DE2444527A1 - Verfahren zur herstellung von rifamycin s - Google Patents
Verfahren zur herstellung von rifamycin sInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Rifamycin S durch Hydrolyse von Rifamycin 0.
Es ist bekannt, daß Rifamycin S eine Substanz der Rifamycingruppe, welche ein Zwischenprodukt zur Herstellung
von auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendeten hochaktiven Derivaten (Antibiotica), wie Rifampicin und Rifamycin SV, darstellt,
ist. Bisher wurde zur Herstellung von Rifamycin S das in der britischen Patentschrift 924 472 beschriebene Verfahren,
gemäß welchem Rifamycin S aus Rifamycin 0 durch Entfernung einer Glykolgruppe durch Hydrolyse erhalten und dann durch
509824/0917
- 2 eine geeignete Behandlung isoliert wird, verwendet.
Nach diesem bekannten Verfahren wird die Hydrolyse in
homogener Phase in einer Mischung aus Wasser, Mineralsäuren und aus einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie
Methanol beziehungsweise Aceton, durchgeführt.
Dieses Verfahren hat Jedoch schwerwiegende Nachteile. So kann unter diesen Bedingungen infolge der schlechten Löslichkeit
von Rifamycin 0 in solchen mit Wasser mischbare Lösungsmittel enthaltenden Mischungen die Umsetzung nur bei
niedrigen Konzentrationen durchgeführt werden. Ferner sind auf Grund der Phasenhomogenität sowohl die Säuremenge als
auch die Hydrolysentemperatur kritisch, da die Rifamycine in Berührung mit starken Säuren in Gegenwart von mit Wasser
mischbaren Lösungsmitteln abgebaut beziehungsweise zersetzt werden. Dies zeigt sich darin, daß die Hydrolyse in der
britischen Patentschrift 924 472 entweder bei einem pH-Wert
von J bei Raumtemperatur (in welchem Falle die Reaktionsdauer 4 Tage beträgt) oder mit einer etwa 25-fachen Gewichtsmenge der Säure, bezogen auf das Antibioticum (in welchem
Falle niedrigere Temperaturen erforderlich sind, um den Abbau beziehungsweise die Zersetzung zu beschränken, und die
Reaktionsdauer auf etwa 8 Stunden vermindert ist), durchgeführt wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Rifamycin S, welches durch Hydrolyse von
Rifamycin 0 bei hohen Konzentrationen und unter Verwendung von stark verminderten Mengen der als Reaktionsteilnehmer
eingesetzten Säure durchgeführt werden kann, zu schaffen.
Ferner richtet sich die Erfindung auf ein Verfahren zur
sehr leichten Herstellung von Rifamycin S in sehr kurzer Zeit.
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Das Obige wurde durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Rifamycin S durch Lösen von Rifamycin O in einer Mischung
mit einem Gehalt an einem mit Wasser mischbaren Alkohol, Hydrolyse bei niedriger Temperatur mittels einer starken
Mineralsäure und Isolieren des Rifamycines S, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das Rifamycin 0 in einer
Konzentration -von mehr als 60 000 %/cmr in einer Mischung
aus einem mit Wasser nicht mischbaren chlorhaltigen organischen Lösungsmittel und einem mit Wasser mischbaren Alkohol
bei einer Temperatur von etwa 0 bis 550G, vorzugsweise
0 bis 300G, gelöst wird, die starke Mineralsäure in einer
einem Gewichtsverhältnis derselben zur Menge des umzusetzenden Rifamycines 0 von etwa 1 : 10 bis 1,5 : 1 entsprechenden
Menge zugesetzt wird und die Hydrolyse in der so erhaltenen heterogenen Phase durchgeführt wird, wobei
die Reaktionsmasse immer noch bei der obigen Temperatur während eines Zeitraumes von etwa 40 Minuten bis 4- Stunden
gründlich gerührt beziehungsweise stark bewegt wird, danach die Reaktionsmasse mindestens 1-mal mit einer wäßrigen
Waschflüssigkeit gewaschen und dann unter Vakuum zur Trockene eingedampft wird, worauf der erhaltene feste Stoff in einen
mit Wasser mischbaren Alkohol aufgenommen und schließlich
zum Kristallisieren des Rifamycines S gekühlt wird.
