig-Verbindung entweder durch die Organometall-Methode oder Alkoxid-Methode umgewandelt. Bei der ersten Verfahrensweise wird als üblicher Protonenakzeptor Phenylithium oder n-Butylithium und als Lösungsmittel Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwendet. Bei der letzteren Verfahrensweise kann ein Alkalimetallalkoxid als Protonehakzeptor- und die korrespondierenden Alkohole als Lösungsmittel verwendet werden.
Das Wittig-Reagens wird normalerweise nicht isoliert, sondern im gleichen Reaktionsgefäss weiter umgesetzt. Die Reaktion der Basen mit dem Phosphoniumsalz wird geeigneterweise, in etwa äquimolaren Mengen durchgeführt, obwohl ein Basenüberschuss vorteilhaft sein kann. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa O0C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und vorzugsweise im Bereich von 25 - 500C durchgeführt werden. Nach Zugabe der Base wird dann die Indanonverbindung zugegeben, geeigneterweise in etwa äquimolaren Mengen mit dem Wittig-Reagens, obwohl ebenso mehr oder weniger verwendet werden kann. Die Umsetzung kann
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bei Temperaturen von O0C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, jedoch vorzugsweise im Bereich von 25 bis 50 C bis zu vollständiger Umsetzung durchgeführt werden. Dann kann das Indenzwischenprodukt in an sich bekannter Weise isoliert werden. In. den Fällen, bei denen das Wittig-Reagens zunächst isoliert wird, kann die Umsetzung mit dem Indanon in einer einfachen Veise in einer Vielzahl inerter Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignet sind Lösungsmittel wie Äther, Benzol, Äthylacetat, Hexan oder Petroläther.
Das 5~Flluor-2-methyl-l-indanon wird aus einem Keton der allgemeinen Formel:
hergestellt, in der A eine Methylgruppe oder mit G zusammen eine Methylidengruppe ist; B ist Wasserstoff, Methylgruppe oder Halogen (Cl, Br, F,J); G ist eine Methylgruppe, CH0R-oder zusammen mit A eine Methylidengruppe, wobei R Halogen (Cl', Br, F, J), Hydroxygruppe, dessen Äther oder Ester (wie beispielsweise von Alkanolen, insbesondere von Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkansäuren (insbesondere Alkansäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen), aromatische Säuren (insbesondere aromatische Säuren mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen), Mineralsäuren, Methanol, Propanol, Essigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure und ähnliche )oder -N-(C1 p.-alkyl)2, insbesondere Methyl und Äthyl; und, wenn A und G zusammen Methyliden sind, ist B Methyl; ist A und G jeweils Methyl, ist B
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-β.
Halogen; und wenn A Methyl und B Wasserstoff, ist G g die Reaktion wird unter Priedel Crafts -Bedingungen unter Bildung von 5-Fluor-2-methyl-l-indanon durchgeführt. Vorzugsweise wird als Ausgangsketon 2-Brom-4I-fluor-2-methylpropiophenon (wenn A und G jeweils Methyl sind und B Balogen ist) eingesetzt, ebenso kann als Ausgangsketon auch 4'-Fluor-2-methylacrylophenon, 3-ChIOr-^t'-fluor-2-methylpropiophenon, ^I-Fluor-3-hydroxy-2-methylpropiophenon oder 3-Dimethylamino-4f-fluor-2-methylpropiophenon verwendet werden. Geeigneterweise wird die Reaktion unter normalen Friedel Crafts-Bedingungen durchgeführt. Beispielsweise wird das Keton in Gegenwart von Friedel Crafts-Katalysatoren wie Lewis-Säuren, Metallalkylen und Alkoxiden, Bronsted-Säuren, sauren Oxiden und Sulfiden, Kationenaustauscherharz, metathetische kationenbildende Agentien und stabile Carboniura- und verwandte Komplexe umgesetzt» Zu geeigneten Lewis-Säuren zählen Saurehalogenidtypen (Metallhalogenide) wie Aluminiumchlorid oder -bromid, BeCl9, CdCl2, ZnCl2, BF-, BCl,, BBr,, GaCl,, GaBr3, TiCl4, TiBr4, ZrCl4, SnCl4, SnBr4, SbCl-, SbCl3, BiCl,, FeCl, und UCl.. Ist das Keton das <A- oderß-Haloisobutyrophenon, können die Metalle selbst als Katalysatoren verwendet werden, weil im Laufe der Reaktion die Halogenverbindung mit dem Metall unter Bildung des korrespondierenden Metallhalogenide reagiert, das dann die weitere Reaktion katalysiert. Diese Klasse der Friedel Crafts-Katalysatoren ist bevorzugt und insbesondere die Verwendung eines Aluminium- oder Eisenhalogenide. Geeignete Metallalkyle und -alkoxide sind beispielsweise Aluminium- oder Boralkyle (Methyl-, Äthyl-, Propyl) oder Alkoxide (Methoxid, Äthoxid oder Propoxid). ·
Zu geeigneten Bronsted-Säuren zählen beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Perchlorsäure, Chlorsulfonsäure, Fluorsulfonsäure, Alkyl- und Arylsulfonsäuren (z.B. Äthansulfottsäuren, p-Toluolsulfonsäuren) und verwandte aromatische Sulfonsäuren, «benso wie Chloressigsäuren und Trifluoressigsäuren. Zu den als Katalysatoren geeigneten sauren
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Oxiden und Sulfiden zählt eine grosse Vielzahl fester Oxide und Sulfide. Besonders geeignet sind Aluminiumoxid und Siliciumoxid und Mischungen aus Aluminiumoxid und Siliciumoxid, obwohl auch andere Katalysatoren verwendet werden können, wie BeO, Cr2O3, P2O5, TiO2, ThO2, Al2(SO4J3, Al2O3. χ Cr3O3, Al2O3 . Fe2O3, Al2O3 . CoO, Al2O3, MnO, Al3O3 . V ^, Cr3O3 . Fe3O3, MoS2 oder MoS-. Zusätzlich sind Kationenaustauschharze, die feste Säuren sind, als Katalysator ebenso wie Agentien, die metathetische Kationen bilden, wie wasserfreie Silbersalze (AgClO4, AgBF4, AgSbF6, AgPF6, AgAsF6 und Ag3PO4), geeignet.
