FI62287B - Foerfarande foer framstaellning av 5-fluor-2-metyl-1-(p-metylsulfinylbensyliden)-inden-3-aettiksyra - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 5-fluor-2-metyl-1-(p-metylsulfinylbensyliden)-inden-3-aettiksyra Download PDF

Info

Publication number
FI62287B
FI62287B FI3489/74A FI348974A FI62287B FI 62287 B FI62287 B FI 62287B FI 3489/74 A FI3489/74 A FI 3489/74A FI 348974 A FI348974 A FI 348974A FI 62287 B FI62287 B FI 62287B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
fluoro
methyl
compound
acetic acid
Prior art date
Application number
FI3489/74A
Other languages
English (en)
Other versions
FI348974A (fi
FI62287C (fi
Inventor
Roger James Tull
Robert Francis Czaja
Richard Ferriss Shuman
Seemon Hayden Pines
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US426864A external-priority patent/US3870753A/en
Priority claimed from US05/486,031 external-priority patent/US3970693A/en
Priority claimed from US05/509,602 external-priority patent/US3944600A/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of FI348974A publication Critical patent/FI348974A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62287B publication Critical patent/FI62287B/fi
Publication of FI62287C publication Critical patent/FI62287C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C45/66—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/75—Reactions with formaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

ΓΒ1 /««.KUULUTUSjULKAISU ,ΛΛβπ lBJ (11) utlAgcninosskrift 622 0 7 c<45> 101S (51) Kv.ik.Va.3 c 07 c 147/14 // C 07 C 149/40 SUOMI—FINLAND (21) p****tn»ik«mu«—ριμμμμαμαι 3489/74 (22) HskvmtapWv·—Amekntapdlf 02.12.74 (23) AlkupUvt—Glltlghmdag 02.12.74 (41) Tultot |ulklMk(l — BUvtt affvncttf 21.06.75 PMMItti· ja rekisteri hallitus /44) NlhtivSksIpMwn (· ktraljullnitun pvm. — 31.08.82
Patent· och registerstyrelsen ' ' AmBkan uttafd oeh utl.»krlft#n pgbikarad (32)(33)(31) Pyr»>««r ««uoikau*—Bajtrd prior·»·* 20.12.73 05.07-74, 30.09·74 US A (us) 426864, 486031, 509602 (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Roger James Tull, Metuchen, New Jersey, Robert Francis Czaja, Scotch Plains, New Jersey, Richard Ferriss Shuman, Westfield, New Jersey,
Seemon Hayden Pines, Murray Hill, New Jersey, USA(US) .
(7*0 Oy Kolster Ab (54} Menetelmä 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylisulfinyyli-bentsylideeni)--indeeni~3-etikkahapon valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 5-fluor-2-metyl-l-(p-metylsulfinyl-bensyliden)-inden-3-ättiksyra
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyyli-sulfinyyli-bentsylideeni)-indeeni-3-etikkahapon, jolla on yleinen kaava I
0
F—j/N-j— CH^-C-OH
1„ 3
A
V
0 <— S - CH, ¢2287 tai sen happoassitiosuolojen valmistamiseksi.
Indeeni-3-etikkahappo on tunnettu, tulehduksia estävän vaikutuksen omaava yhdiste kuten US-patentissa 3 65^ 3^9 on esitetty. Yhdistettä on valmistettu lukuisten menetelmien avulla, kuten US-patenteissa 3 65^ 3*+9 ja 3 732 292 on esitetty. Eräässä US-patentissa 3 732 292 esitetyssä
Menetelmässä 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylisulfinyylibentsyyli)-indeeni on esitetty välituotteeksi. Tämä välituote saatetaan reagoimaan glykolihappo-esterin kanssa ja saatu tuote hapetetaan 5“f'luori-2-metyyli-l-(p-metyylisulfo-nyylibentsyyli)-indenylideeni-3-etikkahapon esteriksi, joka sitten isomerisoi-daan ja hydrolysoidaan halutuksi yhdisteeksi. Toisen tunnetun menetelmän mukaisesti 5~fluori-2-metyyli-indanoni kondensoidaan syaanietikkahapon kanssa, minkä jälkeen yhdisteeseen liitetään p-metyylisuldinyylibentsylideeni-sivu-ketju.
Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylitio- tai -metyylisulfinyyli-bentsylideeni)-indeeni-3-etikkahapon valmistamiseksi, joka on edullisempi kuin edellämainitut menetelmät, ja jolla päästään suurempiin saantoihin kuin tunnetuilla menetelmillä. Keksinnönmukai-selle menetelmälle on tunnusomaista, että se käsittää seuraavat vaiheet: a) 5-fluori-2-metyyli-l-bentsyyli-indeeni, jolla on kaava II
f2 Ä
jossa on metyylitio tai metyylisulfinyyli, kondensoidaan vahvan emäksen läsnäollessa glyoksyylihapon, sen suolan tai esterin kanssa vastaavaksi 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylitio- tai -metyylisulfinyyli-bentsyyli)-indenylideeni-3-etikkahapoksi, jolla on kaava III
62287
O
F— - v=CH-C-OH
L 111 λ
V
jossa R·'" merkitsee samaa kuin edellä, sen suolaksi tai esteriksi, ja b) indenylideeniyhdiste isomeroidaan halutuksi indeeni-3-etikka-happoyhdisteeksi, kun R^ on p-metyylisulfinyyli; kun R^ on metyylitio, vaiheesta (a) saatu indenylideeni-3-etikkahappoyhdiste isomeroidaan 5~fluori- 2- metyyli-l-p-metyylitiobentsylideeni-3-indeeni-etikkahappoyhdisteeksi ja 3- indeenietikkahappo hapetetaan tai vaihtoehtoisesti 3-indenylideenietikka-happo hapetetaan ensin vastaavaksi 1-p-metyylisulfinyyli-yhdisteeksi ja 1-p-metyylisulfinyyliyhdiste isomeroidaan tämän jälkeen.
Kun R·*· on p-metyylitio, velmistetaan kaavan I mukainen yhdiste saattamalla 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylitiobentsyyli)-indeeni reagoimaan glyoksyyli-hapon, sen suolantai esterin kanssa vastaavaksi indenylideeni-3-etikkahapoksi, sen suolaksi tai esteriksi, joka yhdiste sitten isomerisoidaan ja hapetetaan halutun tuotteen saamiseksi, (vaiheet k, 6 ja 7 vuokaaviossa I). Vaihtoehtoisesti indenylideeni-3-etikkahappoyhdiste voidaan ensin hapettaa ja sitten iso-merisoida.
Kun R^ on p-metyylisulfinyyli, valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste saattamalla 5~fluori-2-metyyli-l-(p-metyylisulfinyyli-bentsyyli)-indeeni reagoimaan glyoksyylihapon, sen suolan tai esterin kanssa suoraan 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylisulfinyylibentsyyli)-indenylideeni-3-etikahapoksi, joka yhdiste sitten isomerisoidaan halutuksi tuotteeksi, (vaiheet *+ ja 5 vuokaaviossa I).
On yllättävää, että keksinnönmukainen reaktio glyoksyylihapon kanssa tapahtuu selektiivisesti ja suurella saannolla, ilman että metyyliryhmä osallistuu reaktioon. On myös odottamatonta, että reaktio voidaan suorittua eristämättä välituotetta.
62287
Keksinnönmukainen menetelmä on yksinkertaisempi kuin US-patentista 3 732 292 tunnettu menetelmä sikäli, että saattamalla indeeniyhdiste reagoimaan glyoksyylihapon, sen suolan tai esterin kanssa (vertaa vaihe H) glykoli-happoesterin sijasta ei tarvita hapetusta 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyyli-sulfinyyli-bentsyyli)- indenylideeni-3-etikkahapoksi. Keksinnönmukaisessa menetelmässä on edullisemmassa suoritusmuodossaan kaksi vaihetta, nimittäin kondensaatio glyoksyylihapon kanssa ja sitä seuraava isomerointi.