Es ist wichtig, zu bemerken, daß die Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels zusammen mit
einem Alkohol eine hohe Löslichkeit für Rifamycin 0 ergibt, wodurch das Verfahren mit hohen Konzentrationen dieses
Rifamycines durchgeführt werden kann, "überdies führt die
Gegenwart des mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels dazu, daß die Hydrolyse in heterogener Phase vonstatten geht,
was zwar ein gründliches Rühren beziehungsweise starkes
— 4- —
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Bewegen der flüssigen Medien erfordert, jedoch den Vorteil
des vernachlässigbaren Abbaues beziehungsweise der vernachlässigbaren
Zersetzung des Antibioticums hat.
Als mit Wasser nicht mischbares chlorhaltiges organisches Lösungsmittel wird bevorzugt ein Chlorkohlenwasserstoff
verwendet.
Insbesondere wird die Hydrolyse des Rifamycines 0 bei
einer Temperatur von etwa 18 bis 200C durchgeführt.
Vorzugsweise wird die starke Mineralsäure in derselben Gewichtsmenge wie das umzusetzende Rifamycin 0 zugegeben.
Es ist auch vorteilhaft, zum Waschen der Reaktionsmasse
zumindest zum Teil schwach basisches Wasser als wäßrige Waschflüssigkeit zu verwenden.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird eine Hydrolyse von Rifamycin 0 mit den folgenden Vorteilen gegenüber den
Verfahren des Standes der Technik erreicht:
a) Hohe Konzentration des umzusetzenden Antibioticums und damit Verwendung von Vorrichtungen
mit sehr viel geringeren Abmessungen und bei weitem geringeren Lösungsmittelmengen als
nach dem Stand der Technik.
b) Auf das Antibioticum bezogene Säuremenge von etwa ^Jj der bei den Umsetzungen des Standes
der Technik.
c) Rifamycinbeständigkeit während der Hydrolyse und damit nahezu quantitative Ausbeuten ohne
- 5 509824/0911
die Notwendigkeit von besonderen Vorsichtsmaßnahmen während der Reaktion im Gegensatz zum
Stand der Technik.
d) Wesentlich niedrigere Reaktionszeiten als die "bei den Verfahren des Standes der Technik und
Temperaturen von 0 bis 55°Ο·
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung
aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel
Λ
Es wurden 45 g Rifamycin 0 in einer Mischung von
Methylenchlorid (GH2Cl2) und Methanol (Verhältnis 1 : 1) in
einer Konzentration von 70 000 γ/cnr bei einer Temperatur
von 180G gelöst. Dann wurden 42 g konzentrierte Salzsäure
langsam während 30 Minuten immer noch bei einer konstanten Temperatur von 180O zugesetzt.
Das Rühren wurde 1 Stunde und 20 Minuten fortgesetzt, wie es für die Hydrolyse erforderlich war.
Dann wurde die organische Lösung 3-mal mit je 30 cnr
wäßrigen Waschflüssigkeiten, von welchen die erste eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung war, gewaschen, worauf
die organische Phase unter Vakuum zur Trockene eingedampft wurde. Die Masse wurde in 45 cnr Isopropylalkohol aufgenommen
und gekühlt, wodurch Rifamycin S gefällt wurde, welches durch Filtrieren gesammelt und unter Vakuum getrocknet
wurde. So wurden 36 g Rifamycin S mit einem spektralphotometrischen
Gehalt von 98% erhalten.
- 6 609824/0917
24U527
- 6 Beispiel 2
Es wurden 50 g Rifamycin 0 in einer Mischung von Chloroform
(GHOl,) und Äthanol (Verhältnis 3 ·* 1) in einer Konzentration
von 80 000 γ/cm? bei einer Temperatur von 10 C gelöst.
Immer noch bei 100C wurden dann 20 g konzentrierte
Phosphorsäure (BLPO^) während 30 Minuten langsam zugesetzt. Das
1
Rühren wurde 3-jr Stunden zur Vervollständigung der Hydrolyse fortgesetzt. Die organische Phase wurde 3-mal mit je 350 cm wäßrigen Waschflüssigkeiten gewaschen und dann unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Die Masse wurde in 50 cm Isopropanol aufgenommen und gekühlt, wodurch 4-1 g Rifamycin S mit einem spektralphotometrisehen Gehalt von 97»9% gefällt wurden.
Rühren wurde 3-jr Stunden zur Vervollständigung der Hydrolyse fortgesetzt. Die organische Phase wurde 3-mal mit je 350 cm wäßrigen Waschflüssigkeiten gewaschen und dann unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Die Masse wurde in 50 cm Isopropanol aufgenommen und gekühlt, wodurch 4-1 g Rifamycin S mit einem spektralphotometrisehen Gehalt von 97»9% gefällt wurden.