Obwohl die Konzentration an Friedel Crafts-Katalysatoren nicht kritisch ist, werden bevorzugt 1T1 bis 2 Mol Katalysator und vorzugsweise 1,4 bis 1,8 Mol Katalysator je Mol Keton verwendet. Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem normalerweise bei Friedel Crafts-Reaktionen verwendeten Lösungsmittel durchgeführt, zu denen organische Lösungsmittel wie CS2, Fluorbenzol, polyhalogenierte, aromatische Kohlenwasserstoffe, Nitrobenzol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe und Nitroalkane zählen. Die Reaktion wird ausreichend lange bis zur vollständigen Umsetzung bei Temperaturen von etwa 0 C bis etwa 150 C und vorzugsweise von 20 bis 1000C durchgeführt.
Das Aüsgangsketon wird in einfacher Weise durch Kondensation eines geeigneten Säurehalogenids der Formel
AO
, Il
G-C-C-Z
I
B
in der A, B und G die ihnen zuvor gegebene Bedeutung besitzen, und Z ist halogen, mit Fluorbenzol unter Friedel Crafts-Bedingungen wie zuvor beschrieben hergestellt. Darüber hinaus kann
-Ik-
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bei Bedarf das Säurehaiogenid mit dem Fluorbenzol unter BiI-dung des Ketons kondensiert werden und in situ direkt zu dem 5-Fluor-2-methyl-l-indanon umgesetzt werden. Soll die Umsetzung in dieser Weise durchgeführt werden, wird zusätzlicher Friedel Crafts-Katalysator zur Durchführung der beiden Stufen zugegeben. -
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Eine Mischung aus 45.7 g (0.3 Mol) V-Fluor-propiophenon, 9 g (0.3 Mol) Paraformaldehyd, h g (0.03 Mol) wasserfreiem Kaliumkarbonat und 200 ml Methylalkohol werden zwei Tage bei 35°C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird in Wasser eingegeben und mit Salzsäure angesäuert und in Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und unter Vakuum eingeengt; es wird ^'-Fluor-3—hydroxy-2-methylpropiophenon erhalten.
Beispiel 2 ,
Eine Mischung aus 18f2 g (0.1 Mol) 4'-Fluor-3-hydroxy-2-methylpropiophenon und 12 g Phosphorpentoxid in 100 ml Xylol werden eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt und mit Wasser versetzt; die Xylolschicht wird mit wässrigem Natriumhydroxidund Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird unter Vakuum eingeengt; es wird 5-Fluor-2-methyl-l-indanon erhalten.
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Beispiel 5
Eine Aufschlämmung aus Ik g (0.105 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorids in Ik. k g (0.15 Mol) Fluorbenzol und 2k ml Schwefelkohlenstoff werden auf 15°C gekühlt. Dann werden 23,8 g (O.l Mol) •C-Bromisobutyrylbromid bei 15 bis 200C über einen Zeitraum von 10 bis 15 Minuten zugegeben. Die Reaktion wird 5 Minuten bei 200C gerührt und dann auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt; es wird 2-Brom-V-fluor-2-methylpropiophenon erhalten.
Beispiel
Zu einer Aufschlämmung aus 120,2 g (0.9 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 5k ml Schwefelkohlenstoff werden 122,6 .g (0.5 Mol) 2-Brom-4l-fluor-2-methylpropiophenon bei 15 bis 20°C über einen Zeitraum von einer Stunde zugegeben. Die Mischung wird über einen Zeitraum von 1 Stunde auf 50°C erwärmt, bei 50 C drei Stunden gerührt und auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird mit wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt; es wurde 5-Fluor-2-methyl-l-indanon erhalten.