Uusi menetelmä on olleellisesti parempi kuin tunnettu menetelmä, jossa ensin suoritetaan indanonin kondensointi syaanietikkahapolla ja sen jälkeen yhdisteeseen liitetään p-metyylisulfinyylibentsylideenisivuketju. Saanto näissä kummassakin reaktiovaiheessa on n. 65 %·> joten kokonaissaanto on n. k2 %. Lisäksi lähtöaineena käytettävä p-metyylisulfinyylibentsaldehydi, joka valmistetaan p-klooribentsaldehydistä kaksivaiheisella reaktiolla, kokonaissaannolla 38-39 %
Kun kondensaatio suoritetaan keksinnönmukaisesti glyoksyylihapolla, on saanto 95 %» ja sitä seuraavan isomeroinnin saanto on 90 Mahdollinen p-metyylitioryhmän hapetus tapahtuu 92 % saannolla. Lisäksi lähtöaineena käytettävä 5-i’luori-2-metyyli-l-(p-metyylitiobentsyyli)-indeeni saadaan 88 % saannolla vastaavasta 5~ fluori-2-metyyli-l-indanonista. Keksinnönmukaisella menetelmällä saadaan siten oleellisesti parempi saanto kuin tunnetuilla menetelmillä.
Keksinnönmukaista menetelmää kuvataan seuraavan vuokaavion avulla:
J
5 ' ' 62287
Vuokaavio I
. AO /v
p A j « F—/ NO A
IVn I + G-C-c-z -> Oli/.
Ig1 t ©
B
'"Τ§0-·^_Θ_ Τ§ζ^"> CH~ 0 έ
v F__/^\ rCH^COOH
Ri y on; Θ @ // v / /n /X / o [Oji.CKj / 0<s-s-ch3 <*2 j©
p) —>F1te00H
*1 |h , , φ
R, on S-CH0 tai 0^-S-CH~ I
13 3 S~CH3 6 62287
Kondensointireaktio 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylitio- tai -metyyli-sulfinyylibentsyyli)-indeenin ja glyoksyylihapon välillä suoritetaan vahvan emäksen läsnäollessa. Tällöin voidaan käyttää emäksiä, kuten alkali- ja maa-alkali-metallihydroksidia (NaOH, KOH) varsinkin kvaternäärisen ammoniumhalogenidin läsnäollessa katalyyttinä (kuten C^g-trialkyylibentsyyliammoniumhalogenidi tai tetra-C^g-alkyyliammoniumhalogenidi, esim. 0,1-1,0 moolia halogenidia/moolia hydroksidia), alkali- tai maa-alkalimetalli-C^g-alkoksidia (NaOCH^, K-tert.-butoksidi), tetra-C^g-alkyyliammoniumhydroksidia tai bentsyyli-tri-C^ -alkyyliammoniumhydroksideja (bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidi) tai Triton^S) B· Edullisesti vahvana emäksenä käytetään trialkyylibentsyyliammoniumhydroken -dia tai tetra-alkyyliammoniumhydroksidia. Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta, mutta edullisesti käytetään liuotinta, joka joko lisätään reaktio-seokseen tai käytetään yhdessä vahvan emäksen kanssa. Voidaan käyttää alkanoleja (metanoli, butanoli), aromaattisia liuottimia, kuten hentseeniä, pyridiiniä ja tolueenia tai dioksaania, asetonitriiliä, dimetyyliformamidia, triglymiä, dimetyylisulfoksidia, vettä ja veden ja orgaanisen liuottimen seoksia. Itse asiassa voidaan käyttää jokaista liuotinta, johon indeeni ja glyoksyylihappo liukenevat riittävästi. Sdulliseati liuotin on C^^-alkanoli, erikoisesti metanoli. Emäksen moolisuhteen glyoksyylihappoon tulee olla vähintään hieman suurempi kuin yhden moolin suhde yhteen mooliin, mutta edullisesti 1,1-4,0 moolia emästä moolia kohti glyöksyylihappoa ja erikoisesti 1,2-2,5 moolia. Glyoksyylihapon moolisuhde indeeniin ei ole kriittinen ja voi se sopivasti olla noin 1-3»0 moolin suhde yhteen mooliin ja edullisesti noin 1,5-1,0 moolia yhtä moolia kohti indeeniä. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää alkali- tai maa-alkalimetallisuolaa tai aryyli- tai alkyyliesteriä, erikoisesti C-^-alkyylin, so. metyylin, etyylin, butyyIin vapaan glyoksyylihapon tai jonkin muun hapon suolan asemesta vahvan emäksen kanssa lähtöaineena. Näissä olosuhteissa reaktiossa glyoksyylihapon suolan tai esterin kanssa käytetyn vahvan emäksen määrän ei tarvitse olla katalyyttistä määrää suurempi, vaikkakin edellämainittuja suhteita voidaan myös käyttää. Beaktanttien lisäysjärjestys ei ole kriittinen; on kuitenkin edullista lisätä glyoksyyli-happoyhdiste indeenin ja emäksen seokseen. Reaktioaika ei myöskään ole kriittinen, sitä jatketaan kunnes se on likimain täydellinen. Reaktio suoriteta» kuitenkin edullisesti noin 15 minuutista 2 tuntiin olevana aikavälinä ja reaktioaika on edullisesti noin 1/2 - 3 tuntia. Reaktio voidaan suorittaa noin ΟΙ JO °C m lämpötilassa, edullisesti noin 10-80°C:ssa ja erikoisesti 35**60°Ctssa.
Kondensaatioreaktion päätyttyä muodostuneen 5-i'luori-2-metyyli- l-(p-metyylitio- (taimetyylieulfinyyli)-bentsyyli)-indenylideeni-3-etikka- τ 62287 hapon isomerointi sen happoadditlosuolana tai esterinä voidaan suorittaa eristämättä} so. samaa glyoksyylihapporeaktiosta saatua reaktioseosta voidaan käyttää ieomerointiin. Näin on erikoisesti haluttaessa suorittaa iso-merolnti emäksisissä olosuhteissa, koska edeltävästä vaiheesta saatu reak-tioseos on jo emäksinen ja pelkästään reaktion jatkaminen johtaa isomeroi-tuun tuotteeseen. Toiselta puolen saattaa olla toivottavaa muiden vahvojen emästen käyttäminen isomeroinnissa. Tällöin voidaan käyttää niitä emäksiä, jotka on mainittu edelläolevan reaktion yhteydessä. Ieomerointi suoritetaan kuitenkin edullisesti happoa käyttäen ja tällöin edellisestä vaiheesta saatu reaktiotuote edullisesti eristetään ensin. Voidaan käyttää useita orgaanisia ja/tai epäorgaanisia happoja, kuten C^-C^-alkyylisulfonihappoja (metaa-ilsulfonihappoa), aryylisulfonihappoja (tolueenlsulfonihappoa), happamia ionin-vaihtohartseja (esim.Dove 3® 50), aryylikarboksyy1ihappoj a (p-ni trobent soe-happoa), alifaattisia happoja (alkaanihappoja, kuten etikkahappoa, propioni-happoa, trikloorietikkahappoa ja trifluorietikkahappoa), mineraalihappoja (fosforihappoa, suolahappoa, bromivetyhappoa ja rikkihappoa), mutta edullisesti käytetään mineraalihappoja tai mineraalihappojen ja orgaanisten happojen seoksia (edullisesti C0 c-alkaanihappojen), kuten suolahappoa ja etikka-happoa, bromivetyhappoa ja propionihappoa. Hapon suhde indenylideeniin ei ole kriittinen ja tämänvuoksi voidaan sopivasti käyttää katalyyttistä määrää happoa. On ainoastaan välttämätöntä tehdä reaktioseos happameksi tapauksessa, jolloin se olisi emäksinen. On kuitenkin edullista käyttää noin 0,1-50 moolia happoa moolia kohti indenylideeniä ja varsinkin 1,0-20 moolia happoa. Reaktio voidaan suorittaa liuotinta käyttäen tai ilman sitä ja kun liuottimia käytetään, voidaan käyttää samoja liuottimia kuin glyoksyylihapon reaktion yhteydessä, jotka ovat inerttejä samoinkuin halogenoituja hiilivetyjä, kuten alifaattisia halogenideja (etyleenikloridia) tai halogeenibentseenejä. Edullisesti suoritetaan reaktio käyttäen happoa tai halogenoitua hiilivetyä liuottimena. Kun heikkoa happoa käytetään liuottimena on edullista käyttää myös vahvaa happoa kuten aryylisulfonihappoja tai mineraalihappoja. Voidaan esimerkiksi käyttää substituoimatonta alkaanihappoa (esim. etikkahappoa) liuottimena ja aryylisulfonihappoa (tolueenisulfonihappoa) ja erikoisesti mineraalihappoa (esim. suolahappoa). Kun halogenoituja hiilivetyjä käytetään liuottimina, on suositeltavaa käyttää mineraalihappoja katalyytteinä ja erikoisesti vedetöntä mineraallhappoa, kuten kloorivetyä. Reaktioaika ja sen lämpötila eivät ole kriittisiä, mitä korkeampi on lämpötila sitä lyhyempi reaktioaika tarvitaan reaktion viemiseksi loppuun. Tämän mukaan reaktio voidaan suorittaa noin 0°-150°C olevissa lämpötiloissa ja edullisesti noin 50-110°C olevissa läm- 8 62287
Potiloissa. Samoin on reaktioaika edullisesti vähintään 30 minuuttia ja voi se olla päivän tai useitakin päiviä. Isomerointireaktion päätyttyä voi· da&n tuote eristää normaalimenettelyjen avulla, kuten suodattamalla, uutta· maila tai poistamalla hapan liuotin haihduttamalla.
