DE2442097A1

DE2442097A1 - Neue chinolinderivate

Info

Publication number: DE2442097A1
Application number: DE2442097A
Authority: DE
Inventors: Gerhart Dipl Chem Dr Griss; Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus; Richard Dr Reichl; Robert Dipl Chem Dr Sauter
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1974-09-03
Filing date: 1974-09-03
Publication date: 1976-03-18
Also published as: ES437195A1; AU7535774A

Description

Neue Chinolinderivate /Zusatz zum DBP (Aktenzeichen: P 23 57 253.4)/ Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Chinolinderivate der allgemeinen Formel I, in der A eine Gruppe der Formel wobei R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der durch eine Methoxy-, Carboxy-, Carbäthoxy-, Cyano-, Dimethylaminocarbonyl-oder Morpholinocarbonylgruppe subtituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten aliphatischen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen durch eine Methylgruppe oder ein Chloratom substituierten Phenylsulfonylrest, eine Allyl-, Phenyl-, Benzyl-, Amidino-, Amido-, Thioamido-, Trifluoracetyl-, Äthoxycarbonyl- oder Methylsulfonyigruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methoxy-, Acetoxy-, Amino-, Dimethylamino-, Morpholinogruppe oder ein Chloratom, R3 eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxy-, Carboxyl-, Carbäthoxy-, Methoxy-' Phenoxy-, Amino-, Pyrrolidino-, Morpholinogruppe oder eine Athoxygruppe, die durch einen Phenyl- oder Carbäthoxyrest substituiert ist, R4, R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Cyano-, Amino-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Carbäthoxy-, Acetylgruppen oder 2 der Reste R,,, R5 oder R6 zusammen die Methylendioxygruppe, X1 und X2 Wasserstoffatome oder zusammen eine weitere Bindung bedeuten, deren 6-N-Oxide und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren 6-N-Oxide und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine appetitzügelnde Wirkung.
Hierbei ist es besonders bemerkenswert, daß die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung nur eine geringe Wirkung auf die Motilität und einige dieser Verbindungen nur geringe oder gar keine cardiovaskuläre Wirkungen aufweisen.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1 wie eingangs definiert ist, R2' ein Wasserstoffatom, B und C niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder B und C zusammen ein Sauerstoffatom und Y1 und Y2 je ein Wasserstoffatom oder B einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und entweder C zusammen mit Y1 eine weitere Bindung und Y2 ein Wasserstoffatom oder C zusammen mit Y2 eine weitere Bindung und Y1 ein Wasserstoffatom bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R4, R5 und R6 wie eingangs definiert sind und Z die Cyanogruppe oder einen Rest der Formel R3'-CO- darstellt, wobei R3' die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe darstellt, unter wasserabspaltenden Bedingungen und gewünschtenfalls anschliessende Auftrennung des erhaltenen Isomerengemisches.
Die Umsetzung wird in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, Benzol oder Toluol zweckmäßigerweise in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln wie Natronlauge, Salzsäure, SchwefelsEure, Phosphorsäure, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure bei Temperaturen zwischen O und 2009C durchgeführt, hierbei kann jedoch das wasserabspaltende Mittel gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann jedoch auch in der Weise durchgeführt werden, daß das sich bildende Wasser laufend aus dem Reaktionsgemisch azeotrop abdestilliert wird.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel II R1 einen Acylrest, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von einem sauren Kondensationsmittel in einem nicht wäßrigem Lösungsmittel durchgefUhrt.
Das erhaltene Isomerengemisch, welches die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, und die Verbindungen der Formel Ib, enthält, wird anschließend gewürischtenfalls beispielsweise mittels Säulenchromatographie der Basen mittels Extraktion der Basen oder Salze wie zum Beispiel der Monohydrochloride oder mittels fraktionierter Kristallisation der Basen oder Salze aufgetrennt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Hydroxylgruppe oder einen Acetoxyrest darstellt: Umlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R3g R4, R5, R6 und A wie eingangs definiert sind3 in Gegenwart eines reaktionsfähigen Säurederivates und gewünschtenfalls anschließende Abspaltung des Acyl- oder Kohlensäureesterrestes Die Umlagerung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran in Gegenwart eines reakt ions fähigen Säurederivates wie Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Propionsäureanhydrid oder Chlorameisensäureäthylester und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Triäthylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt.
Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die nachträgliche Abspaltung eines Acyl- oder Kohlensäureesterrestes wird zweckmäßigerweise hydrolytisch in Gegenwart einer Base oder Säure durchgeführt.
Erhält man nach dem Verfahren a oder b eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1 bis R6 einen Acylrest, ein Chloratom, einen Methoxy-, Methylendioxy-, Phenoxy-, Cyano-, und/oder Carbäthoxygrouppe darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse oder Ätherspaltung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden, in der einer der Reste R1 bis R; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- und/ oder Carbocylgruppe darstellt ,undXoder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 die Carboxylgruppe darstellt, so kann diese mittels einem Chlorameisensäureester in ihr gemischtes Anhydrid übergeführt werden, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1 bis R6 ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthält, so kann diese mittels Alkylierungs Acylierung und/oder Vinylierung in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, undSoder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R1 einen Alkoxyearbonyl- oder Acylrest darstellt, so kann diese mittels eines Oxydatiosmittels in die entsprechende 6-N-Oxid-Verbindung übergeführt werden, undXoder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in de R1 einen Acylrest undXoder R3 eine Carboxylgruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion, zum Beispiel mit Lithiumaluminiumar hydride in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der R1 einen Alkylrest und/oder R3 einen Hydroxymethylrest darstellt, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4, R5 und/oder R6 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese halogeniert werden, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, R5 und/oder R6 eine Nitrogruppe darstellt, so kann diese durch Reduktion in die entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden, welche ihrerseits über die entsprechenden Diazoniumsalze in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden kann, in der R4, R5 und/oder R6 ein Halogenatom, eine Cyanogruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellt, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4, R5 und/oder R6 eine Cyanogruppe darstellt, so kann diese mit einem Grignard-Reagenz und anschließender Hydrolyse in die entsprechende Carbonylverbindung übergeführt werden und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R2 bis R6 eine Hydroxylgruppe darstellt, so kann diese in die entsprechende Halogenverbindung übergeführt werden, welche ihrerseits in die entsprechende Aminoverbindung, Alkoxyverbindung oder ungesättigte Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden kann> und/oder erhält man ein 6-N-Oxid der allgemeinen Formel I, in der R2 kein Wasserstoffatom darstellt und R3 eine Methylgruppe bedeutet, so kann diese in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der R3 die Hydroxymethylgruppe darstellt.
Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol, Benzol, Dioxan, Chloroform oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin, Pyridin oder Natriumcarbonat zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt.
Die nachträgliche Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt, mit einem Chlorameisensäureester wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid oder Tetrachloräthylen bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C durchgeführt.
Die nachträgliche Reduktion einer Verbindung der Formel I, in der R1 einen Acylrest und/oder R3 eine Carboxylgruppe darstellt, wird vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Äther, Äther/Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 700C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Die nach.trägliche Uberführung einç 6-N-OX14 der allgemeinen Formel 1, in der R2 kein Wasserstoffatom und R3 ein Methylgruppe darstellt, wird zweckmäßigerweise in einem tösungsmittel wie Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran in Gegenwart eines reaktiqnsfähigen Säurederivates wie Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Propionsäureanhydrid oder Chlorameisensäureester bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt, die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Von der hierbei erhaltenen entsprechenden Acyloxy-Verbindung wird der Acylrest zweckm&ßigerweise hydrolytisch in Gegenwart einer Base oder Säure abgespalten.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Isomerengemische, welche nach an sich bekannten Methoden in ihre Isomeren aufgetrennt werden können, lassen sich in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind teilweise literaturbekannt (A. K. Yokoo et al.
Bull. Chem. Soc. Japan 29, 631 (1959)). Die nicht beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man durch Dieckmann-Kondensation (Organic Reactions, Vol. 15, 1-203) von N-substituierten-4-/2-Athoxyearbonyläthyl/aminobuttersSureSthylestern, wobei als Kondensationsmittel vorzugsweise Kalium-tert.-butylat verwendet wird und anschließende Verseifung und Decarboxylierung der als Zwischenprodukte erhaltenen 1-substituierten Hexahydro-4H-azepinon-(4)-3 bzw. 5-Carbonsäureäthylester-Gemische in Gegenwart von Säuren. Die N-Acylhexahydroazepinon-(4)-derivate erhält man durch Acylierung des Hexahydroazepinons-(4).