Beispiel 5
Eine Aufschlämmung von 29^k g (0j22 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 38j^i g (0fk Mol) Fluorbenzol unter Stickstoff wird
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auf 15°C gekühlt. Dann wird tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten bei Temperaturen von 15 his 20 C Methylacrylchlorid (21,9 g/0,2 Mol) zugegeben. Die Mischung wird 10 Minuten auf 3O°C erwärmt, bei 3O0C 10 Minuten gerührt und auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Hexan extrahiert. Die Hexanschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt; es wurde 4'-Fluor-2-methylacrylophenon erhalten.
Be i s pi el
50 g (0,3 Mol) 4' — Fluor-2-methylacrylophenon werden zu einer Aufschlämmung von 60,1 g (0^45 Mol) was serfrei ein Aluminiumchlorid in 27 ml Schwefelkohlenstoff bei 20 bis 25°C über ei-, nen Zeitraum von einer Stunde zugegeben. Die Mischung wird über einen Zeiträum von einer Stunde auf 45°C erwärmt und bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsprodukt auf Eis gegeben. Die ölig-wässrige Schicht wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird mit wässrigem Natriumhydroxid und Wasser, gewaschen und unter Vakuum eingeengt; es wurde 5-Fluor-2-methyl-l-indanon erhalten.
Beispiel 7
Zu einer Aufschlämmung von 22.7 g (O117 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid und 9,6 g (O1I Mol) Fluorbenzol werden 14,1 g (Of1 Mol) ß-Chlorisobutyrylchlorid über einen Zeitraum von
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30 Minuten bei 20 bis 25°C zugegeben. Die Mischung wird bei 20 bis 25°C 30 Minuten sich selbst überlassen und dann auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Hexan extrahiert. Die Hexanschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt j es wurde 3-Chlor-4f-fluor-2-methylpropiophenon erhalten.
Beispiel 8
10 g (Oj 05 Mol) 3-Chlor-4'-f luor-2-niethylpropiophenon werden zu 20 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 20 bis 25 C zugegeben und anschliessend auf 5O0C erhitzt. Nach dreistündigem Rühren bei 50°C wird das Reaktionsprodukt auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Hexan extrahiert. Die Hexanschicht wird im Vakuum eingeengt; es wird 5-Fluor-2-methyl-l-indanon erhalten,
Beispiel 9
Eine Mischung aus 15^2 g (0,1 Mol) 4'-Fluorpropiophenon, 8,2 g (0|l Mol) Dimethylaminhydrochlorid, 3,6 g (0.12 Mol) Paraformaldehyd in 20 ml absolutem Alkohol wurden bei 95 bis 1000C drei Stunden gerührt. Die Mischung wird abgekühlt und das abgeschiedene Produkt abgefiltert. Das Produkt wird in Wasser gelöst und mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die freie Base wird mit Äther extrahiert. Die Xtherschieht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt; es wurde 3-Dimethylamino-V-fluor-2-methylpropiophenon erhalten.
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Beispiel 10
Eine Mischung aus 42 g (0f2 Mol) 3-Dimethylamino-4f-fluor-2-methylpropiophenon und 100 ml konzentrierter Schwefelsäure wird
auf'900C über einen Zeitraum von einer Stunde erwärmt und bei dieser Temperatur zwei Stunden gerührt. Dann wird abgekühlt und auf Eis gegeben; das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird mit wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und unter Vakuum eingeengt; es wurde 5-Fluor-2-methyl-1-indanon erhalten.
Beispiel 11
Einer Aufschlämmung aus 120,2 g (0,9 Mol) wasserfreiem Aluminium-Chlorid in 54 ml Schwefelkohlenstoff und 51,4 g (O1535 Mol) Fluorbenzol unter Stickstoff werden 115 g (0,5 Mol) . -Bromisobutyrylbromid zugegeben. Die Zugabe wird über einen Zeitraum von 75 Minuten bei Temperaturen von 15 bis 200C durchgeführt. Dann wird über einen Zeitraum von 75 Minuten auf 500C erwärmt, bei dieser Temperatur 3 1/2 Stunden gerührt und dann das Produkt auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird mit wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und unter Vakuum eingeengt; es wurden 79 g (96%) 5~Fluor-2-methyl-l-indanon erhalten.