Jos käytetään p-metyylitioyhdistettä lähtöaineena, metyylitioryhmän hapetus halutuksi metyylisulfinyyliryhmäksi voidaan suorittaa missä reak· tion vaiheessa tahansa, kuten välittömästi glyoksyylihapporeaktion tai iso· meroinnin jälkeen, mutta suoritetaan se edullisesti isomeroinnin jälkeen. Hapetus voidaan suorittaa jonkin lukuisten standardimenettelyjen avulla, kuten hapettamalla H202:lla, emkeisillä perjodaateilla tai hypohaliiteilla, edullisesti alkali- tai maa-alkalimetalliperj odaatsilla ja -hypohaliiteilla tai orgaanisilla perhapoilla, kuten peretikkahapolla ja monoperftaalihapolla. Hapettava aine on kuitenkin edullisesti HgOg. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää C^_^-alkaa-nihappoja (etikkahappoa), halogenoituja hiilivetyjä (kloroformia), eetterei-tä (dioksaania), C^_^-alkanoleJa (isopropanolia) tai näiden seoksia.
Hapettavan aineen moolisuhde indeeniyhdistesseen nähden voi olla 0,5-10, mutta edullisesti se on 0,8-1,5· Reaktioaika ja lämpötila eivät ole kriittisiä, reaktiota jatketaan, kunnes se on likimain täydellinen. Edullisesti kuitenkin reaktioaika on 1-18 tuntia ja erikoisesti 2-6 tuntia 10-80°C välillä olevissa lämpötiloissa varsinkin 25-50°C:ssa.
Tapauksessa, jolloin halutaan käyttää glyoksyylihapon esteriä, saadaan lopullinen vapaa happoyhdiste helposti isomeroimalla varsinkin, jos hieman vettä on läsnä ja jos isomerointi suoritetaan kohotetuissa lämpötiloissa. Käytetyn esterin tyyppi ei ole kriittinen, koska se saadaan helposti hajoamaan reaktiossa. Tällöin voidaan käyttää alifaattisia, aromaattisia tai heterosyklisiä estereitä, kuten alkyylin (metyyli, t-butyyli), alkenyylin tai aryylin (bentsyyli, fenyyli) estereitä. Glyoksyylihapon suoloja voidaan myös käyttää, kuten farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja samoinkuin muita, jotka muuttuvat vapaaksi hapoksi hydrolyysissä, kuten alkali- ja maa-alkalimetal-lien (Na, K, Ca, Li) suoloja sekä Be-, Cd-, Zn-, B-, Ga-, Ti-, Zr-, Sn-, Sb-,
Bi-, Fe- ja U-suoloja.
5-fluoro-2-metyyli-l-(p-metyylitio- tai -metyylisulfinyyli-bentsyyli)-indeeni voidaan valmistaa 5-fluori-2-metyyli-l-indanonista reagoittamalla p-metyylitio(tai metyylisulfinyyli)bentsyyliyhdisteellä Grignard'in tai Vittig'in tyyppisissä olosuhteissa. Tämä indeeni sisältää kaksoissidoksen asemesta 1 asemaan 2. Kuitenkin määrätyissä olosuhteissa sen muodostuessa on läsnä eräitä tautomeerisiä indeeniyhdisteitä. Kun nämä isomeerit reagoivat emäksen läsnäollessa, kuten reaktiossa glyoksyylihapon kanssa, muodos- 9 62287 tuu sama indenyyli-anioni, joka reagoi glyoksyylihapon kanssa samalla tavalla muodostaen indeeniyhdisteen. Esimerkiksi p-metyylitiobentsyylikloridin Grignard'ln tai p-metyylisulfinyylibentsyylitrifenyylifosfoniumkloridin Vittig'in reagenttla reagoitetaan 5“fluori-2-metyyli-l-indanonin kanssa vastaavasti Grignard'ln tai Vittig'in olosuhteissa. Grignard-reaktion tapauksessa saadaan bentsyyli-ihdeeniyhdiste välittömästi; kun taas Vittig'in reaktiossa saadaan suurimmaksi osaksi bentsylideeni-lndaaniyhdistettä. Jälkimmäisessä tapauksessa bentsylideeni isomeroidaan bentsyyliyhdisteeksi hap-pamiesa olosuhteissa hyvin tunnettujen lsomerointimenetelmien avulla.
Tarkemmin sanottuna bentsyyliryhmä liitetään indanoniyhdisteeseen Grignard'ln tai Vittig'in reaktion avulla hyvin tunnetuissa olosuhteissa. Esimerkiksi Grignard'ln reaktiossa metalliseen magnesiumiin absoluuttisessa eetterissä lisätään sopiva bentsyylihalogenidi (Cl, Br, F, j) -(p-metyylitio-bentsyylihalogenidi tai p-metyylisulfinyylibentsyylihalogenidi) ja reaktioseos kuumennetaan edullisesti 25-35°C:een. Joskin magnesiumia voidaan käyttää enemmän tai vähemmän kuin ekvimolaarinen määrä, on edullista käyttää sitä 3-6 kertaista ylimäärää bentsyylihalogenidin suhteen. Joskin dietyylieetteriä tavallisesti käytetään liuottimena, voidaan käyttää vastaavasti muita eettereitä, kuten di-n-butyyli-, di-isopsntyyli-settereitä, anisolia, syklisiä eettereitä, kuten tetrahydropyraanla, 4-metyyli-l,3-dioksaania, dihydropyraania, tst-rahydrofurfuryylimetyylieetteriä, etyylieetteriä, furaania ja 2-stoksitetra-hydrofuraania. Myös voidaan käyttää tsrtiäärisiä amiineja, kuten dimetyyli-aniliinia, hiilivetyjä, kuten benteeeniä Ja tolueenia samoinkuin useita muita liuotintyyppejä, joita kirjallisuudessa on esitetty. Täten valmistettu Grignard'ln reagentti on sopiva käytettäväksi sellaisenaan reaktioon indanonin kanssa. Indanoni ja Grignard'ln reagentti sekoitetaan keskenään (edullisesti indanoni Grignard'ln reagenttiin) lämpötiloissa, jotka ulottuvat 0°Cieta liuottimen kiehumispisteeseen, edullisesti lämpötila on 20-35°C. Reaktanttien väkevyydet eivät ole kriittisiä; parhaita tuloksia varten käytetään kuitenkin likimain ekvimolaariset määrät jokaista. Täten muodostunut kompleksi reagoitetaan kuten tavallisesti Grignardin reagentin kanssa happoa käyttäen. Voidaan käyttää epäorgaanisia mineraalihappoja, kuten suolahappoa, rikkihappoa ja fosforihappoa samoinkuin orgaanisia tai allfaattleia happoja kuten etikka-happoa, propionihappoa tai metaanisulionihappoa. Tavallisesti käytetään vähintään 5-10 ?6:nen molaarinen ylimäärä happoa kompleksiin nähden. On suositeltavaa lisätä happo kompleksireaktioseokaeen tavallisesti laimennettuna veden kanssa, vaikkakin multa liuottimia voidaan käyttää happoa varten, kuten alkoholeja, eettereitä tai aromaattisia hiilivetyjä. Reaktiolämpötila on tavallisesti 0-100°C, vaikka 20-40°C on suositeltava.
