DE2450989A1 - Biphenylyl-alkylamine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Biphenylyl-alkylamine und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

  • Biphenylyl-alkylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue Biphenylyl-alkylamine der allgemeinen Formel I R-A-CH2-NH2 1 worin R einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfach durch F, C1 und/oder Br substituierten 4-Biphenylylrest und A -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)=CH- oder -C(OH) (CH3)-CH2-bedeuten sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere treten antiphlogistische Wirkungen auf, die sich z.B. im Adjuvans-Arthritis-Test nach der Methode von Newbould (Brit. J. Pharmacol. 21.
  • (1963) 127 - 136) an Ratten nachweisen lassen. Ferner zeigen sich beispielsweise cholesterinspiegelsenkende und triglyceridspiegelsenkende Wirkungen, nachweisbar im Serum von Ratten nach der Methode von Levine et al.
  • (Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediad, New York, Seiten 25 - 28) bzw. nach der Methode von Noble und Campbell (Clin. Chem. 16 (1970) Seiten 166 - 170). Weiterhin können analgetische, enzyminduzierende, fibrinolytische und thrombozytenaggregationshemmende Wirkungen nach hierfür geläufigen Methoden beobachtet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden. Beispielsweise können sie durch Umsetzung mit salpetriger Säure in die entsprechenden Alkohole und durch deren Oxydation in die entsprechenden Carbonsäuren übergeführt werden, die ihrerseits wertvolle antiphlogistische Eigenschaften besitzen.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
  • In den Verbindungen der Formel I bedeutet der Rest R vorzugsweise einen unsubstituierten oder insbesondere einen einfach wie angegeben substituierten 4-Biphenylylrest.
  • Unter den Substituenten ist in erster Linie F, in zweiter Linie Cl bevorzugt. Die Substituenten stehen bevorzugt in der 4'-Stellung. Ferner ist eine Substitution des Biphenylylrestes in der 2'-Stellung bevorzugt. Der Biphenylylrest kann jedoch auch in der 2-, 3- und/oder 3'-Stellung substituiert sein. Unter den mehrfach substituierten Biphenylylresten sind die zweifach substituierten, insbesondere die in 2',4r'-Stellung disubstituierten, bevorzugt; es ist jedoch auch eine 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-fache Substitution des Biphenylylrestes möglich. Unter den mehrfach substituierten Biphenylresten sind diejenigen bevorzugt, die gleiche Substituenten tragen, z.B. Difluorbiphenylyl wie 2',4'-Difluorbiphenylyl, Dichlorbiphenylyl wie 2',4'-Dichlorbiphenylyl. Unter den Biphenylylresten, die verschiedene Substituenten enthalten, sind diejenigen bevorzugt, die mindestens ein Fluoratom tragen, z.B. 2'-Fluor-4'-chlorbiphenylyl. Auch unter den mehrfach substituierten Biphenylylresten sind die fluorsubstituierten bevorzugt.
  • Der Rest A bedeutet bevorzugt -CH(CH3) CH2-.
  • Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der Reste R und A eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II R-Z II worin Z einen zur Gruppe -A-CH2-NH2 reduzierbaren Rest bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat mit einem reduzierenden Mittel behandelt oder daß man eine Verbindung, die der allgemeinen Formel I entspricht, worin jedoch die Amino- und/oder die Hydroxygruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden Mittel behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III R-E III worin E -C(CH3) (OH)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2 oder -A-CH2-X und X Cl, Br, J, OH oder reaktionsfähig funktionell abgewandeltes OH bedeutet und R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben mit Ammoniak umsetzt und daß man gegebenenfalls einen erhaltenen Alkohol der Formel I (A = -C(OH) (CH3)-CH2-) mit einem Dehydratisierungsmittel und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I (A = -C(OH) (CH3)-CH2- oder -C(CH3)=CH-) mit einem reduzierenden Mittel behandelt und/oder eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter den für die genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen.
  • In allen vor- und nachstehenden allgemeinen Formeln haben R und A die bei Formel I angegebene Bedeutung, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
  • Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
  • Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise durch Reduktion der Verbindungen der Formel IT erhältlich.
  • In diesen bedeutet der Rest Z vorzugsweise die Gruppe -A-Y, worìn Y CN, CONH2, CH2NO2, CH2N3, CH2NH-W (worin W eine Benzylgruppe oder einen anderen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest bedeutet), CH=NOH, CHOH-NH2, CR=NH oder ein anderer zur CH2-NH2-Gruppe reduzierbarer Rest ist. Die Gruppe Z kann außerdem zum Beispiel bedeuten: -C(=CH2)-CH2-NH2, -C(=CH2)-CH2-Y, -C(CH3)=CH-Y (z.B. -C(CH3)=CH-CN).