Es wurden 45 g Rifamycin 0 in einer Mischung von Dichloräthan
(ClCH0CH0Cl) und Propanol (Verhältnis 1 : 1) in einer
Konzentration von 65 000 )/cur bei einer Temperatur von 20 C
gelöst. Es wurden 4-7 g konzentrierte Salzsäure langsam während 30 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur ständig konstantgehalten
wurde.
Das Rühren wurde 1^ Stunden fortgesetzt, wie es für die
Vervollständigung der Hydrolyse erforderlich war. Die organische Phase wurde 3-nial mit je 300 enr Wasser gewaschen, wobei
das erste Waschwasser auf Grund der Gegenwart von Natriumbicarbonat
schwach basisch war, und dann unter Vakuum zur Trockene eingedampft.
Das Produkt wurde in 50 car absolutes Äthanol aufgenommen
und gekühlt, wodurch 35 S Rifamycin S mit einem
- 7 509824/0917
spektralphotometrischen Gehalt von 98% gefällt wurden.
Es wurden 45 g Rifamycin 0 in einer Mischung von Chloroform
und Methanol (Verhältnis 4 : 1) in einer Konzentration von 90 000 } /cnr bei einer Temperatur von 300O gelöst.
Es wurden 15 g einer 98%-igen Schwefelsäure langsam
zugetropft und das Produkt wurde 45 Minuten lang gerührt und so vollständig hydrolysiert.
Die organische Phase wurde mit Wasser in Portionen gewaschen, unter Vakuum zur Trockene eingedampft, in absolutes
Äthanol aufgenommen und gekühlt, wodurch 25 g Rifamycin S
mit einem spektralphotometrischen Gehalt von 98% gefällt wurden.
Es wurden 45 g Rifamycin 0 in einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff
(COL·,) und Propanol (Verhältnis 1 : 1,5) in einer Konzentration von 85 000 ■ /cnr bei einer Temperatur
von 30°C gelöst.
Es wurde eine Mischung von Schwefelsäure und Wasser (Verhältnis 1:1) langsam in einer Menge von 50 g zugetropft
und 3 Stunden lang gerührt.
Nach Vervollständigung der Hydrolyse wurde die organische Phase mit Wasser in Portionen gewaschen, unter Vakuum einge-
- 8 509824/0917
dampft, in absolutes Äthanol aufgenommen und gekühlt, wodurch
29 g Rifamycin S mit einem spektralphotometrischen Gehalt
von 97% gefällt wurden.
Patentansprüche 509824/0917
Claims (5)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von Rifamycin S durch Lösen von Rifamycin O in einer Mischung mit einem Gehalt an einem mit Wasser mischbaren Alkohol, Hydrolyse bei niedriger Temperatur mittels einer starken Mineralsäure und Isolieren des Rifamycines S, dadurch gekennzeichnet, daß man das Rifamycin 0 in einer Konzentration von mehr als 60 000 )[/cnr in einer Mischung aus einem mit Wasser nicht mischbaren chlorhaltigen organischen Lösungsmittel und einem mit Wasser mischbaren Alkohol bei einer Temperatur von etwa 0 bis 55°C, vorzugsweise 0 bis 300O, löst, die starke Mineralsäure in einer einem Gewichtsverhältnis derselben zur Menge des umzusetzenden Rifamycines 0 von etwa 1 : 10 bis 1,5 ί 1 entsprechenden Menge zusetzt und die Hydrolyse in der so erhaltenen heterogenen Phase durchführt, wobei man die Reaktionsmasse immer noch bei der obigen Temperatur während eines Zeitraumes von etwa 40 Minuten bis 4- Stunden gründlich rührt beziehungsweise stark bewegt, danach die Reaktionsmasse mindestens 1-mal mit einer wäßrigen Waschflüssigkeit wäscht und dann unter Vakuum zur Trockene eindampft, worauf man den erhaltenen festen Stoff in einen mit Wasser mischbaren Alkohol aufnimmt und schließlich zum Kristallisieren des Rifamycines S kühlt.
- 2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als mit Wasser nicht mischbares chlorhaltiges organisches Lösungsmittel einen Ohlorkohlenwasserstoff verwendet.- 10 509824/ 0917
- 3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse des Rifamycines 0 "bei einer Temperatur von etwa 18 bis 20° C durchführt.
- 4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man die starke Mineralsäure in derselben Gewichtsmenge wie das umzusetzende Eifamycin zugibt.
- 5.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Waschen der Reaktionsmasse zumindest zum Teil schwach basisches Wasser als wäßrige Waschflüssigkeit verwendet.509824/0917
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