10 62287
Esimerkiksi Vittig'in reaktiossa trifenyylifosfiini tai substituoitu trifenyylifosfiini reagoitetaan sopivan bentsyylihalogenidin (p-metyylitio- tai p-metyylisulf inyyli-rbentsyylihalogenidin) kanssa sulatteessa tai sopivien liuottimien läsnäollessa välituotteena olevan fosfoniumsuolan muodostamiseksi. Voidaan käyttää liuottimia kuten (aromaattisia) bentseeniä, nitrobentsoeniä, ksyleeniä, (eettereitä) dietyylieetteriä, asetonitriiliä tai dimetyyliform-amidia, (alifaattisia) nitrometaania, muurahaishappoa, etikkahappoa ja etyyliasetaattia sekä monia muita kirjallisuudessa esitettyjä. Fosfoniumsuolan valmistaminen suoritetaan alalla hyvin tunnetuissa lämpötiloissa, kuten 0-200°C:ssa ja varsinkin 25-75°C*ssa normaali-ilmanpaineessa samoinkuin paineen alaisena. Trifenyylifosfiinin mooliväkevyys bentsyylihalogenidin suhteen vaihtelee sopivasti 2 moolista 1 mooliin ja edullisesti 1,2 moolista 1 mooliin. Fosfoniumsuolaa ei välttämättä tarvitse eristää ja muutetaan se Vittig'in reagentiksi käyttäen joko organometallista tai alkoksidimenetelmää. Ensimmäisessä menetelmässä fenyylilitium tai n-butyylilitium on tavanomainen protoniakseptori ja dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani liuotin. Jälkimmäisessä menetelmässä alkalimetallialkoksidia voidaan käyttää protoniaksepto-rina ja vastaavaa alkoholia liuottimena.
Vittig'in reagenttia ei tavallisesti eristetä vaan annetaan sen pikemmin reagoida samassa reaktioastiaeea. Emästen reaktio fosfoniumsuolan kanssa suoritetaan sopivasti- ekvimolaariselta pohjalta, vaikkakin emäksen ylimäärää voidaan edullisesti käyttää. Reaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa, jotka ulottuvat 0°Ct8ta liuottimen kiehumispisteeseen, edullisesti 25-50°Ctn lämpötilassa. Etaäksen lisäämisen jälkeen lisätään indanoniyhdiste, sopivasti likimain ekvimolaarisesti Vittig'in reagentin kanssa, vaikkakin sitä voidaan käyttää enemmän tai vähemmän.
Reaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa, jotka ulottuvat 0°C:sta liuottimen kiehumispisteeseen, mutta edullisesti 25-50°C:ssa, kunnes reaktio on likimain täydellinen. Indeeni-välituote voidaan sitten eristää normaalimene-telmien avulla. Niissä tapauksissa, jolloin Vittig'in reagentti eristetään ensin, reaktio indanonin kanssa voidaan suorittaa helposti erilaisissa iner-teissä liuottimissa. Sopivasti liuottimina voidaan käyttää eetteriä, bentsee-nlä, etyyliasetaattia, heksaanla tai petrolieetteriä.
5-fluori-2-metyyli-l-indanoni voidaan valmistaa kaavan
1 C-C-G
M t
0 B
il 62287 mukaisesta ketonista, jossa A on metyyli tai yhdessä G:n kanssa muodostaa metyli-deenin; B on vety, metyyli tai halogeeni; G on metyyli, CH^R tai yhdessä A:n kanssa muodostaa metylideenin, jolloin R on halogeeni (Cl, Br, F, J), hydroksin, sen eetterin tai esterin (kuten alkanolista (erikoisesti C^_^-alkanoleista), alkaani-hapoista (erikoisesti C2_^-alkaanihapoista), aromaattisista hapoista (erikoisesti Qj ^-aromaattisista hapoista), mineraalihapoista, so. metanolista, propanolista, etikkahaposta, propionihaposta, metaanisulfonihaposta, p-to-lueenisulfonihaposta, fosforihaposta ja vastaavista) tai ryhmän -N-(C^_^-alkyyli)g jolloin erikoisesti alkyyli on metyyli ja etyyli* ja kun A ja G yhdessä muodostavat metylideenin, B on metyyli* kun A ja B ovat metyylejä, B on halogeeni; ja kun A on metyyli ja B on vety, G on CHgR* joka ketoni reagoitetaan Friedel Crafts-olosuhteissa 5“fluori-2-metyyli-l-indanonin muodostamiseksi. Edullisesti ketonilähtöaine on 2-bromi-4'-fluori-2-metyylipro-piofenoni (kun A ja G ovat molemmat metyylejä ja B on halogeeni) mutta voi se olla eopivasti myös 4'-fluori-2-metyyliakrylofenoni, 3-kloori-4’-fluori- 2-metyylipropiofenoni, 4'-fluori-3-hydroksi-2-metyylipropiofenoni tai 3-dimetyyliamino-4'-fluori-2-metyylipropiofenoni. Reaktio suoritetaan sopivasti tavanomaisissa Friedel Frafts-olosuhteissa. Esimerkiksi ketoni reagoitetaan sellaisten Friedel Crafts-katalyyttien, kuten Levis-happojen, metalli-alkyylien ja -alkoksidien, Bronsted-happojen, happo-oksidien ja -sulfidien, kationinvaihtohertsien, metateettisen kationin muodostavien aineiden ja stabiilin karbonium'in ja vastaavien kompleksien läsnäollessa. Voidaan sopivasti käyttää happohalogenidityyppisiä Levis-happoja (metallihalogeni-deja), esim. alumiinikloridia tai -bromidia, BeClg, CdCl2, ZnCl2, BF^, BClj, BBr^, CaClj, CaBr^, TiCl^, TiBr^, ZrCl^, SnCl^, SnBr^, SbCl^, BiCl^, FeCl^
Ja UCl^. Myös, Jos ketoni on a- tai β-halo-isobutyrofenoni, metalleja sellaisenaan voidaan käyttää katalyytteinä, koska reaktion aikana halogeeniyhdiste reagoi metallin kanssa muodostaen vastaavan metallihalogenidin, joka vuorostaan jatkaa reaktiota. Tämä Friedel Crafts-katalyyttien luokka on suositeltava ja erikoisesti alumiinin ja rautahal»genidin käyttö. Käytettäviksi sopivia metallialkyylejä ja -alkoksideja ovat esimerkiksi alumiini- ja boorialkyylit (metyyli, etyyli, propyyli) tai -alkoksidit (metoksidi, etoksidi tai propok-sidi). Käytettäviksi sopivia Bronsted-happoja ovat esimerkiksi rikkihappo, fosforihappo, polyfosforihappo, perkloorihappo, kloorisulfonihappo, fluori-sulfonihappo, alkyyli- ja aryylisulfonihapot (etaani, p-tolueeni) ja vastaavat aromaattiset sulfonihapot sekä myös kloorietikkahappo ja trifluorietik-kahappo. Katalyyteiksi sopiviin happo-oksideihin ja -sulfideihin kuuluu erittäin suuri joukko kiinteitä oksideja ja sulfideja. Erikoisen käyttökel- 12 62287 poisia ovat alumiini, kvartsi ja alumiinin ja kvartein seokset, vaikkakin muita kuin kvartsi-alumiini-koostumuksia, kuten BeO, Cr20y PgO^, TiOg,
Th02, A12(S04)3, Al203,Cr203, ΑΙ^,Ρβ^,ΑΙ^,ΟοΟ,ΑΙ^,ΜηΟ,Al^, VlgOy Cr203,Pe203»MoS2 tai MoSj, voidaan myös käyttää. Lisäksi kationinvaihto-hartsit, jotka ovat kiinteitä happoja, ovat sopivia katalyyttejä samoinkuin metateettisen kationin muodostavat aineet, kuten vedettömät hopeasuolat (AgC104, AgBF4, AgSh?6, AgPFg, AgAsFg ja AgP04).