Beispiel 12
25 g (1,04 Mol) Magnesiumspäne wurden in einen trocknen Kolben
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unter Stickstoff mit 400 ml Äther eingebracht. Dann werden 10 ml einer 0,05 molaren p-Methylthiobenzylmagnesiumchloridlösung in Äther zugeben; die Mischung wird auf 300C erwärmt. Dann werden etwa 2 bis 3 % von 39.7 g (0,23 Mol) p-MetliylthiobenzylChlorid in 75 ml Toluol zugegeben. Nach 3 bis 5minütigem Rühren wird ein Temperaturanstieg auf 32 bis 33 C beobachtet, der anzeigt, dass die Reaktion initiiert ist. Nach 5mimitigem Warten wird der Rest des Benzylchlorids tropfenweise über einen Zeitraum von 90 Minuten zugegeben. Anschliessend wird 30 Minuten gerührt. Dann werden 32,6 g (0,199 Mol) 5-Fluor-2-methyl-1-indanon tropfenweise über einen Zeitraum von 45 Minuten zugegeben. Nach 30minütigejn Warten wird dann die milchige, überstehende Mischung vom Magnesium dekantiert. Kolben und Magnesium werden mit Toluol gespült. Das Reaktionsprodukt wird dann mit 120 ml 3n-Schwefelsäure versetzt. Die untere Schicht wird abgetrennt, der organischen Schicht werden 80 ml von 1 : 10 konzentrierter Schwefelsäure, Essigsäure zugegeben; die Zweiphasenmischung wird eine Stunde lang heftig gerührt und anschliessend mit 100 ml Wasser versetzt. Die untere Schicht wird abgetrennt und die organische Schicht mit 100 ml Wasser und 200 ml Natriumhydroxid (2n) gewaschen. Nach einer abschliessenden Wasserwäsche wird die organische Schicht eingeengt und ergibt 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyl)-inden. Wird p-Metliylsulfinylbenzylchlorid anstelle von p-Methylthiobenzylchlorid in obigem Beispiel verwendet, wird als entsprechendes Inden das p-Methylsulfinylbenzylinden erhalten.
Beispiel 13
17j3 g p-Methylthiobenzylchlorid werden zu 28 g Triphenylphosphin
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in 80 ml Benzol zugegeben. Die Reaktion wird 4 Stunden erwärmt, dann abgekühlt und das Produkt p-Methylthiobenzyltriphenylphosphoniurachlorid durch Filtrieren gewonnen. Es wurden 19 g mit einem Schmelzpunkt von 257 bis 258 C erhalten. .
Bei Verwendung von p-Methylsulfinylbenzylchlorid wird p-Methylsulf inylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid erhalten, das unter Gasabgabe bei 258 bis 2620C schmilzt.
Beispiel 1 *i
A. 169 mg (1/5 mra) Kaliumtertiärbutoxid werden in 2 ml DMSO gelöst und mit 65I mg (1/5 mm) p-Metliylthlobenzyltriphenylphosphoniumehlorid, gelöst in 1 ml DMSO, behandelt. Dieser Lösung werden 270 mg (1^65 mm) 5-Fluor-2-methyl-l-indanon in 2 ml DMSO zugegeben. Die Lösung wird 15»5 Stunden bei 75 C erwärmt. Es werden Benzol und Wasser zugegeben; die Benzolschicht wird 5mal mit Wasser gewaschen. Die Benzol— schicht wird über Na3SO. getrocknet und bis zur Trockne unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wiegt 915/6 rag. Das Material wird über 8' g Silicagel mit Benzol zur Entfernung von Triphenylphosphinoxid gegeben. Das Eluafc wiegt 372 mg, nachdem das Lösungsmittel entfernt wurde. Dann wird erneut durch 15 g Silicagel unter Verwendung von Hexan chromatografiert; dabei werden 95/5 mg 5-Fluor-2-inethyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-i.ndan mit einem Schmelzpunkt von 67 bis 7-0°C isoliert.
B. 50 mg der Benzylidenverbindung von A werden mit 1 ml Essigsäure, die 100 mg Schivef el säure enthält, gemischt und eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wird dann
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mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird im Vakuum eingeengt; es wird 5-Fluor-2-methyll-(p-methylthiobenzyl)-inden erhalten.
Bei Verwendung von p-Methylsulfinylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid wird das entsprechende p-Methylsulfinylbenzylinden erhalten.
Beispiel 15
500 rag (I.755 mm) 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyl)-inden werden in 5 ml Chloroform gelöst. Dieser Lösung werden 30 $ Wasserstoffperoxid (äquivalent zu 2^645 mm) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur eine Stunde sich selbst überlassen und anschliessend mit 5 ml Eisessig versetzt und wiederum eine Stunde sich selbst überlassen. Die Reaktionsmischung wird dann mit 25 ml einer 1 : 1-Mischung von Benzol und Äther verdünnt und mit 6 mal 25 ml einer 3$>igen wässrigen Natriumchloridlösung extrahiert. Die Lösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Umkristallisieren aus eiskaltem Isopropanol führt zu 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyl)-inden.
Beispiel l6
41.8 g (147 mMol) des Indens gemäss Beispiel 12 werden mit 150 ml methanolischer Triton B-Lösurig (53f2 g Trockenbasis; 317f5 mMol) versetzt; das Reaktionsprodukt wird unter Stick-
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stoffatmosphäre auf 35°C erwärmt. Dann werden Ih^63 g Glyoxylsäure (198 mMol) zugegeben und auf 50 bis 55°C erwärmt. Das Produkt wird bei 500C eine Stunde sich selbst überlassen. Dann wird mit 250 ml Wasser verdünnt und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Das in 90%iger Ausbeute anfallende Produkt wird umkristallisiert und ergibt reine 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiot>enzyl)-indenyliden-3-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 185^5 bis 1880C.