  • Die Ausgangsstoffe der Formel II sind in der Regel neu; sie können jedoch in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden. So sind die Säureamide der Formel RC(OH) (CH3)-CH-CON1 beispielsweise erhältlich durch Friedel-Crafts-Acetylierung der Biphenyle der Formel R-H zu den Ketonen der Formel R-COCH3, Reformatskij-Reaktion zu Hydroxyestern der Formel R-C(OH)(CH3)-CH2-COOC2H5 und Umsetzung mit Ammoniak. Wasserabspaltung führt zu den ungesättigten Amiden der Formel R-C(CH3)=CH-CONH2, Reduktion zu den gesättigten Amiden der Formel R-CH(CH3)-CH2-CONH2.
  • Reduktion der genannten Hydroxyester mit HJ führt unter gleichzeitiger Verseifung zu den Säuren der Formel R-CH(CH3)-CH2-COOH, die mit LiAlH4 in die entsprechenden Alkohole der Formel R-CH(CH3)-CH2-CH2OH umgewandelt werden können. Alkohole der Formel R-C(OH)(CH3)-CH2-CH20H sind durch Reduktion der oben genannten Hydroxyester mit LiAlH4 erhältlich, Alkohole der Formel R-C(CH3)=CH-CH2OH durch Dehydratisierung und anschließende Reduktion der Hydroxyester. Aus den genannten Alkoholen lassen sich in üblicher Weise, z.B. mit SOCl2 oder PBr3, die entsprechenden Halogenide herstellen, die mit Alkalimetallnitriten in die entsprechenden Nitroverbindungen der Formel R-A-C112N02, mit Alkalimetallaziden in die Azide der Formel R-A-CH2N3, mit Aminen der Formel W-NH2 (z,B. Benzylamin) in die Amine der Formel R-A-C112NH-W umgewandelt werden können. Oxydation der Alkohole führt zu den entsprechenden Aldehyden der Formel R-A-CHO, die mit Hydroxylamin in die entsprechenden Oxime der Formel R-A-CH=NOH und mit Ammoniak in die entsprechenden Aldehyd-Ammoniake der Formel R-A-CHOH-NH2 oder Imine der Formel RA-CH=NH umgewandelt werden können. Ungesättigte Nitrile der Formel R-C(CHQCH-CN sind beispielsweise aus den genannten Ketonen der Formel R-COCH3 und Cyanessigsäure herstellbar.
  • Unter den Ausgangsstoffen der Formel II sind die Amide der Formel R-A-CONH2 und die Nitrile der Formel R-A-CN bevorzugt.
  • Die Ausgangsstoffe der Formel II können beispielsweise durch katalytische Hydrierung, mit nascierendem Wasserstoff, mit komplexen Metallhydriden oder mit Hilfe anderer chemischer Reduktionsmittel in die Amine der Formel I umgewandelt werden. Die für die einzelnen Ausgangsstoffe geeignetsten Reduktionsmethoden sind im allgemeinen von der Art der funktionellen Gruppe Y abhängig und dem Fachmann nach den Angaben der Literatur geläufig. So können z.B.
  • Nitrile, sekundäre Amine der Formel R-A-CH2NH-W, Oxime und Aldehydammoniake besonders vorteilhaft katalytisch hydriert werden. Eine Reduktion der Säureamide erfolgt dagegen besonders vorteilhaft mit komplexen Metallhydriden oder mit Diboran, Für katalytische Hydrierungen eignen sich beispielsweise Edelmetall-, Nickel- oder Kobaltkatalysatoren, ferner auch Mischkatalysatoren wie Kupferchromoxid. Als Edelmetalle kommen in erster Linie Platin und Palladium in Betracht, die auf Trägern (z.B. auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat), als Oxide (z.B. Platinoxid) oder in feinteiliger Form vorliegen können. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle eingesetzt.
  • Man kann zweckmäßig bei Drucken zwischen etwa 1 und 200 at und bei Temperaturen zwischen etwa -80 und + 1500, vorzugsweise zwischen 20 und 100° hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols wie ethanol, Aethanol oder Isopropanol, einer Carbonsäure wie Essigsäure, eines Esters wie Aethylacetat, eines Aethers wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioan.
  • Man kann auch Lösungsmittelgemische verwenden, z.B. auch Wasser enthaltende Gemische. Weiterhin kann es vorteilhaft sein, eine Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Ammoniak bei der Hydrierung zuzufügen, z.B. bei der Hydrierung von Nitrilen Ferner können als Reduktionsmittel komplexe Metallhydride wie LiAlH4 oder NaBH4 sowie Diboran eingesetzt werden, falls erwünscht unter Zusatz von Katalysatoren wie BF3, AlC13 oder LiBr. Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere Aether wie Diäthyläther, THF, Dioxan, l,2-Dimethoxyäthan oder Diglyme. Für eine Reduktion mit NaBH4 sind in erster Linie Alkohole wie Methanol oder Aethanol als Lösungsmittel geeignet. Nach dieser Methode reduziert man vorzugsweise bei Temperaturen 0 zwischen etwa -80 und +150 , insbesondere zwischen etwa 20 und 1200.