Vaikka Friedel Crafts-katalyytin pitoisuus ei ole kriittinen, on suositeltavaa käyttää 1,1-2,0 moolia katalyyttiä moolia kohti ketonia ja edullisesti 1,4-1,8 moolia katalyyttiä moolia kohti ketonia. Reaktio suoritetaan sopivasti liuottimessa, jota tavallisesti käytetään Priedel Crafts-reaktios-sa. Näitä ovat orgaaniset liuottimet kuten CS2, fluoribentseeni, polyhaloge-noidut aromaattiset hiilivedyt, nitrobentseeni, alifaattiset hiilivedyt, ha-logenoidut alifaattiset hiilivedyt ja nitroalkaanit. Reaktio suoritetaan 0-150°C:n lämpötilassa ja edullisesti 20-100°C*esa aikana, joka riittää reaktion oleelliseen loppuunviemiseen.
Ketonilähtöaine valmistetaan helposti kondensoimalla sopivaa kaavan A 0 » lt
G - C - C - Z
B
mukaista happohalogenidia, jossa A, B ja G ovat samat kuin edellä, ja Z on halogeeni, fluoribentseenin kanssa Friedel Crafts-olosuhteissa, kuten edellä on esitetty. Haluttaessa happohalogenidi voidaan kondensoida fluoribentseenin kanssa ketonin muodostamiseksi ja in situ edelleen suoraan 5-fluori-2-metyyli-l-indanoniksi. Jos tätä menettelyä halutaan käyttää, käytetään Priedel Krafts-katalyytin lisämäärää, joka riittää kahden vaiheen suorittamiseen.
Seuraavien esimerkkien tarkoitus on esitellä keksintöä.
Esimerkki 1 4’-fluori-5-hydroksi-2-metyylipropiofenoni
Seosta, joka sisältää 45*7 g (0,3 moolia) 4'-fluoripropiofenonia, S g (0,3 moolia) paraformaldehydiä, 4 g (0,03 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 200 ml metyylialkoholia, sekoitetaan 35°Ctssa kaksi päivää. Reaktio-seos jäähdytetään vedellä ja hapotetaan suolahapolla. Tuote uutetaan benteee-niin. Benteeenikerros pestään vedellä ja väkeivöldään tyhjiössä 4'-fluori-3-hydroksi-2-metyylipropiofenonin saamiseksi.
62287
Esimerkki 2 5-fluori-2-metyyli-l-indanoni 4'-fluori-3-hydroksi-2-metyyliproplo- fenonista
Seosta, joka sisältää 18,2 g (0,10 moolia) 4'-fluori-3-hydroksi-2-metyylipropiofenonia ja 12 g fosforipentoksidia 100 ml:ssa ksyleeniä, kuumennetaan palauttaen yksi tunti. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja ksyleenikerros pestään natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros väkevöidään sitten tyhjiössä 5-fluori-2-metyyli-l-inda-nonin saamiseksi.
Esimerkki 3 2-bromi-4'-fluori-2-metyylipropiofenoni
Liete, joka sisältää 14 g (0,105 moolia) vedetöntä alumiinikloridia 14,4 g:ssa (0,150 moolissa) fluoribentseeniä ja 24 ml hiilidisulfidia, jäähdytetään 15°C:een. Siihen lisätään 23,8 g (0,100 moolia) ot-bromi-isobutyryy-libromidia 10-13 minuutin aikana 13-20°C:esa ja jäähdytetään sitten jäillä. Tuote uutetaan kloroformiin. Kloroformikerros pestään natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin yllä ja väkevöidään 2-bromi-4'-fluori-2-metyylipropiofenonin saarniseksi.
Esimerkki 4 5-fluori-2-metyyli-l-indanoni 2-bromi-4’-fluori-2-metyylipropiofeno- nista
Lietteeseen, joka sisältää 120,2 g (0,90 moolia) vedetöntä alumiini-kloridia 34 mltsea hiilidisulfidia, lisätään 122,6 g (0,50 moolia) 2-bromi-4'-fluori-2-metyylipropiofenonia 13-20°C:ssa tunnin aikana. Seos kuumennetaan 30°C:een tunnin aikana, sitä sekoitetaan 30°C:ssa kolme tuntia ja jäähdytetään jäillä. Tuote uutetaan tolueeniin. Tolueenikerros pestään natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä ja väkevöidään tyhjiössä 5-fluori-2-metyyli-l-indanonin säamisekti.
Esimerkki 3 4'-fluori-2-metyyllakryylifenoni
Liete, joka sisältää 29,4 g (0,220 moolia) vedetöntä alumiinikloridia 33,4 g (0,40 moolia) 38,4 gtssa (0,40 moolissa) fluoribentseeniä typen alla, jäähdytetään 15°0ίββη. Tämän jälkeen lisätään metyyliakryylikloridia (21,9 g, 0,200 moolia) -tipoittain 30 minuutin aikana, jolloin lämpötila pidetään arvossa 15-20°C. Seos lämmitetään 30°C:een 10 minuutin aikana, sitä sekoitetaan 30°C:ssa 10 minuuttia ja jäähdytetään jäillä. Tuote uutetaan heksaaniin. Heksaanikerros kuivataan vedettömän natriumsulfaatin yllä ja väkevöidään tyhjiössä 4’-fiuori-2-metyyliakrylofenonin saamiseksi.
111 62287
Esimerkki 6 5-fluori-2-metyyli-2-indanoni 41-fluori-2-metyyli-akrylofenonista 50 g (0,30 moolia) 4'-fluori-2-metyyliakrylofenonia lisätään lietteeseen, joka sisältää 60,1 g (0,45 moolia) vedetöntä alumiinikloridia 27 ml:ssa hiilidisulfidia, 20-25°C:ssa tunnin aikana. Seos kuumennetaan 45°C: een tunnin aikana ja sitä sekoitetaan 45°0:ssa yksi tunti. Reaktioseos jäähdytetään jäillä, öljymäinen vesikerros uutetaan tolueenilla. Tolueeniksrros pestään natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä ja väkevöidään tyhjiössä 5-fluori-2-metyyli-l-indanonin saamiseksi.
Esimerkki 7 3-kloori-4'-fluori-2-metyylipropiofenoni
Lietteeseen, joka sisältää 22,7 g (0,17 moolia) vedetöntä alumiinikloridia ja 9,6 g (0,10 moolia) fluoribentseeniä, lisätään 14,1 g (0,10 moolia) β-kloori-isobutyryylikloridia 30 minuutin kuluessa 20-25°Csssa. Seosta vanhennetaan 30 minuuttia 20-25°C:sea ja jäähdytetään sitten jäillä. Tuote uutetaan heksaaniin. Heksaanikerros kuivataan vedettömän natriumsulfaatin yllä ja väkevöidään tyhjiössä 3-kloori-4’-fluori-2-metyylipropiofenonin saamiseksi.
Esimerkki 6 5-fluori-2-metyyli-l-indanoni 3-kloori-4'-fluori-l-metyylipropiofe- nonista 10 g (0,05 moolia) 3-kloori-4'-fluori-2-metyylipropiofenonia lisätään 20 ml:aan väkevöityä rikkihappoa 20-25°C:ssa ja seos lämmitetään 50°C:een. Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen 50°C:ssa reaktioseos jäähdytetään jäillä. Tuote uutetaan heksaaniin. Heksaanikerros väkevöidään tyhjiössä 5-fluori-2-metyyli-l-indanonin saamiseksi.
Esimerkki 9 3-dimetyyliamino-4'-fluori-2-metyylipropiofenoni
Seosta, joka sisältää 15,2 g (0,10 moolia) 4'-fluoripropiofenonia, 8,2 g (0,10 moolia) dimetyyliamiinihydrokloridia, 3*6 g (0,12 moolia) para-formaldehydiä 20 ml:ssa absoluuttista alkoholia, sekoitetaan 95-100°C:ssa kolme tuntia. Seos jäähdytetään ja saostunut tuote suodatetaan erilleen.