Wird anstelle von Triton B im obigen Beispiel Natriumhydroxid und Tetramethylammoniumehlorid oder Tetramethylammoniumhydroxid verwendet, wird die Indenyliden-3-essigsäure erhalten.
Wird in obigem Beispiel 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyl)-inden anstelle der entsprechenden Methylthioverbindung verwendet, wird die 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyl) lndenyliden-3-essigsäure erhalten.
Beispiel 17
Eine Suspension aus 3^/2 g 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyl)-indenyliden-3-essigsäure (gemäss Beispiel l6) in 342 ml Eisessig und 137 ml konzentrierter Salzsäure werden 10 Stunden unter Stickstoff bei 90°C gerührt. Die Reaktion wird über einen Zeitraum von 2 bis 3 Stunden auf Zimmertemperatur abgekühlt und bei 20 bis 25°C weitere 3 Stunden sich selbst überlassen. Dann wird filtriert, mit einer Mischung von 70 : 30 Essigsäure : Wasser (etwa 100 inl) gewaschen; anschliessend wurde mit Wasser gewaschen, um die überschüssige Säure zu entfernen. In 93%iger Ausbeute wird 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-inden-3-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 183°C erhalten.
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Vird im vorangegangenen Beispiel 5-Fluor-2-methyl-l-(p-niethylsulfinylbenzyl)-indenyliden-3-essigsäure anstelle der entsprechenden Methylthioverbindung verwendet, wird 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure erhalten. Die Reaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise 1,2-Dichloräthan unter einem Druck von 7,03 atU HCl-Gas bei 50 bis 1000C durchgeführt werden.
Beispiel 18
17 g (50 mMol)des Produktes aus Beispiel 17 wird in 9k ml Chloroform und k0 ml Essigsäure unter Stickstoff gerührt und auf eine Temperatur von 300C gebracht. Dieser Aufschlämmung werden 5y 3 ml in einer Minute wässriges Wasserperoxid (9.6n, 51 mMol) zugefügt. Dann wird die Temperatur auf 35°C gebracht und 6 Stunden bei 35°C Innentemperatur sich selbst überlassen. Dann werden 125 ml Wasser zugefügt und die Chloroformschicht im Vakuum auf kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird aus 75 ml Äthanol umkristallisiert und die Aufschwemmung auf 0 bis 5°C gekühlt und sich selbst überlassen. Das Produkt wird abfiltriert und mit 15 ml kaltem (θ - 5°C) 2BA-Äthanol gewaschen und bei 80 C im Vakuum getrocknet. Es werden mit 92£iger Ausbeute l6t3 g 5-Pluor-2-methyl-3i-(p-methylsulfinylbenzyliden )-inden-3-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 185°C erhalten.
Wird anstelle.von Wasserstoffperoxid im obigen Beispiel Natriumperjodat oder Kaliumhypochlorid verwendet, wird ebenfalls die erwünschte Verbindung erhalten.
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95"
B e i s ρ 1 e 1 19
Eine Aufschlämmung von IA g (O,lo5 Mol) wasserfreien Aluminium-Chlorids in 14j4g (Ot15 Mol) Fluorbenzol und 2k ml Schwefelkohlenstoff wird auf 15°C abgekühlt. Es werden 0.1 MoIcC-(Dimethylaminoäthyl)propiottylbromidhydrobromid über 10 bis 15 Minuten bei 15 bis 200C zugefügt. Es wird 5 Minuten bei 20°C gerührt; dann wird das Produkt auf Eis gegeben. Das Produkt wird jnit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumrsulfat getrocknet und eingeengt; es wird 2-Brom-4'-fluor-2-methylpropiophenon erhalten.
Beispiel 20
13,44 g (0,56 Mol) Magnesiumspäne werden in einem trocknen Kolben unter Stickstoff zusammen mit 125 ml Äther und einem Jodkristall eingebracht. 6 ml von 65 ml einer Lösung von 24f2 g (0,14 Mol) p-Methylthiobenzylchlorid in Äther werden zugegeben. Nach 3 bis 5minütigera Rühren verschwindet die Jodfärbung und die Reaktion beginnt. Nach 5 Minuten wird der Rest der Benzylchloridlösung tropfenweise über einen Zeitraum von 45 Minuten zugegeben. Es wird mit 10 ml Äther eingespült; die Reaktion wird 2 Stunden gerührjt. 21g (0,128 Mol). 5-FJ.uor-2-niethyl-l- . indanon, gelöst in 50 ml Äther, werden über 30 Minuten tropfen-; ' weise zugefügt. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde sich selbst überlassen; dann wird die milchige, überstehende Mischung vom Magnesium in 100 ml Essigsäure dekantiert. Kolben und rückständiges Magnesium werden mit A mal 50 ml Benzol gespült; die Spülflüssigkeit wird der sauren Lösung zugefügt. 200 ml Wasser
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werden zugegeben; die Schichten werden getrennt,und die organische Schicht wird mit 5 mal 200 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na0SO. wird zur Trockne eingeengt. Das Rohprodükt wird aus Hexan zu reinem 5-Fluor-2-methyl-l-(p-raethylthiobenzyl)-inden mit einem Schmelzpunkt von 58 bis 59°C umkristallisiert.