  • Weiterhin ist als Reduktionsmethode die Umsetzung mit nascierendem Wasserstoff geeignet. Dieser kann beispielsweise durch Behandlung von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugt werden. So können z,B. die Systeme Zink/Säure, Zink/Alkalilauge, Eisen/Säure oder Zinn/Säure verwendet werden. Als Säuren eignen sich z.B. Salzsäure oder Essigsäure. Auch ein Alkalimetall wie Natrium in einem Alkohol wie Aethanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol oder in Phenol kann als Reduktionsmittel verwendet werden, ferner z.B. eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalisch-wässeriger oder alkalisch-wässerigalkoholischer Lösung, sowie Natrium- oder Aluminiumamalgam in wässerig-alkoholischer oder wässeriger Lösung.
  • Bei diesen Methoden liegen die Reaktionstemperaturen zwischen etwa 0 und etwa 1500, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 1200.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel II können auch durch kathodische Reduktion in Amine der Formel I umgewandelt werden, zweckmäßig in wässerig-alkoholischem oder wässerigessigsaurem Medium, Weitere geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumdithionit in wässerig-alkoholischer oder alkalischer Lösung, ferner Eisen(II)-hydroxid, Zinn(II)-chlorid, Schwefelwasserstoff, Hydrogensulfide, Sulfide, Polysulfide, Hydrazin, die sämtlich nach den in der Literatur für derartige Reduktionen angegebenen Bedingungen zur Anwendung kommen.
  • Die Amine der Formel I sind ferner durch Solvolyse, vorzugsweise Hydrolyse, von Ausgangsstoffen erhältlich, die der Formel I entsprechen, worin jedoch die Amino-und/oder die Hydroxygruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt.
  • Die Ausgangsstoffe für die Solvolyse sind in der Regel neu, sie können jedoch in Analogie zu an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Bei diesen Ausgangsstoffen handelt es sich im einzelnen in erster Linie um die Acylderivate der Amine der Formel I, insbesondere um die Amide der Formel R-A-CH2-NH-Ac (worin Ac einen beliebigen Acylrest bedeutet, dessen Natur nicht kritisch ist, da er bei der Solvolyse abgespalten wird, der jedoch vorzugsweise bis zu 8 C-Atome besitzt, z.B. Alkanoyl mit bis zu 8 C-Atomen wie Acetyl oder Aroyl mit bis zu 8 C-Atomen wie Benzoyl) und um die entsprechenden Imide, z.B.
  • die entsprechenden Phthalimidoderivate, die z.B. aus den Halogeniden der Formel R-A-CH2-Cl oder R-A-CH2-Br mit Phthalimid-Kalium erhältlich sind. Die genannten Amide sind z,B. durch Friedel-Crafts-Alkylierung der Biphenyle der Formel R-H mit Halogen-Amiden der Formel Cl-A-CH2-NH-Ac oder Br-A-CEI2-NH-Ac erhältlich. Weitere geeignete Ausgangsstoffe sind z.B. die l-(R-A-CH2-NH)-3,4-dihydro-phthalazin-4-one, die aus den genannten Phthalimiden durch Hydrazin lyse unter milden Bedingungen entstehen und die unter wesentlich milderen Bedingungen hydrolysiert werden können als die Phthalimide selbst. Weiterhin sind als Ausgangsstoffe die Isocyanate der Formel R-A-CH2-NCO zu erwähnen, die als nicht isolierte Zwischenprodukte beim Hofmann-Abbau entsprechender Säureamide der Formel R-A-CH2-CONH2, beim Curtius-Abbau entsprechender Azide der Formel R-A-CH2-CON3, beim Lossen-Abbau entsprechender Hydroxamsäurender Formel R-A-CH2-CO-NHOH oder beim Schmidt-Abbau entsprechender Carbonsäuren der Formel R-A-CH2-COOEI entstehen. Die den Ausgangsstoffen für diese Abbaureaktionen zugrunde liegenden Carbonsäuren der Formel R-A-CH2-COOIi sind beispielsweise durch Friedel-Crafts-Acylierung der Biphenyle der Formel R-H mit Bernsteinsäureanhydrid zu den Ketosäuren der Formel R-C0CH2CII2COOH und anschließende Umsetzung mit Methylmagnesiumjodid zu Hydroxysäuren der Formel R-C(OH)(CH3)-CH2CH2 COOH sowie gewünschtenfalls anschließende Dehydratisierung und/oder Reduktion erhältlich.