Tuote liuotetaan veteen, tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidilla. Vapaa emäs uutetaan eetteriin. Eetterikerros kuivataan vedettömän natriumsulfaa-tin yllä ja väkevöidään tyhjiössä 3-dimetyyliamino—4’-fluori-2-metyylipro-piofenonin saamiseksi.
Esimerkki 10 5-fluori-2-metyyli-l-indanoni 3-dimetyyliamino-41-fluori-2-metyyli- propiofenonista 15 62287
Seos , joka sisältää 42 g (0,20 moolia 3*dimetyyliamino-4,-fluori-2-metyylipropiofenonia ja 100 ml väkevöityä rikkihappoa, lämmitetään 90°C:een tunnin aikana ja eitä sekoitetaan 90°C:ssa kaksi tuntia. Eeaktioseos jäähdytetään jäillä ja tuote uutetaan tolueeniin. Tolueenikerros pestään natrium-hydroksidin vesiliuoksella ja vedellä ja väkevöidään tyhjiössä 5-fluori-2-metyyli-l-indanonin saamiseksi.
Esimerkki 11 5-fluori-2-metyyli-l-indanoni fluoribentseenistä ja a-bromi-isobuty- ryylibromidista
Lietteeseen, joka sisältää 120,2 g (0,90 moolia) vedetöntä alumiini-kloridia 54 ml:ssa hiilidisulfidia ja 51f4 g (0,553 moolia) fluoribentseeniä typen alla, lisätään 115 g (0,50 moolia) e-bromi-isobutyryylibromidia. Lisäys suoritetaan loppuun 15-?0°C:ssa 75 minuutissa. Reaktioseos lämmitetään 50°C:een 75 minuutin aikana, sitä sekoitetaan 50°C:ssa 5 3./2 tuntia ja jäähdytetään jäillä. Lisätään tolueenia tuotteen uuttamiseksi. Tolueenikerros pestään natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä ja väkevöidään tyhjiössä, jolloin saadaan 79 g (96 i>) 5-fluori-2-metyyli-l-indanonia.
Esimerkki 12 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylitiobentsyyli)-indeeni 25 g (1*04 moolia) magnesiumia olevia sorvauslastuja sijoitetaan kuivattuun astiaan Ngin alla 400 ml:n kanssa eetteriä. Lisätään 10 ml 0,05 mo-laarista p-metyylitiobentsyylimagneeiumkloridia eetterissä ja seos lämmite-1ään 50°Cteen. Noin 2-5 j6:a 59*7 grammasta (0,23 moolista) p-metyylitiobents-yylikloridia 75 mltssa tolueenia lisätään. 5*5 minuutin sekoittamisen jälkeen tapahtuu eksotermi 32-33°C:een osoittaen selvästi reaktion alkamisen. 5 minuutin vanhennuksen jälkeen lisätään loput bentsyylikloridista tipoittain 90 minuutin aikana. Seaktioseoksen annetaan vanheta 50 minuuttia sekoittaen. Lisätään tipoittain 5-fluori-2-metyyli-l-indanoni (52,6 g, 0,199 moolia) 45 minuutin aikana. 30 minuutin vanhennuksen jälkeen dekantoidaan maitomainen yläosassa oleva seos magnesiumilta. Astia ja magnesiumin jäännökset huuhdellaan tolueenilla. Reaktio päätetään sitten lisäämällä 120 ml 3N rikkihappoa. Alempi kerros hävitetään. Orgaaniseen kerrokseen lisätään Θ0 ml väkevöityä rikkihappoa ja etikkahappoa suhteessa 1:10 ja kaksi-faasiseosta sekoitetaan voimakkaasti yksi tunti, jonka jälkeen lisätään vettä (100 ml). Pohjakerros hävitetään ja orgaanista kerrosta pestään 100 milliä vettä ja 200 ml:11a 2N natriumhydroksidin vesiliuosta. Viimeisen vesipesun jälkeen orgaaninen kerros väkevöidään 5”fluori-2-metyyli-l-(p-metyylitiobentsyyli)-indeenin saamiseksi. Vastaavasti, jos p-metyylisulfinyylibentsyylikloridia käytetään p-metyylitiobentsyylikloriäin asemesta edellä olevassa esimerkissä saadaan 16 62287 vaetaava p-metyylisulfinyylibentsyyli-indeeni.
Esimerkki 13 p-metyylitiobentsyylitrifenyylifosfoniumkloridi 17*3 g p-metyylitiobentsyylikloridia lisätään 28 g:aan trifenyyli-fosfiinia 60 mlrssa bentseeniä. Reaktioeeosta kuumennetaan 4 tuntia, jäähdytetään sitten ja tuote, p-metyylitiobentsyylitrifenyylifosfoniumkloridi, otetaan talteen suodattamalla. Saanto 19 g* sp. 257-258°C.
Vastaavasti käytettäessä p-metyylisulfinyylibentsyylikloridia tuote on p-metyylisulfinyylibentsyylitrifenyylifosfoniumkloridi, sulamispiste 258-262°C kaasun muodostuessa.
Esimerkki 14 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylitiobentsyyli)-indeeni A. 5-£luori-2-metyyli-l-(p-metyylitiobentsylideeni)-indaani 169 g (1*3 nm) kaiium-t-butoksidia liuotetaan 2 ml:aan DMS0:ta ja käsitellään 63I mg:11a (1*3 millimoolilla) p-metyylitiobentsyylitrifenyylifos-foniumkloridia liuotettuna 1 ml:aan DMS0:ta. Tähän liuokseen lisätään 270 mg (1,63 millimoolia) 5-fluori-2-metyyli-l-indanonia 2 ml:ssa DMS0:ta. Liuosta kuumennetaan 75°C:Bsa 13*3 tuntia. Lisätään bentseeniä ja vettä ja bentseeni-kerrosta pestään viisi kertaa vedellä. Befetseenikerros kuivataan Na^SO^rn yllä ja haihdutetaan kuiviin tyhjiössä. Paino on 915*6 mg. Tämä materiaali eluoidaan 8 g:n piigeelin lävitse bentseenillä trifenyylifosfiinioksidin poistamiseksi. Eluaatti painaa 372 mg liuottimen poistamisen jälkeen. Tämä kromatografioidaan uudestaan 13 g:n lävitse piigeeliä heksaania käyttäen ja eristetään 95*9 mg 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylitiobentsylideeni)-indaa-nia, sp. 67-70°C.
B. 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylitiobentsyyli)-indeeni 30 mg bentsylideeniyhdistettä kohdasta A edellä sekoitetaan 1 ml:n kanssa etikkahappoa, joka sisältää 100 ml rikkihappoa ja reaktioeeosta sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa. Seos laimennetaan sitten vedellä ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute väkevöidään tyhjiössä otsikossa mainitun yhdisteen saamiseksi.
Samalla tavalla, jos p-metyylisulfinyylitrifenylifosfoniumkloridia käytetään, saadaan vastaava p-metyylisulfinyylibentsyyli-indeeniyhdiete.
Esimerkki 13 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylisulfinyylibentsyyli)-indeeni 500 mg (1,755 millimoolia) 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylitiobentsyy-li)-indeeniä liuotetaan 5 ml:aan kloroformia. Tähän liuokseen lisätään 30 sta vetyperoksidia (vastaten 2,645 millimoolia). Reaktioeeosta vanhennetaan 1T 62287 yksi tunti huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen lisätään 5 ml jääetikkaa ja vanhennusta jatketaan yksi tunti. Keaktioseos laimennetaan sitten 25 ml:11a bentseenieetteriä suhteessa 1:1 ja uutetaan 6 x 25 ml:11a 5 #:eta natrium-kloridin vesiliuosta. Liuos kuivataan sitten natriumsulfaatin yllä ja haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan öljymäinen tuote. Uudelleenkiteytettäes-sä jääkylmästä isopropanolista saadaan 5-£luori-2-metyyli-l-(p-metyylisulfi-nyylibentsyyli)-indeeniä.