Beispiel 21
Eine Suspension aus Jh g 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyl)-indenyliden-3-essigsäure in 150 ml Äthylendichlorid wird auf 700C in einem Autoklaven mit Glasinnenfläche erhitzt. Chlorwasserstoff wird bis zu einem Druck von 6f6S atii zugeführt. Unter diesen Bedingungen wird die Reaktion 10 Stunden gerührt; dann wird das überschüssige Gas abgelassen. Dann wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und nach einer Stunde filtriert und mit frischem Athylendichlorid gewaschen. In 80$iger Ausbeute wird 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-inden-3-essigsäure erhalten.
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Claims (23)

MERCK & CO., Inc. g* 15576Y Paten tanspriiche
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure oder deren Säureadditionssalz, gekennzeichnet durch (a) Kondensation von 5-Pluor-2-methyl-l-R1-benzylinden, wobei R/ p-Methylthio oder p-Methylsulfinyl ist, mit Glyoxylsäure, deren Salz oder Ester zu der entsprechenden 5-Fluor-2-methyll-(p-methylthio (oder methylsulfinyl)benzyl)-indenyliden-3-essigsäure, deren Salz oder Ester; und
(b)lsomerisierung der Indenylidenverbindung unter Bildung der Inden-3-essigsäureverbin.dung, wenn R1 p-Methylsulfiriyl istj wenn R. Methylthio ist, durch Isomerisierung der Indenyliden-3-essigsäure aus Stufe (a) zu 5-Fluor-2-methyl-l-pmethylthiobenzyliden-3—indenessigsäure und anschliessender Oxydation der 3-Indenessigsäure oder, alternativ hierzu, zunächst Oxydation der 3-Indenylidenessigsäure zur 1-p-Methylsulfinylverbindung und anschliessendes Isomerisieren der 1-p-Methylsulfinylverbindung,
2. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-niethyl-l-(pmethylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure, gekennzeichnet durch
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(a) Kondensation in Gegenwart einer Base von 5-Fluor-2-methyl-1—(p-inethylthiobenzyl)-inden mit Glyoxylsäure, deren Salz oder Ester zur entsprechenden 3-Indenylidenessigsäureverbindung;
(b) Isoraerisieren der 3-Indenylidenessigsäureverbindung in Gegenwart einer Base oder einer Säure zu der 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-inden-3-essigsäureverbindung; und
(c) Oxydation der Inden-3-essigsäureverbindung zum erwünschten Produkt.
3. Verfahren geniäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Glyoxylsäure verwendet und die Isomerisation in Gegenwart einer Säure durchführt.
4. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure oder deren Säureadditionssalz, gekennzeichnet durch
(a) Umsetzung von 5-Fluor-2-methyl-l-indanon mit einer R1-Benzylverbindung, in der R. p-Methylthio oder p-Methylsulfinyl ist, unter Grignard- oder Wittig-Bedingungen zu 5-Pluor-2-methyl-l-(R1~benzyl)-inden;
(b) Kondensation der Indenverbindung mit Glyoxylsäure, deren Ester oder Salz zu 5-Pluor-2-methyl-l-R1-benzylindenyliden-3-essigsäure, deren Ester oder Salz;
(c) wenn R^ Methylsulfinyl ist, Isomerisieren der Indenylidenverbindung aus Stufe (c) zu dem erwünschten Produkt; oder
(d) wenn R1 Methylthio ist, Isomerisieren der Indenylidenverbindung aus Stufe (c) und anschliessende Oxydation zu dem gewünschten Produkt; oder zunächst Oxydation des Produktes aus Stufe (c) und anschliessendes Isomerisieren.
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5 0 9 8 2 6/10 2 3
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5. Verfahren gemäss Anspruch k} dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Stufe (va) unter Grignard-Bedingungen durchführt, wobei R. p-Methylthio ist.
6. Verfahren geraäss Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass nach Stufe (b) zunächst die Isomerisierung durchgeführt wird.
7. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure oder deren Salz, gekennzeichnet durch
(a) Umsetzung eines Ketons der Formel
in der A die Methylgruppe ist oder zusammen mit G Metliyliden bildet; B Wasserstoff, eine Methylgruppe oder halogen ist; G Methylgruppe, CH2R-Gruppe ist oder zusammen mit A Metliyliden bildet, wobei R Halogen, die Hydroxygruppe, die entsprechenden Äther oder Ester oder die -N-(C.__--alkyl)„-Gruppe ist und ■
(1) wenn A und G zusammen Methyliden sind, ist B eine Metliylgruppe;
(2) wenn A und G jeweils Methylgruppen sind, ist B ein Halogen; und
(3) wenn A eine Methylgruppe und B Wasserstoff ist, ist G eine CHOR-Gruppe;
unter Friede 1 Grafts-Bedingungen zu 5-P3uor-2-methyl-1-indanon;
(b) Umsetzung von 5-Fluor-2-methyl-l-indanon mit einer R.-Benzylverbindung, in der R. ein p-Methylthio oder p-Methylsulfinyl ist, unter Grignard- oder Wittig-
50 9826/1023 . . - 29 -
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Bedingungen zu 5-Fluor-2-methyl-l-(R1-benzyl)-inden;
(c) Kondensation der Indenverbindung mit Glyoxylsäure, deren Ester oder Salz zu 5-Fluor-2-methyl-l-n,-benzylindenyliden-3-essigsäure, Ester oder Salz;
(d) wenn R. Methylsulfinyl ist, Isomerisieren der Indenylidenverbindung aus Stufe (c) zu dem erwünschten Produkt; oder
(e) wenn R^ Methylthio ist, Isomerisieren der Indenylidenverbindung aus Stufe (c) und anschliessende Oxydation zum erwünschten Produkt; oder zunächst Oxydation des Produktes aus Stufe (c) und anschliessendes Isomerisieren.