  • Ausgangsstoffe für die Solvolyse, in denen die OH-Gruppe funktionell abgewandelt ist, sind z.B. die entsprechenden Alkoholate, insbesondere die Magnesium- oder Lithium-Alkoholate, wie sie als Reaktionsprodukte bei Grignard-Reaktionen oder bei Reaktionen mit Organolithiumverbindungen entstehen, die Ester (z.B. die Carbonsäureester, wobei der Carbonsäurerest vorzugsweise bis zu 7 C-Atome besitzt, z.B. Acetyl oder Benzoyl, die Alkyl- oder Arylsulfonsäureester, worin der Alkylrest vorzugsweise 1 - 6, der Arylrest vorzugsweise 6 - 10 C-Atome enthält) und die Aether (z.B. die Alkyläther, worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 6 C-Atome enthält, die Aryläther, worin die Arylgruppe vorzugsweise 6 - 10 C-Atome enthält, und die Aralkyläther, worin die Aralkylgruppe vorzugsweise 7 - 11 C-Atome besitzt). Ferner kommen z.B.die Borsäureester in Betracht, die intermediär bei der oxydativen Hydroborierung entstehen. Weiterhin kann anstelle der Hydroxygruppe ein Chlor- oder Jodatom stehen, es liegen dann die entsprechenden Halogenwasserstoffsäureester vor.
  • Die genannten Magnesiumalkoholate sind z.B. durch Umsetzung von Aminoketonen der Formel R-CO-CH2CH2NH2 mit Methylmagnesiumjodid oder durch Umsetzung von Biphenylylmagnesiumhalogeniden der Formel R-MgCl oder R-MgBr mit l-Amino-butan-3-on erhältlich Halogenide der Formel R-CBr(CH3)-CH2CX2NH2 oder R-CCl(0H3 H2CH2NH2 können z.B.
  • hergestellt werden durch Halogenierung der oben genannten Säureamide der Formel R-A-CONH2 und anschließende Reduktion mit LiAlH4. Aus den Halogeniden sind die entsprechenden Ester der Formel R-C(OAc)(CH3)-CH2CH2NH2 durch Umsetzung mit Kaliumacylaten, z.B. Kaliumacetat, herstellbar.
  • Die Solvolyse dieser Verbindungen gelingt zweckmäßig durch Einwirkung eines Lösungsmittels wie Wasser (Hydrolyse) oder eines Alkohols mit vorzugsweise 1 - 4 C-Atomen (Alkoholyse) in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, z .13. einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure eines Metallhydroxids wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium-, Blei- oder Silberhydroxid, oder eines Metall- oder Ammoniumsalzes wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Ammoniumchlorid. Als Alkohole dienen vorzugsweise Methanol, Aethanol oder Isopropanol, man kann auch Gemische von Wasser mit einem dieser Alkohole verwenden. Die Solvolyse erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 120°.
  • Im einzelnen werden die genannten Imide und Amide zweckmäßig durch mehrstündiges Kochen mit wässeriger, wässerigalkoholischer oder alkoholischer Salzsäure, Schwefelsäure, Natronlauge oder Kalilauge hydrolysiert. Ein schonenderes Verfahren zur Solvolyse der Phthalimide besteht darin, daß man sie zunächst mit Hydrazin, vorzugsweise in Form von Hydrazinhydrat in alkoholischer oder wasserig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 500,vorzugsweise bei Raumtemperatur behandelt; dabei entstehen die genannten Dihydrophthalazin-4-one, die durch kurzes Behandeln mit wässerig-alkoholischen Mineralsäuren, z.B.
  • wässerig-äthanolischer Salzsäure, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 80°, insbesondere in der Siedehitze, hydrolysiert werden können. Die genannten Magnesiumalkoholate werden zweckmäßigerweise nicht isoliert, sondern nach ihrer Bildung bei der Grignard-Reaktion in situ mit verdünnten Säuren, z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure oder mit wässeriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Die genannten Halogenide und Ester werden vorzugsweise in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung oder Suspension verseift, wobei, falls erwünscht, ein Lösungsvermittler zugegen sein kann, z.B ein Alkohol, Glykol oder Glykoläther. Als Verseifungsmittel verwendet man dabei vorzugsweise Alkalien wie NaOH oder KOH.
  • Die Amine der Formel I sind ferner durch Umsetzung einer Verbindung der Formel R-E (V) mit Ammoniak erhältlich.
  • Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen 0 und 2500, falls erwünscht in Gegenwart eines Katalysators wie Natriumamid, das auch aus Natrium und flüssigem Ammoniak in situ erzeugt werden kann. Es ist auch möglich, einen Ueberschuß an flüssigem Ammoniak als Lösungsmittel zu verwenden. Die Aminierung kann bei Drucken zwischen etwa 1 und etwa 50 at durchgeführt werden. Falls in der Formel V der Rest E für die Gruppe -A-CX -X steht, bedeutet X vorzugsweise Cl, Br oder J. Falls X eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, so steht es vorzugsweise für eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe mit insbesondere bis zu 10 C-Atomen.
  • Falls erwünscht, kann ein erhaltenes Hydroxyamin der Formel R-C(OH)(CH3)-CH2ClI2NH2 zum entsprechenden ungegesättigten Amin der Formel R-C(CH3)=CH-CII2NH2 dehydratislert werden, zweckmäßig durch Einwirkung eines sauren Katalysators wie Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol,bei Temperaturen zwischen 0 und 1500, vorzugsweise zwischen 80 und 1100.