Esimerkki 16 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylitiobentsyyli)-indenylideeni-3-etikka- happo 41,8 gsaan (147 millimooliin) edellämainittua indeeniä (esimerkistä 12) lisätään 150 ml metanolipitoista Triton B liuosta (53,2 g, kuivana; 317,5 millimoolia) ja kylpy saatetaan typpiatmosfäärissä 35°C:n lämpötilaan. Lisätään 14,65 g glyoksyylihappoa (198 millimoolia) ja kylpyä, joka lämmitetään 50-55°C:een, vanhennetaan yksi tunti 50°C:ssa. Liuos laimennetaan sitten 250 ml:11a vettä ja hapotetaan laimennetulla rikkihapolla. Tuote saatuna 90 ?6:sena saantona kiteytetään uudelleen otsikossa mainitun tuotteen saamiseksi puhtaana, sp. 185,5“188°C.
Kun natriumhydroksidia ja tetrametyyliammoniumkloridia tai tetrametyy-liammoniumhydroksidia käytetään Triton B:n asemesta edellämainitussa esimerkissä, saadaan indenylideeni-3-etikkahappoa.
Vastaavasti, kun 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylisulfinyylibentsyyli)-indeeniä käytetään vastaavan metyylitioyhdisteen asemesta edellä olevassa esimerkissä, saadaan 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylisulfinyylibenteyyli)-ind enylid eeni-3-et ikkahappoa.
Esimerkki 17 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylltiobentsylideeni)-indeeni-3-etikka- happo
Suspensiota, joka sisältää 34,2 g 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylitio-bentsyyli)-indenylideeni-3-etikkahappoa (esimerkistä 16) 342 ml:ssa jääetik-kaa ja 157 ml väkevöityä suolahappoa, sekoitetaan typpiatmosfäärissä 90°C:n lämpötilassa 10 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 2-5 tunnin aikana huoneenlämpötilaan ja vanhennetaan lisäksi 3 tuntia 20-25°C:ssa. Seos suodatetaan, pestään etikkahappo-vesi-seoksella (suhteessa 70:30) (noin 100 ml) ja pestään sitten vedellä ylimääräisen hapon poistamiseksi. Saadaan 93 ^>a tuotetta, sp. 180-183°C.
Vastaavasti, kun 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylieulfinyylibentsyyli)-indenylideeni-3-etikkahappoa käytetään edelläolevassa esimerkissä vastaavan 18 62287 metyylitioyhdisteen asemesta, saadaan 5-fl^ori-2-metyyli-l-(p-metyyllsulfl-nyylibentsylideeni)-indeeni-l-etikkahappoa. Reaktio voidaan suorittaa aproot-tiseesa liuottimessa, kuten 1,2-dikloorietaanissa, 7 kp/cm tn HCl-kaaeun paineessa 50-100°C:sea.
Esimerkki 18 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylisulfinyylibentsylideeni)-indeenl-3- etikkahappo 17 g (50 millimoolia) esimerkin 17 otsikkoyhdistettä sekoitetaan 94 ml saan kloroformia Ja 40 mlsaan etikkahappoa typen alla ja reaktioseoksen lämpötila nostetaan 30°C*een. Tähän lietteeseen lisätään 3,3 ml 9/6N vetyperoksidin vesiliuosta (51 millimoolia) minuutin aikana. Lämpötila nostetaan 33°C:een. Seosta vanhennetaan kaikkiaan 6 tuntia ylläpitäen sisäinen lämpötila 33°C:ssa. Vanhennusjakson jälkeen lisätään 123 ml vettä ja CHClj-kerros väkevöidään pieneen tilavuuteen tyhjiössä. Jäännös kiteytetään 73 mls sta etanolia ja liete jäähdytetään 0-3°Cseen ja vanhennetaan 0«3°C:eea.
Tuote suodatetaan ja pestään 13 mlslla kylmää (0-3°C) 2BA etanolia Ja kuivataan tyhjiössä 80°C:ssa. Tuote painaa 16,3 g (92 56), sp. 183-185°C.
Vastaavasti, kun natriumperjodaattia tai kaliumhypokloriittia käytetään vetyperoksidin asemesta edelläolevassa esimerkissä, saadaan haluttu tuote.
Esimerkki 19 2-dimetyyliaminometyyli-4'-fluoripropiofenoni
Liete, joka sisältää 14 g (0,103 moolia) vedetöntä alumiinikloridia 14,4 gtsea (0,150 moolia) fluoribentseeniä ja 24 ml hiilidisulfidia, jäähdytetään 13°C:een* Siihen lisätään 0,100 moolia a-(dimetyyliaminometyyli)-propionyylibromidihydrobromidia 10-13 minuutin aikana 15-20°C:sea. Reaktio-seosta sekoitetaan 5 minuuttia 20°C:ssa. Reaktio pysäytetään jäillä. Tuote uutetaan kloroformiin. Kloroformikerros pestään natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin yllä ja väkevöidään jolloin saadaan 2-dimetyyliaminometyyli-4'-fluoripropiofenonia.
Esimerkki 20 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylitiobentsyyli)-indeeni 13,44 g (0,56 moolia) magnesium-sorvinlaetuja sijoitetaan kuivattuun pulloon Ng:n alla 125 ml tn kanssa eetteriä ja jodikiteen kanssa. Kuusi milli-litraa 65 millilitrasta liuosta, joka sisältää 24»2 g (0,14 moolia) p-metyyli-tiobentsyylikloridia eetterissä lisätään tämän jälkeen. 3-3 minuutin sekoittamisen Jälkeen jodin muodostama väri häviää ja reaktio alkaa. 5 minuutin vanhennuksen jälkeen lisätään tipolttain loput bentsyylikloridistä 43 mi- 19 62287 nuutin aikana. Se huuhdellaan 10 mllila eetteriä ja reaktion annetaan jatkua 2 tuntia sekoittaen. Lisätään 21 g (0,128 moolia) 5-fluori-2-metyyli- 1-indanonia liuotettuna 50 ml:aan eetteriä tipoittain 30 minuutin aikana. Tunnin vanhennuksen jälkeen maitomainen päällimäinen osa seoksesta dekan-toidaan magnesiumilta 100 mliaan etikkahappoa. Astia ja magnesiumin jäännökset huuhdellaan happoliuokseen 4 x 50 ml:11a hentseeniä. Lisätään 200 ml vettä, kerrokset erotetaan toisistaan ja orgaaninen kerros pestään 3 x 200 ml: 11a vettä. Kuivauksen jälkeen Na^SO^in yllä haihdutetaan se kuiviin. Raaka reaktiotuote kiteytetään heksaanista puhtaan 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyyli-tiobentsyyli)-indeenin saamiseksi, sp. 58-59°C.
Esimerkki 21 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylitiobentsylideeni)-indeeni-3-etikka- happo
Suspensio, joka sisältää 34 g 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylitiobent-qryli)-indenylideeni-3-etikkahappoa 150 mlsssa etyleenidikloridia, kuumennetaan 70°C:een lasilla vuoratussa autoklaavissa. Vedetöntä kloorivetyä lisä-
O
tään, kunnes paine saavuttaa arvon 6,7 kp/cm . Reaktioseosta sekoitetaan näissä olosuhteissa 10 tuntia ja ylimäärä kaasua tuuletetaan pois. Tuotteena saatu liete jäähdytetään 0-5°C:een ja suodatetaan se tunnin kuluttua ja pestään tuoreella etyleenidikloridilla. Tuotteen saanto on 80 96.