Ein 4-Alkoxy-azepin der allgemeinen Formel II erhält man durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Azepinons-(4) mit Orthoameisensäureester und anschließende Abspaltung von Alkohol von dem erhaltenen 4,4-Dialkoxy-azepin der allgemeinen Formel II (siehe Belg. Patent 771 330).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind teilweise literaturbekannt (siehe beispielsweise J.C.E.Simson et al. in J. Chem. Soc. 195, 646-657) oder können nach analogen Verfahren hergestellt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhält man vorzugsweise durch Oxidation, z.B. mit Wasserstoffperoxid, der entsprechenden Chinolinderivate, in denen Ri einen Acylrest darstellt, oder durch Alkylierung bzw Acylierung der entsprechenden N-Oxide, in denen R1 ein Wasserstoffatom darstellt, welche ihrerseits beispielsweise durch Hydrolyse der entsprechenden Acyl-N-Oxide erhalten werden.
Wie bereits eingangs erwähnt weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Isomerengemische, deren 6-N-Oxide und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf9 sie besitzen neben lipidsenkenden, blutzuckersenkenden antidepressiven, antiallergischen und antiasthmatischen Eigenschaften und einer selektiven Hemmwirkung auf die Fettresorption insbesondere appetitzügelnde Wirkungen, wobei es besonders bemerkenswert ist, daß die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung nur eine geringe Wirkung auf die Motilität und einige dieser Substanzen entweder geringe oder überhaupt keine cardiovaskuläre Effekte verursachen.
Zur pharmazeutischen Anwendung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hierbei 1 bis 20 mg, vorzugsweise jedoch 1 bis 5 mg p.o.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 1,2,4,5-Tetrahydro-9,11-dimethyl-3H-azepio[4,5-b]chinolindihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-9,11-dimethyl-1H-azepinoi,3-bJchinolin dihydro chlorid 6,6 g (44,4 m Mol) Hexahydroazepinon-(4)-hydrochlorid werden in 50 ml 2 n Salzsäure mit 6,6 g 2-Amino-5-methyl-acetophenon 72 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die erkaltete Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Isomerengemisch der [4,5-b]- und /4,3-b/-Isomeren im Verhältnis 2:3 erhalten.
Zur Trennung der Isomeren wird dieses Isomerengemisch in 15 ml Methanol gelöst und auf einer Kieselgelsäule (Durchmesser: 3-4 cm, Hohe: 120-140 cm3 Korngröße: 0,05-0,2 mm) mit Methanol als Laufmittel chromatographiert. Der Verlauf der Säulenchromatographie wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach Vereinigung der Fraktionen, die nur ein Isomeres enthalten und Ab destillieren des Methanols werden 2,7 g (27% der Theorie) des /4,5-b!-Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 68-700C und 4,2 g (42% der Theorie) des [4,3-b]-Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 1500C erhalten.
Zur Überführung in das Dihydrochlorid werden die Basen in Aceton heiß gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Beim Erkalten kristallisieren die Dihydrochloride aus.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids des /4,5-b/-Isomeren: 3000C (Zersetzung.) Schmelzpunkt des Dihydrochlorids des [4,3-b]-Isomeren: 293-2950C (Zersetzung.) Beispiel 2 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3-phenyl-3H-azepino[4, chinolin-dihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-2-phenl-1H-azepino[4,3-b]-chinolin-dihydroch lorid 2,7 g (14,3 m Mol) 1-Phenyl-hexahydro-azepinon-(4) und 1,95 g (1453 m Mol) 2-Amino-acetophenon werden in 30 g Polyphosphorsäure gelöst und 4 Stunden auf 120-140°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und das Isomerengemisch der Rohbasen mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat werden 4g des Isomerengemisches der [4,5-b]-und [4,3-b]-Isomeren als rötliches öl erhalten.
Die Isomerentrennung wird analog Beispiel 1 durchgeführt, als Fließmittel wird Benzol:Äther (7:3) benutzt.
Ausbeute des /4,5-b/-Isomeren: 0,4 g ( 10% der Theorie).
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 239 0C.
Ausbeute des 14,3-b/-Isomeren: 0,4 g ( 10% der Theorie).
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 196 C.