  • Weiterhin kann man, falls erwünscht, die vorstehend genannten Hydroxyamine der Formel R-C(OH)(CH3)-CH2CH2NH2 und ungesättigten Amine der Formel R-C(CH3)=Cll-CH2NH2 zu den gesättigten Aminen der Formel R-cH(cH3)-cH2çi2QXd2 reduzieren. Die Reduktion der Hydroxyamine gelingt z.B.
  • mit Jodwasserstoffsäure, vorzugsweise in Essigsäure bei Temperaturen zwischen 200 und (vorzugsweise) Siedetemperatur.
  • Die ungesättigten Amine lassen sich vorzugsweise katalytisch unter den oben angegebenen Bedingungen hydrieren, beispielsweise an einem Edelmetallkatalysator wie Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur und Normaldruck.
  • Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Fu"r diese Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophqsphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, im einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 3-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Glukonsäure, Ascorbinsäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Methan- und Aethansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Zisulfonsäuren, Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium-oder Kaliumhydroxid, Natrium oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden.
  • Die Amine der Formel I können ein Asymmetriezentrum enthalten.
  • In diesem Fall liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch-aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B.
  • optisch aktive Säuren, wie die D- und Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Aepfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optischaktiven Camphersulfonsäuren wie ß-Camphersulfonsäure.
  • Natürlich ist es auch möglich, optisch-aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optischaktiv sind.
  • Die neuen Amine der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale, parenterale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin.
  • Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate,für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Diese Zubereitungen können sterilisiert oder mit IIilfsstoffen wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und'oder Aromastoffen versetzt sein. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
  • Die neuen Verbindungen werden in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Antiphlogistika appliziert, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 10 und 1000 mg, insbesondere zwischen 30 und 300 mg pro Dosierungseinheit Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,2 und 20 mgXkg Körpergewicht. Die orale Applikation ist bevorzugt.
  • Die in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I sind zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
  • Beispiel 1 Zu einer Suspension von 7,6 g LiAlH4 in 250 ml absolutem THF tropft man unter Rühren eine Lösung von 23,9 g 3-p-Biphenylyl-butyramid zF. 156 - 158°; erhältlich durch Friedel-Crafts-Acetylierung von Biphenyl zu 4-Acetylbiphenyl (F. 118 - 120°), Reaktion mit Bromessigsäureäthylester/Zink zu 3-p-iphenylyl-3-hydroxy-buttersäureäthy ester (F. 55 - 560), Behandeln mit HJ/Essigsäure, Umsetzung der erhaltenen 3-p-Biphenylyl-buttersäure (F. 118 - 1200) mit SOC12 zum Chlorid und Reaktion mit Ammoniak7 in 500 ml THF, kocht 16 Stunden, versetzt unter Kühlung mit Äthylacetat, dann mit 32 %iger Natronlauge, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-p-Biphenylyl-butylamin. Hydrochlorid, F. 226 - 2280.
  • Analog sind aus den entsprechenden Amiden erhältlich: 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin 3-(3-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin 3-(3'-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin, Hydrochlorid, F. 222 - 2240 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-butylamin 3-(2-Chlor-4-biphenylyl)-butylamin 3-(3-Chlor-4-biphenylyl)-butylamin 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-butylamin 3-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-butylamin 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-butylamin, Tartrat, F. 200-2020; Hydrochlorid, F. 256 - 259Q 3-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-butylamin 3-(2'-Fluor-4'-chlor-4-biphenylyl)-butylamin 3-(2'-Chlor-4'-fluor-4-biphenylyl)-butylamin 3-(2-Brom-4-biphenylyl)-butylamin 3-(3-Brom-4-biphenylyl)-butylamin 3-(2'-Brom-4-biphenylyl)-butylamin 3-(3'-Brom-4-biphenylyl)-butylamin 3-(4'-Brom-4-biphenylyl)-butylamin 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenylyl)-butylamin 3-(2'-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-butylamin 3-(2'-Brom-4'-fluor-4-biphenylyl)-butylamin Beispiel 2 a) Analog Beispiel 1 erhält man aus 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybutyramid (herstellbar aus dem entsprechenden Athylester mit NH3) mit LiAlH4 das 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin.
  • Analog sind aus den entsprechenden Hydroxyamiden erhältlich: 3-p-Biphenylyl-3-hydroxy-butylamin 3- (2-Fluor-4-biphenyiyl) -3-hydroxy-butylamin 3- (3-Fluor-4-biphenylyl) -3-hydroxy-butylamin 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin 3-(3'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin 3- (2-Chlor-4-biphenylyl) -3-hydroxy-butylamin 3- (3-Chlor-4-biphenylyl) -3-hydroxy-butylamin 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin 3-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin 3-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin 3-(2'-Fluor-4'-chlor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buLylamin 3-(2'-Chlor-4'-fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin 3- (2-Brom-4-biphenylyl) -3-hydroxy-butylamin 3- (3-Brom-4-biphenylyl) -3-hydroxy-butylamin 3-(2'-Brom-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin 3- (3' -Brom-4-biphenylyl) -3-hydroxy-butylamin 3-(4'-Brom-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin 3-(2'-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin 3-(2'-Brom-4'-fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin.