Claims (5)

  1. 20 62287
  2. 1. Menetelmä 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylisulfinyyli-bentsylideeni)-indeeni-3-etikkahapon, jolla on yleinen kaava I 0 -p_ CHg-C-OH CH X Ύ 0 <— S - CH3 tai sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: a) 5-fluori-2-metyyli-l-bentsyyli-indeeni, jolla on kaava II 'YYi CH II Λ V jossa R^ on metyylitio tai metyylisulfinyyli, kondensoidaan vahvan emäksen läsnäollessa glyoksyylihapon, sen suolan tai esterin kanssa vastaavaksi 5~fuori-2-metyyli-l-(p-metyylitio- tai -metyylisulfinyyli-bentsyyli)-indenylideeni-3~ etikkahapoksi, jolla on kaava III 21 62287 o F_^_ p-CH-C-OH I III V jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, sen suolaksi tai esteriksi, ja b) indenylideeniyhdiste isomeroidaan halutuksi indeeni-3-etikka-happoyhdisteeksi, kun on p-metyylisulfinyyli; kun R on p-metyylitio, vaiheesta (a) saatu indenylideeni-3-etikkahappoyhdiste isomeroidaan 5-fluori- 2- metyyli-l-p-metyylitiobentsylideeni-3-indeeni-etikkahappoyhdisteeksi ja 3- indeenietikkahappo hapetetaan tai vaihtoehtoisesti 3-indenylideenietikka-happo hapetetaan ensin vastaavaksi 1-p-metyylisulfinyyli-yhdisteeksi ja 1-p-metyylisulfinyyliyhdiste isomeroidaan tämän jälkeen.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: a) 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylitiobentsyyli)-indeeni konden-soidaan vahvan emäksen läsnäollessa glyoksyylihapon, sen suolan tai esterin kanssa vastaavaksi 3-indenylideenietikkahappoyhdisteeksi, b) 3-indenylideenietikkahappoyhdiste isomeroidaan emäksin tai hapon läsnäollessa 5-fluori-2-metyyli-l-(p-metyylitiobentsylideeni)indeeni- 3-etikkahappoyhdisteeksi ja c) indeeni-3-etikkahappoyhdiste hapetetaan halutuksi yhdisteeksi.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään glyoksyylihappoa ja että isomerointi suoritetaan hapon läsnäollessa. 22 62267
  5. 1. Förfarande för fraroställning av 5“fluor-2-metyl-l-(p-metyl-sulfinyl-bensyliden)-inden-3-ättikasyra med den allmänna formeln I 0 F __ _ CH2-C-0H i 3 CH Γ A 0 <— S - CH^ eller syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att det om- fattar följande steg: a) 5-fluor-2-metyl-l-bensyliden med formeln II ’YYi ch3 X V väri R1 är metyltio eller metylsylfinyl, kondenseras i närvaro av en stark bas med glyoxylsyra, dess sait eller ester till motsvarande 5~fluor-P-motyI_l" (p-metyltio- eller -metylsulfinyl-bensyl)-indenyliden-3-ättika::yra rned formeln ITI
FI3489/74A 1973-12-20 1974-12-02 Foerfarande foer framstaellning av 5-fluor-2-metyl-1-(p-metylsulfinylbensyliden)-inden-3-aettiksyra FI62287C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US426864A US3870753A (en) 1973-12-20 1973-12-20 Process for preparing indenyl acetic acids
US42686473 1973-12-20
US48603174 1974-07-05
US05/486,031 US3970693A (en) 1974-07-05 1974-07-05 Process for preparing indene acetic acids
US05/509,602 US3944600A (en) 1973-12-20 1974-09-30 Indenylidene-3-acetic acid process for preparing indene acetic acids
US50960274 1974-09-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI348974A FI348974A (fi) 1975-06-21
FI62287B true FI62287B (fi) 1982-08-31
FI62287C FI62287C (fi) 1982-12-10

Family

ID=27411527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI3489/74A FI62287C (fi) 1973-12-20 1974-12-02 Foerfarande foer framstaellning av 5-fluor-2-metyl-1-(p-metylsulfinylbensyliden)-inden-3-aettiksyra

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS5331153B2 (fi)
AR (2) AR210484A1 (fi)
CA (1) CA1044255A (fi)
CH (1) CH616152A5 (fi)
DD (1) DD116819A5 (fi)
DE (1) DE2462380C2 (fi)
DK (1) DK140835B (fi)
ES (2) ES432921A1 (fi)
FI (1) FI62287C (fi)
FR (1) FR2255060B1 (fi)
GB (1) GB1479519A (fi)
IE (1) IE41529B1 (fi)
NL (1) NL170534C (fi)
NO (2) NO140857C (fi)
SE (2) SE426818B (fi)
YU (2) YU41017B (fi)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3732292A (en) * 1970-05-01 1973-05-08 Merck & Co Inc Indenyl compounds
NL7200058A (fi) * 1971-01-21 1972-07-25
US3822310A (en) * 1971-01-21 1974-07-02 Merck & Co Inc Substituted indenyl acetic acids

Also Published As

Publication number Publication date
DD116819A5 (fi) 1975-12-12
NL170534B (nl) 1982-06-16
NO140857B (no) 1979-08-20
FI348974A (fi) 1975-06-21
AR206334A1 (es) 1976-07-15
DE2460292A1 (de) 1975-06-26
FR2255060A1 (fi) 1975-07-18
DK629674A (fi) 1975-08-25
NO141892B (no) 1980-02-18
ES432921A1 (es) 1977-03-16
SE8107702L (sv) 1981-12-22
YU331674A (en) 1982-02-28
IE41529L (en) 1975-06-20
IE41529B1 (en) 1980-01-30
FI62287C (fi) 1982-12-10
ES455333A1 (es) 1978-05-01
SE426818B (sv) 1983-02-14
NO790360L (no) 1975-06-23
DK140835B (da) 1979-11-26
JPS5331153B2 (fi) 1978-08-31
DE2462380C2 (de) 1982-11-11
NO744395L (fi) 1975-07-14
NL170534C (nl) 1982-11-16
DE2460292B2 (de) 1977-06-16
YU41017B (en) 1986-10-31
SE440774B (sv) 1985-08-19
DE2462380A1 (de) 1977-02-10
CA1044255A (en) 1978-12-12
GB1479519A (en) 1977-07-13
DK140835C (fi) 1980-04-28
AR210484A1 (es) 1977-08-15
FR2255060B1 (fi) 1978-07-21
AU7623674A (en) 1976-06-10
JPS5095254A (fi) 1975-07-29
YU55981A (en) 1982-06-30
NO140857C (no) 1979-11-28
NL7415701A (nl) 1975-06-24
CH616152A5 (en) 1980-03-14
SE7415063L (sv) 1975-06-23
NO141892C (no) 1980-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0794180B1 (en) Process for the preparation of 2-chloro-5-chloromethyl-1,3-thiazole
JPS6232738B2 (fi)
GB1563195A (en) Derivating of phenoxy-alkylcarboxylic acids
FI62287B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5-fluor-2-metyl-1-(p-metylsulfinylbensyliden)-inden-3-aettiksyra
US3970693A (en) Process for preparing indene acetic acids
US3998875A (en) Process of preparing 5-fluoro-2-methyl-1-(paramethylsulfinylbenzylidene)-indenyl-3-acetic acid
US3944600A (en) Indenylidene-3-acetic acid process for preparing indene acetic acids
US3870753A (en) Process for preparing indenyl acetic acids
Van der Stelt et al. The effect of alkyl-substitution in drugs--V. Synthesis and chemical properties of some dibenzo [a, d] 1, 4-cycloheptadienyl ethers
EP0309626B1 (en) Process for the preparation of dibenzothiepin derivative
EP0007400A1 (en) Anthracene derivatives useful as intermediates in the preparation of daunomycinones
US3383420A (en) 5-(gamma-hydroxypropyl)-5h-dibenzo [a, d] cycloheptenes
FI70010C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b f/azepin-5-karboxamid genom omlagring av 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5h-dibens/b f/azepin-5-karboxamid
JPH07145157A (ja) 光学活性エポキシドの製造法
US4925970A (en) Process for producing cyclohexadiene thioether
US3317582A (en) Dibenzocycloheptene compounds and processes for preparing the same
US4032656A (en) Aromatic prostaglandin derivatives
Arai et al. Synthesis and reaction of methylbenzo [a] quinolizinium salts
JP4586116B2 (ja) ヒドロキシメチル化化合物の製法
US3886207A (en) Process for producing indan-1-carboxylic acid derivatives
US3929880A (en) Process for the preparation of oxocarboxylic acid amides and oxocarboxylic acids
US4219482A (en) Process for preparing thiophene and furan derivatives
HU213252B (en) Method for the preparation of 4-chloro-2`-nitro-butyrophenone-derivatives
KR830000148B1 (ko) 5, 6-디하이드로-2-메틸-n-페닐-1, 4-옥사티인-3-카르복사미드의 제조방법
Cristol et al. Bromine Analogs of DDT1