Beispiel 3 3-Alkyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepio[4,5-b]-chinolin-dihydrochlorid und 2-Allyl-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]-chinolin-dihydrochlorid 5 g (27,6 m Mol) 1-Allyl-4-äthoxy-2,3,6,7-tetrahydroazepin werden in 100 ml Toluol mit 5,3 g p-Toluolsulfonsäure und 3,75 g (27,6 m Mol) 2-Aminoacetophenon zwei Stunden am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Nach Abdekantieren des Toluols von den ausgefallenen p-Toluolsulfonat-Salzen wird alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels werden 6,5 g des Isomerengemisches der /4,5-b/- und /,3-b7- Isomeren erhalten.
Zur Trennung der Isomeren wird dieses Isomerengemisch in 50 ml Methanol gelöst und auf einer Kieselgelsäule (Durchmesser: 3 cm, Höhe: 120 cm, Korngröße: 0,05-0,2 mm) mit Methanol als Laufmittel chromatographiert. Der Verlauf der Säulenchromatographie wird dünnschichtchromatographisch verfolgt.
Nach Vereinigung der Fraktionen, die nur ein Isomeres enthalten und Abdestillieren des Methanols werden 0,2 g (3% der Theorie) des /4,5-b/-Isomeren und 1,4 g (20% der Theorie) des t),3-b/-Isomeren als farblose Öle erhalten.
Zur Überführung in das Dihydrochlorid werden die Basen in Isopropanol heiß gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Beim Erkalten kristallisieren die Dihydrochloride aus.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids des /4,5-b/-Isomeren: 2780C Schmelzpunkt des Dihydrochlorids des [4,3-b]-Isomeren: 270°C.
Beispiel 4 1,2,4,5-Tetrahydro-3-(2-methoxy-äthyl)-11-methyl-3H-azepino /4,5-b/chinolin-dihydrochlorid Zu 1,9 g (50 m Mol) Lithiumaluminiumhydrid, suspendiert in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran, wird die warme Lösung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-(2-methoxy-acetyl)-11-methyl-3H-azepino E4,5-bjchinolin in 60 ml Tetrahydrofuran zugetropft und weitere 30 Minuten gerührt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird mit 6 ml Essigester zerstört, Man versetzt mit 6 ml Wasser und saugt das ausgefallene Aluminiumhydroxyd ab, welches mit Chloroform nachgewaschen wird. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt, der Rückstand in Isopropylalkohol heiß gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid hergestellt.
Ausbeute: 4,9 g (87 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 2500C.
Beispiel 5 3-Hexyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]chinolin dihydrochlorid Hergestellt aus 3-Caproyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino/4,5-b/chinolin und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 4.
Ausbeute: 83 % der Theorie Schmelzpunkt: 2400C.
Beispiel 6 3-Butyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]chinolindihydrochlorid Hergestellt aus 3-Butyryl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino-/4,5-b/chinotin und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 4.
Ausbeute: 85 % der Theorie Schmelzpunkt: 2780C Beispiel 7 1,2,4,5-Tetrahydro-8,11dimethyl-3H-azepino[4,5-b]chinolindihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-8,11-dimethyl-1H-azepino[4,3-b]chinolindihydrochlorid Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(;i)-hydrochlorid und 2-Amino-4-methyl-acetophenon analog Beipiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,5-b/-lsomeren: 17 % der Theorie, Schmelzpunkt: 290-292°C (Zersetzung).
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,3-b/-Isomeren: 32 % der Theorie, Schmelzpunkt: 305-3070C (Zersetzung).
Beispiel 8 8-Chlor-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-311-azepino/4,5- /-chinolin-dihydrochlorid und 8-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]chinolin dihydrochlorid Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Amino-4-chlor-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,5-b/-Isomeren: 24 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2870C (Zersetzung).
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,3-b/-Isomeren: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 304 C.
Beispiel 9 9-Fluor-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino/4,5-b/chinolindihydrochlorid und 9-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]chinolindihydrochlorid Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Amino-5-fluor-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4s5-b/-Isomeren: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2780C (Zersetzung).
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,3-b/-Isomeren: 24 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 2850C (Zersetzung).