  • b) Ein Gemisch von 1 g 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-3-hydroxybutylamin, 2,5 ml einer 67 %igen Lösung von HJ in Essigsäure und 5 ml Essigsäure wird 90 Minuten gekocht, eingedampft und mit Wasser und Chloroform aufgearbeitet.
  • Man erhält 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-butylaminhydrojodid, das mit Natronlauge in die freie Base übergeführt wird.
  • c) Man kocht 25,9 g 3-Hydroxy-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-l-butylamin-p-toluolsulfonat mit 1 g p-Toluolsulfonsäure in 500 ml Toluol 2 Stunden, kühlt ab, arbeitet mit Natronlauge auf und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2-buten-1-yl-amin.
  • d) Eine Lösung von 24,1 g 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2-buten-1-ylamin in 500 ml Äthylacetat wird an 10 g 5 %igem Pd-C bei 20° und Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin.
  • Beispiel 3 Analog Beispiel 1 erhält man aus 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butensäureamid (herstellbar aus dem entsprechenden 3-Hydroxy-butyramid und p-Toluolsulfonsäure in Toluol) mit LiAlH4 das 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin.
  • Analog erhält man aus den entsprechenden Butensäureamiden: 3-p-Biphenylyl-2-butenyl-1-amin 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin 3-(3-Fluor-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin 3-(3'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin 3-(2' ,4'-Difluor-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin 3- (2-Chlor-4-biphenylyl) -2-butenyl-1-amin 3- (3-Chlor- 4-biphenylyl) -2-butenyl- 1 -amin 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin 3-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin 3-(2' ,4'-Dichlor-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin 3-(2'-Fluor-4'-chlor-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin 3-(2'-Chlor-4'-fluor-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin 3-(2-Brom-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin 3- (3-Brom-4-biphenylyl) -2-butenyl-1-amin 3-(2'-Brom-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin 3-(3'-Brom-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin 3- (4'-Brom-4-biphenylyl) -2-butenyl-1-amin 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin 3-(2'-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin 3-(2'-Brom-4'-fluor-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin.
  • Beispiel 4 Man tropft unter Rühren eine Lösung von 27,5 g 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-butyramid [F. 185 - 187° ; erhältlich aus p-Chlorbiphenyl über 4-Acetyl-4'-chlorbiphenyl (F. 100-103 ), 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester (F. 71-740) und 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure (F. 1541560)7 in 300 ml THF zu einer Lösung von 4,6 g Diboran in 50 ml THF, kocht zwei Stunden, kühlt ab und versetzt mit 25 %iger Salzsäure. Dann gießt man in Wasser, arbeitet mit Natronlauge und Athylacetat auf und erhält 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-butylamin. Tartrat, F. 200 - 2020.
  • Hydrochlorid, F. 256 - 2590.
  • Beispiel 5 Man hydriert eine Lösung von 23,9 g 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butyronitril (erhältlich aus dem Amid mit p-Toluolsulfonylchlorid/Pyridin) in 250 ml Methanol unter Zusatz von 8 g KOH und 12 g Raney-Nickel bei etwa 80 at und 800 3 Stunden, filtriert, dampft ein und arbeitet mit Wasser und Dichlormethan auf. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin.
  • Beispiel 6 Eine Lösung von 27,3 g 1-Nitro-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-butan /erhältlich durch Reduktion von 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure mit LiAlH4 zum Alkohol, Reaktion mit PBr3 zu 1-Brom-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-butan und Umsetzung mit NaN027 in 500 ml heißem Äthanol wird mit einer Lösung von 80 g Na2S204 in 350 ml Wasser versetzt.
  • Man kocht das Gemisch eine Stunde, filtriert, konzentriert die Lösung, arbeitet mit wässeriger Natronlauge und Chloroform auf und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin.
  • Beispiel 7 Ein Gemisch aus 24,2 g 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butanal /erhältlich durch Oxydation von 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butanol mit Cr0.7, 40 g flüssigem Ammoniak und 400 ml Methanol wird 12 Stunden auf 1000 erhitzt. Dabei entstehen als Zwischenprodukte vermutlich 1-Hydroxy-3-(4'-fluor-4-biphenylyl) -butylamin und 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butyliden-imin, die nicht isoliert werden. Dann gibt man 30 g Raney-Nickel hinzu, hydriert etwa 20 Stunden bei 100 at und 1000, filtriert, dampft ein und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin.
  • Beispiel 8 Man löst 25,7 g 3-(4l-Fluor-4-biphenylyl)-butanaldoxim (erhältlich aus dem Aldehyd und Hydroxylamin) in 500 ml Äthanol, hydriert an 3 g PtO2 bei 200 und Normaldurck bis zum Stillstand, filtriert, dampft ein und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin.