8. Verfahren gemäss Anspruch 71 dadurch gekennzeichnet, dass als. Keton in Stufe (a) *t'-Fluor-2-halogen-2-methylpropiophenon und in Stufe (c) Glyoxylsäure verwendet wird.
9. Verfahren gemäss Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe (b) eine p-Methylthiobenzylverbindung verwendet, und dass nach Stufe (c) zunächst isomerisiert wird.
10. Verfahren zur Herstellung von. 5-Fluor-2-methyl-l-(p-metIiylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure oder deren Salze, gekennzeichnet durch
(a) Umsetzung von V-Fluor-2-halogen-2-methylpropiophenon unter Friedel Crafts-Bedingungen zu 5-Fluor-2-methyl-1-indanon;
(b) Umsetzung von 5-Fluor-2-methyl-l-indanon mit einer p-Methylthiobenzylverbindung unter Grignard- oder Wittig-Bedingungen zu 5~Fluor-2-methyl-l-(p-raethylthiobenzyl)-inden;
(c) Kondensation der Indenverbindung mit Glyoxylsäure in Gegenwart einer Base zu der entsprechenden 3-Indenylidenessigsäureverbindung;
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(d) Isomerisieren der 3-Indenylidenessigsäureverbindung
in Gegenwart einer Base oder Säure zu 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-inden-3-essigsäureverbindung; und
(e) Oxydation der Inden-3-essigsäureverbindung zum erwünschten Produkt oder bei Bedarf zunächst Oxydation des Produktes aus Stufe (c) und anschliessendes Isomerisieren.
11. Verfahren geinäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-Fluor-2-broni-2-methylpropiophenon verwendet und die Isomerisation in Gegenwart einer Säure durchführt.
12. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure oder deren Salze, gekennzeichnet durch
(a) Umsetzung eines Säurehalogenids der Formel
A O
I
G-C-C-Z
B :
in der A eine Methylgruppe oder zusammen mit G Methyliden bildet; B Wasserstoff, Methylgruppe oder Halogen, G Methylgruppe, CHgR-Gruppe sind oder zusammen mit A Methyliden bildet, wobei R Halogen, Hydroxygruppe, die entsprechenden Äther oder Ester oder -N-(C- --alkyl),O-Gruppe sind, Z Halogen ist und
(1) wenn A und G zusammen Methyliden sind, ist B eine Methylgruppe;
(2) wenn A und G jeweils Methylgruppen sind, ist B Halogen;
(3) wenn A Methylgruppe und B Vasserstoff sind, ist G mit Fluorbenzol unter Friedel Crafts-Bedingungen zu 5-Fluor-2-methyl-l-indanon;
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S 0 9 8 2 6 / 1 0 2 3
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(b) Umsetzung von 5-Fluor-2-methyl-l-indanon mit einer R.-Benzylverbindung, wobei R. p-Methylthio oder p-Methylsulfinyl ist,unter Grignard- oder Wittig-Bedingungen zu 5-Fluor-2-methyl-l-(R1-benzyl)inden;
(c) Kondensation der Indenverbindung mit Glyoxylsäure, deren Ester oder Salz zu 5-Fluor-2-methyl-l-Ribenzylindenyliden-3-essigsäure, deren Ester oder Salz;
(d) wenn R1 Methylsulfinyl ist, Isomerisieren der Indenylidenverbindung aus Stufe (c) zum erwünschten Produkt; oder
(e) wenn R. Methylthio ist, Isomerisieren der Indenylidenverbindung aus Stufe (c) und anschliessender Oxydation zum gewünschten Produkt; oder zunächst Oxydation des Produktes aus Stufe (c) und anschliessendes Isomerisieren.
13. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurehalogenid ein eC-Halogenisobutyrylhalogenid ver wendet, wobei R. eine p-Methylthioverbindung ist und Stufe (c) unter Grignard-Bedingungen durchführt.
14. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe (c) Glyoxylsäure verwendet und nach Stufe (c) zunächst die Isomerisation durchführt.
15. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-iden-3-essigsäure oder deren Salze, gekennzeichnet durch
(a) Umsetzung eines «t-Halogenisobutyrylhalogenids unter Friedel Crafts-Bedingungen mit Fluorbenzol zu 5-Fluor-2-methyl-l-indanon;
(b) Umsetzung des 5-Fluor-2-methyl-l-indanons mit einer p-Methylthiobenzylverbindung unter Grignard- oder Vittig-Bedingungen zu 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methyl-
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thiobenzyl)—inden;
(c) Kondensation der Indenverbindung mit Glyoxylsäure in Gegenwart einer Base zu der entsprechenden 3-Indenylidenessigsäureverbindung;
(d) Isomerisieren der 3-Indenylidenessigsäureverbindung in Gegenwart einer Base oder Säure zu der 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-inden-3-essigsäureverbindung; und
(e) Oxydation der Inden-3-essigsäureverbindung zum erwünschten Produkt oder bei Bedarf zunächst Oxydation des Produkts aus Stufe (c) und anschliessendes Isomerisieren.
16. Verfahren gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man «*-Brom-isobutyrylsäurebromid verwendet und die Isomerisierung in Gegenwart einer Säure durchführt.
17. Verfahren zur Herstellung eines Indanons der allgemeinen Formel
gekennzeichnet durch Umsetzung unter Friedel Crafts-Bedingungen eines Säurehalogenids der ^allgemeinen Formel
A O
I "
G-C-C-Z
I
B
in der A eine Methylgruppe ist oder mit G zusammen eine Methylidengruppierung bildet; B Wasserstoff, Methylgruppe
- 33 509826/ 1023
oder Halogen (Cl, Br, F, J), ist; G Methylgruppe, 2 Gruppe ist oder zusammen mit A Methyliden bildet, wobei R Halogen, Hydroxygruppe oder -N-(C. ,.-alkyl)„-Gruppe
Χ —Ρ ώ
ist; Z ist Halogen und
(1) wenn A und G zusammen Methyliden sind, ist B eine Methylgruppe;
(2) wenn A und G jeweils Methylgruppen sind, ist B Halogen; und
(3) wenn A eine Methylgruppe und B Wasserstoff ist, ist G eine CHgR-Gruppe i
mit Fluorbenzol.
18. Verfahren gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass A und G jeweils Methylgruppen und B Halogen sind.
19· Verfahren zur Herstellung eines Ketons der Formel
in der A eine Methylgruppe ist oder zusammen mit G Methyliden bildet; B Wasserstoff, Methylgruppe oder Halogen (Cl, Br, F, J) ist; G ist Methylgruppe, CHgR-Gruppe oder bildet zusammen mit A Methyliden, wobei R Halogen, die Hydroxygruppe, die entsprechenden Äther oder Ester oder die -N-(C1_--alkyl)2-Gruppe ist; und
(1) wenn A und G zusammen Methyliden sind, ist B die Metliylgruppe;
(2) wenn A und G jeweils die Methylgruppe sind, ist B Halogen; und
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(3) wenn A eine Methylgruppe und B Wasserstoff ist, ist
G die CHgR-Gruppe; *
gekennzeichnet durch Umsetzung eines Säurehalogenids der Formel
AO,
G-C-C-Z
I
B
unter Friedel Crafts-Bedingungen, wobei Z Halogen ist, mit Fluorbenzol.
20. Verfahren gemäss Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass A und G jeweils Methylgruppen und B Halogen sind.
21» Verbindung der Formel
in der A eine Methylgruppe ist oder zusammen mit G Methyliden bildet; B ist Wasserstoff, Methylgruppe oder Halogen (Cl, Br, F, J); G ist eine Methylgruppe, CHgR-Gruppe oder bildet zusammen mit A Methyliden, wobei R Halogen (Cl, Br, F, J), Hydroxygruppe, die entsprechenden Äther oder Ester oder die -N-(C1 ς-alkyl)„-Gruppe sind; und
(1) wenn A und G zusammen Methyliden sind, ist B die Methylgruppe ;
(2) wenn A und G jeweils Methylgruppen sind, B ist Halogen und
(3) wenn A eine Methylgruppe und B Wasserstoff ist, ist G die CH„R-Gruppe.
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15576T
22. Verbindung gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass A und G jeweils Methylgruppen und B Halogen ist.
23. Erfindung gemäss Beschreibung.
f 2k, cis-und trans-Verl)indung der Formel
=CH-C-OH
in der R. eine Methylthio- oder Methylsulfinylgruppe ist,
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DE19742460292 1973-12-20 1974-12-19 Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1 -(p-methyl-sulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure oder deren Salzen Expired DE2460292C3 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0206241A1 (de) * 1985-06-19 1986-12-30 ZAMBON S.p.A. Verfahren zur Herstellung von cis-5-Fluor-2-methyl-1-(4-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-essigsäure

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EP0206241A1 (de) * 1985-06-19 1986-12-30 ZAMBON S.p.A. Verfahren zur Herstellung von cis-5-Fluor-2-methyl-1-(4-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-essigsäure

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DK629674A (de) 1975-08-25
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YU55981A (en) 1982-06-30
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