Beispiel 10 8,9-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino[4,5-b]-chinolincarbosäure-äthylester-hydrochlorid und 8,9-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-2-azepoino[4,3-b]-chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt aus 1-Äthoxycarbonyl-hexahydrozepinon-(4) und 2-Amino-4,5-dimethoxy-acetophenon analog Beispiel 3. Als Fließmittel bei der Säulenchromatographie wurde Essigsäureäthylester: Methanol (95:5) verwendet.
Ausbeute des Hydrochlorids des /4,5-b/-Isomeren: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2460C (Zersetzung).
Ausbeute des Hydrochlorids des /4,3-b/-Isomeren: 2-2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2020C (Zersetzung)-.
Beispiel 11 8,9-Dihydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-chinolin-dihydrochorid Hergestellt aus 8,9-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino [4,5-b]chinolin-carbonsäureäthylester durch 6-stündige Behandlung mit 40 %iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig bei Siedetemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde aus konzentrierter Salzsäure umkristallisiert.
Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: N 33C°C-(Zersetzung).
Beispiel 12 8-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-9-methOxy-3H-aæepino-/4,5-b/chinolin-dihydrochlorid und 8-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-9-methOxy-lH-azepinot4 3-b7chinolin-dihydrochlorid Hergestellt aus Hexahyddrozepinon-84)-hydrochlorid und 2-Amino-4,5-dimethoxy-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,5-b/-Isomeren: 5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 325°C. (Zersetzung) Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,3-b/-Isomerell: 4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2940C. (Zersetzung) Beispiel 13 1,2,4,5-Tetrahydro-8,9-methylendioxy-11-methyl-3H-azepino-/4,5-bjchinolin dihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-8,9-methylendioxy-11-methyl-1H-azepino-[4,3-b]chinolin-dihydrochlorid Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Amino-4,5-methylendioxy-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,5-b/-Isomeren: 8 % der Theorie, Schmelzpunkt: >3000C. (Zersetzung) Ausbeute des Dihydrochlorids des [4,3-b]-Isomeren: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: )3000C. (Zersetzung) Beispiel 14 9-Cyano-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino-[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid 3»6 g (12 m Mol) 9-Amono-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino-[4,5-b]chinolin-carbonsäure-äthylester, gelöst in 3 ml konz.
Salzsäure und 20 ml Wasser, werden bei 0°C mit einer Lösung von 0,84 g (12,2 m Mol) Natriumnitrit in 3 ml Wasser diazotiert und anschließend mit der äquivalenten Menge Natriumcarbonat neutralisiert. Diese Lösung wird zu einer Lösung von komplexem Kupfer-I-cyanid (15 m Mol) getropft. Nach 2-stündigem Erhitzen auf 5o-600c wird gekühlt und die Base mit Chloroform extrahiert.
Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1820C.
Das Hydrochlorid, hergestellt in Aceton mit isoproponolischer Salzsäure, schmilzt bei 217 0C.
Beispiel 15 7-Cyano-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino/4,5-b/-chinolin-carbonsäureäthylester-hydrochlp Hergestellt aus 7-Amino-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino-[4,5-b]chinolin-carbonsäureäthylester analog Beispiel 14.
Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 208 C.
Beispiel 16 9-Acetyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino/4,5-E chinoiincarb ons äureäthvlester-hydrochlorid Zu einer Grignardlösung, zubereitet aus 0,4 g Magnesium und 2,3 g (16,4 m Mol) Metbwljodid in 20 ml Äther, werden 2 g (6,5 m Mol) 9-Cyano-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino-/4,5-b/chinolin-carbonsäureäthylester in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft und 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 20 ml halbkonz. Salzsäure angesäuert, die wässrige Phase abgetrennt und 1 Stunde zum Sieden erhitzt.
Nach Sättigen mit Ammoniumchlorid wird mit Natriumkarbonat alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert.
Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt:155°C.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2120G (Zersetzung).
Beispiel 17 3 Aeetyl-9-Cyano-1,2,4,5-tetrahydro¢11-methyl-3H-azepino-5-b]chinolin-hydrochlorid Hergestellt aus 3-Acetyl-9-amino-1,2 9 4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepìno/4D5-b/chinolin analog Beispiel 14.
Ausbeute: 28 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2450C.
Beispiel 18 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]chinolin-9-carbonsäure-dihydrochlorid Hergestellt durch saure Hydrolyse von 3-Acetyl-9-cyano-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]chinolin.