  • Beispiel 9 Man löst 23,7 g 3-(4'-Fluorbiphenylyl)-2-butensäurenitril (erhältlich aus 4-Acetyl-4'-fluorbiphenyl und Cyanessigsäure) in 150 ml Isopropanol, gibt 15 g flüssiges NH3 und 3 g isopropanol-feuchtes Raney-Ni hinzu und hydriert bei 800 und 80 at 4 Stunden. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin.
  • Beispiel 10 Eine Lösung von 33,3 g N-Benzyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-1-butylamin Lerhältlich durch Reaktion von 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butanol mit SOCl2 zu 1-Chlor-3-<4'-fluor-4-biphenylyl)-butan und Umsetzung mit Benzylamin/ in 500 ml Methanol wird an 8 g 5 %iger Pd-Kohle bei 200 und Normaldruck hydriert. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin.
  • Das gleiche Produkt ist analog aus N-Benzyliden-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-1-butylamin oder aus N,N-Dibenzyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-1-butylamin erhältlich.
  • Beispiel 11 Man kocht 37,3 g 1-Phthalimido-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-butan /F. 140 - 1420; erhältlich durch Reaktion von 4-Fluorbiphenyl mit 3-Chlorpropionylchlorid in Gegenwart von AlCl3 zu 1-Chlor-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-3-propanon (F. 96-970) Umsetzung mit CH3MgJ zu 1-Chlor-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-3-butanol (F. 78790), Reaktion mit Phthalimidkalium zu 1-Phthalimido-3- (4'-fluor-4-biphenylyl)-3-butanol (F. 150-1520) und Reduktion mit HJ/Essigsäure/mit 400 ml 20 %iger wässeriger Salzsäure 6 Stunden, dampft ein, arbeitet mit Natronlauge und Äther auf und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin. Hydrochlorid, F. 222 - 2240.
  • Beispiel 12 Man kocht 38,95 g 1-Phthalimido-3-(4'-chlor-4-biphenylyl)-butan /F. 174-1760; erhältlich aus 4-Chlorbiphenyl über 1-Chlor-3-(4'-chlor-4-biphenylyl)-3-propanon (F. 95970), 1-Chlor-3-(4'-chlor-4-biphenylyl)-3-butanol (F. 98-1000) und 1-Phthalimido-3-(4'-chlor-4-biphenylyl)-3-butanol (F. 178-1800)7 mit 12,2 ml 80 %igem Hydrazinhydrat in 400 ml Methanol 4 Stunden unter Rühren, gibt Wasser zu, kühlt, filtriert das erhaltene 1-/3- (4' -Chlor-4-biphenylyl) -butylamino7-3,4-dihydro-phthalazin-4-on ab, löst es in 450 ml Äthanol und 450 ml 37 %iger Salzsäure und kocht 30 Minuten unter Rühren.
  • Man konzentriert die Lösung, arbeitet mit Natronlauge und Äthylacetat auf und erhält 3-(4-Chlor-4-biphenylyl)-butylamin.
  • Beispiel 13 Eine Lösung von 28,5 g N-/3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-1-butyl/-acetamid (erhältlich aus 4-Fluorbiphenyl und 1-Acetamido-3-brombutan in Gegenwart von A1C13) in 800 ml 10 %iger methanolischer KOH-Lösung wird 48 Stunden gekocht. Man konzentriert die Lösung, arbeitet mit Wasser und Äther auf und erhält 3- (4'-Fluor-4-biphenylyl) -butylamin.
  • Beispiel 14 Eine Lösung von 27,1 g 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-pentansäureamid /erhältlich durch Reaktion von 4-Fluorbiphenyl mit Bernsteinsäureanhydrid/AlCl3 zu 4- ( 4 '-Fluor- 4-b iphenylyl) -4-oxobutansäure, Reaktion mit CH3MgJ zu 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-pentansäure, Des-hydroxylierung mit HJ/Essigsäure zu 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-pentansäure, Überführung in das Chlorid mit 50012 und Reaktion mit NH37 in 150 ml Dioxan wird bei Oo zu einer Lösung von 24 g Brom in 120 ml 20 %iger Kalilauge getropft. Man rührt noch 1 Stunde, nimmt in Äther auf, trennt ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das erhaltene Rohprodukt wird mit 60 g KOH, 250 ml Methanol und 65 ml Wasser 20 Stunden gekocht, dabei entsteht 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butyl-isocyanat, das nicht isoliert wird. Nach dem Abkühlen arbeitet man mit Wasser und Äther auf und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin.
  • Beispiel 15 Eine Lösung von 24,4 g 1-Amino-3-(4'-fluor-4-biphenylyl) 3-propanon /erhältlich durch Reaktion von 1-Chlor-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-3-propanon mit Phthalimid-Kalium und nachfolgende Hydrolyse7 in 200 ml THF wird unter Rühren bei 200 zu einer aus 30 g CH3J und 5 g Magnesium bereiteten Grignard-Lösung in 1000 ml Äther hinzugetropft. Man rührt noch 4 Stunden, zersetzt das erhaltene Alkoholat mit Wasser und verdünnter Schwefelsäure, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybutylamin.