Ausbeute:75% der Theorie, Schmelzunkt : 300°C (Zersetzung).
Beispiel 19 1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]chinolin-9-carbonsäureäthylester-dihydrochlorid Hergestellt aus 1,2,4,5-tetrhydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-chinolin-9-carbonsäure durch Veresterung mit äthanolischer Salzsäure.
Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2500C (Zersetzung).
Beispiel 20 2-Acetyl-9-cyano-2,3,4,5-tetrahydro methyl-lH-azepino-[4,3-b]chinolin-hydrochlorid Hergestellt aus 2-Acetyl-9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,3-b]chinolin analog Beispiel 14.
Ausbeute: 36% der Theorie, Schmelzpunkt: 230°C (Zersetzung).
Beispiel 21 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]chinolin-9-carbonsäure-dihydrochlorid Hergestellt durch saure Hydrolyse von 2-Acetyl-9-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]chinolin.
Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 3050C (Zersetzung).
Beispiel 22 2-Acetyl-10-brom- t9-hydroxy u253,4,5-tetrahydro-11-methyllH-azepino24,3-blchinolin 2,5 g (9,3 m Mol) 2-Acetyl-9-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]chinolin werden in 60 ml Eisessig-und 12 ml H20 gelöst und bei Raumtemperatur mit 1,48 g (9>3 m Mol) Brom in 10 ml Eisessig bromiert. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel wird der Rückstand in Wasser gelöst und auf pH 7,5 mit 2n Natronlauge gestellt, dabei kristallisiert das Reaktionsprodukt aus.
Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1900C (Zersetzung).
Beispiel 23 10-Brom-9-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-lH-azepino-[4,3-b]chinolin-hydrochlorid Hergestellt durch saure Hydrolyse von 2-Acetyl-10-brom-9-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]chinolin.
Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: >3000C (Zersetzung).
Beispiel 24 8,10-Dibrom-7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-azepino-§3-blchinolin-dihvvdrochlorid Hergestellt aus 7-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]chinolin durch Bromierung mit zwei Äquivalenten Brom analog Beispiel 22.
Ausbeute: 22 % der Theorie, Schmelzpunkt: )3000C (Zersetzung).
Beispiel 25 9-Amino-10-brom-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-lT1-azepino-[4,3-b]chinolin-dihydrochlorid Hergestellt aus 9-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-lH-azepino-/4,3-ochinolin-dihydrochlorid durch Bromierung mit einem Äquivalent Brom analog Beispiel 22.
Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 3120 (Zersetzung).
Beispiel 26 9-Amino-10-brom-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino-[4,5-b]chinolin-dihydrochlorid Hergestellt aus 9-Amino-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino-[4,5-b]chinolin-dihydrochlorid durch Bromieren mit einem Äquivalent Brom analog Beispiel 22.
Ausbeute: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: 600 (Zersetzung).
Beispiel 27 8,10-Dibrom-7-hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino-[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester Hergestellt aus 7-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino[4,5-b]chinoliln-carbonsäurethylester durch Bromierung mit zwei Äquivalenten Brom analog Beispiel 22.
Ausbeute: 36 s der Theorie, Schmelzpunkt: 1790C.
Beispiel 28 9-Amino-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino[4,5-b]-chinolincarbonsäure-äthylester Hergestellt aus 9-Nitro-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester in konz.
Salzsäure mit Zinn(1I)chlorid bei einer Temperatur von 6o-800C.
Ausbeute: 95 s der Theorie, Schmelzpunkt: 214-216°C Beispiel 29 9,11-Dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid 1,1 g (5 m Mol) 9>11-Dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino-[4,5-b]chinolin werden in 30 ml Benzol gelöst, mit 1 g (10 m Mol) Triäthylamin in 10 ml Benzol und mit 1,08 g (10m Mol) Chloramisensäureäthylester versetzt und 2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Eiswasser versetzt und mit 2 n Natronlauge alkalisch gestellt. Die Benzolphase wird abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzol-Chloroform-phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel abdestilliert. Zur Überführung in das Hydrochlorid wird in Aceton heiß gelöst und mit isoproponolischer Salzsäure angesäuert, wobei das Hydrochlorid auskristallisiert.
Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 212°C (Zersetzung).