  • Beispiel 16 Man versetzt eine Grignard-Lösung aus 25,1 g 4'-Fluor-4-brom-biphenyl (erhältlich durch Bromierung von 4-Fluorbiphenyl)und 2,43 g Magnesium in 1000 ml Äther tropfenweise mit 4,35 g 1-Aminobutan-3-on in 400 ml Äther unter Rühren bei 20°, rührt noch zwei Stunden, zersetzt das erhaltene Alkoholat mit verdünnter Schwefelsäure, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin.
  • Beispiel 17 Man löst 3r59 g 3-Brom-3-(4 '-fluor-4-biphenylyl.) butylamin hydrochlorid /erhältlich durch Umsetzung von 3--Hydroxy-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-butyramid mit PBr3 zu 3-Brom-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-butyramid und Reduktion mit LiA1H / in einem 4-Gemisch von 15 ml Aceton und 15 ml Wasser, gibt 1 Tropfen Schwefelsäure hinzu, erwärmt 4 Stunden auf 450, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybutylamin. Als Nebenprodukt entsteht etwas 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butenylamin, das chromatographisch (an SiO2) abgetrennt werden kann.
  • Beispiel 18 Man kocht 30,1 g 3-Acetoxy-3- (4'-fluor-4-biphenylyl)-1-butylamin /erhältlich aus 3-Brom-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-1-butylamin und Kaliumacetat7 mit 20 g KOH in 500 ml Methanol 2 Stunden, arbeitet mit Wasser und Chloroform auf und erhält 3- (4'-Fluor-4-biphenylyl) -3-hydroxybutylamin.
  • Beispiel 19 Man erhitzt 24,2 g 3- (4'-Fluor-4-biphenylyl)-1-buten-3-ol (erhältlich aus 4-Acetyl-4'-fluorbiphenyl und Vinylmagnesiumbromid) zusammen mit 8 g Ammoniak und 0,25 g Natrium 8 Stunden auf 180 - 2000, kühlt ab, arbeitet mit Wasser und Chloroform auf und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin.
  • Analog erhält man aus 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-l-buten das 3- (4'-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin.
  • Beispiel 20 Eine Lösung von 26,25 g 1-Chlor-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-butan in 150 ml absolutem Äthanol wird bei Oo zu einer Lösung von 10 g NH3 in 150 ml absolutem Äthanol getropft.
  • Man rührt noch 2 Stunden bei 200, konzentriert die Lösung, arbeitet mit wässeriger Natronlauge und Äther auf und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin.
  • Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die Amine der Formel I oder ihre Säureadditionssalze enthalten: Beispiel A: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-butylamintartrat, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 100 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
  • Beispiel C: Kapseln 5 kg 3- (4' -Fluor-4-biphenylyl) -butylamin-hydrochlorid werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 250 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Analog sind Tabletten, Dragees und Kapseln erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze enthalten.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Biphenylyl-alkylamine der allgemeinen Formel I R-A-CH2-NH2 1 worin R einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfach durch F, Cl und/oder Br substituierten 4-Biphenylylrest und A -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)=CH- oder -C(OH)(CH3)-CH2-bedeuten, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
2. a) 3-p-Biphenylyl-butylamin; b) 3-p-Biphenyly 1-3-hydroxy-butylamin; c) 3-p-Biphenylyl-2-butenyl-l-amin; d) 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-butylamin; e) 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin; f) 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butenyl-lamin; g) 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-butylamin; h) 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin; i) 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-2-butenyl-l-amin; j) 3-(2' ,4'-Difluor-4-biphenylyl)-butylamin; k) 3-(2' ,4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butylamin; 1) 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-2-butenyl-1-amin
3. Verfahren zur Herstellung von Biphenylyl-alkylaminen der allgemeinen Formel I R-A-CH2-NH2 1 worin R einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfach durch F, Cl und/oder Br substituierten 4-Biphenylylrest und A -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)=CH- oder -C(OH)(CH3)-CH2-sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II R-Z II worin Z einen zur Gruppe -A-CH2-NH2 reduzierbaren Rest bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat mit einem reduzierenden Mittel behandelt oder daß man eine Verbindung,dieder allgemeinen Formel I entspricht, worin jedoch die Amino- und/oder die Hydroxygruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden Mittel behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III R-E III worin E -C (CH3) (OH)-CH=CH2, -CH (CH3) -CH=CH2 oder -A-CH2-X und X Cl, Br, J, OH oder reaktionsfähig funktionell abgewandeltes OH bedeutet und R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben mit Ammoniak umsetzt und daß man gegebenenfalls einen erhaltenen Alkohol der Formel I (A = -C(OH)(CH3)-CH2-) mit einem Dehydratisierungsmittel und'oder eine erhaltene Verbindung der Formel I (A = -C(OH)(CH3)-CH2- oder -C(CH3)=CH-) mit einem reduzierenden Mittel behandelt und/oder eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
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