Beispiel 30 8-Chlor-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino/4 t 5-b/-chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt aus 8-Chlor-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino-[4,5-b]chinolin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 29.
Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2300C.
Beispiel 31 1,2,4,5-Tetrahydro-10-hydroxy-11-methyl-3-azepino[4,5-b]chinolin carbonsäure-äthylester-hydrochlorid 6 g 820 m Mol) 10-Amino-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino-/4,-b7chinolincarbonsäure-äthylester werden in 66 ml Wasser und 9 ml konz. Schwefelsäure gelöst und bei 0°C mit 1,53 g (22 m Mol) Natriumnitrit diazotiert. Diese Lösung wird in eine auf 1000C erhitzte Mischung von 21 ml Wasser und 27 ml konz. Schwefelsäure zugefügt, wobei unter Stickstoffentwicklung die gewünschte Verbindung auskristallisiert. Die Verbindung wird in 2 n Natronlauge gelöst, filtriert und durch Ansäuern mit Salzsäure zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 29 % der Theorie, Schmelzpunkt: 3030C.
Beispiel 32 10-Chlor-1,2,4,5-tetrahydro methyl-3-azepino~4,5-U-chinolincarbonsäure-äthylester Hergestellt aus 10-Amino-1,2»4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino-[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester durch Sandmeyerraktion mit Kupfer-I-chlorid analog Beispiel 14.
Ausbeute: 37 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1380C.
Beispiel 33 8,11-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydo-1H-2-azepino[4,3-b] chinolincarbonsäure-ähslester hergestellt aus 8,11-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino-/4,3-b/chinolin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 29.
Ausbeute: t.2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 132 0C.
Beispiel 3 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäureäthylester- 11-carbonsäure a) Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]chinolin-11- carbonsäure mit Chlorameisensäureäthylester gemäß Beispiel 29.
Ausbeute: 57 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2470C.
b) Hergestellt durch Alkoholyse von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepino/4,5-b/chinolincarbonsSure-äthylester-11-(carb,?nsäure-kohlensäureäthylesteranhydrid) vom Schmelzpunkt 670C.
Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2470C.
Beispiel 35 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]chinolin-3,11-dicarbonsäure-diäthylester Iiergestellt durch Alkoholyse von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepino-[4,5-b]chinolincarbonsäureäthylester-11-(carbonsäure-kohlensäureathy lesteranhydrid).
Ausbeute: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 94°C.
Beispiel 36 1,2,4,5-Tetrahydro-11-hydroxymethyl-3-azepino[4,5-b]chinolin carbonsäure-äthylester Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester-11-carbonsäure durch Lithiumaluminiumhydridreduktion in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur.
Ausbeute: 12 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1580C.
Beispiel 37 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepino/4,5-b/chinolincarbonsäureäthylester-11-carbonsäure-6-oxid 7 g (22 m Mol) 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepino/4,5-b/chinolincarbonsäure-äthylester-11-carbonsäure werden in 7 ml Eisessig suspendiert und mit 7 ml 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und anschließend 16 Stunden auf 700C erwärmt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die über Natriumsulfat getrocknete Chloroformphase wird eingedampft und der Rückstand aus Essigester kristallisiert.
Ausbeute: 2,7 g (37 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2020C (Zersetzung).
Beispiel 38 5-Acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino/lf,5-b/-chinolincarbonsäure-äthylester-6-oxid Hergestellt aus 5-Acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester analog Beispiel 37.
Ausbeute: 23 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1300C.
Beispiel 39 5-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino[4,5-b]-chinolincarbonsäure-äthylester-6-oxid Hergestellt aus 5-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester und Wasserstoffperoxid analog Beispiel 37.
Ausbeute: 17 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1990 Beispiel 40 5-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-azepino/4,5-b/chinolincarbonsäure-äthylester-11-carbonsäure Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepino/4,5-b/chinolincarbonsäure-äthylester-11-carbonsäure-6-oxid und Essigsäureanhydrid in Benzol und anschließende Verseifung der 2-Acetoxy-Verbindung.
Ausbeute: 1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 3000C (Zersetzung).
Beispiel 41 5-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-hydroxymethyl-3-azepino[4,5-b]-chinolincarbonsäure-äthylester 1,5 g (4,75 m Mol) 5-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino/4,5-b/chinolincarbonsäure-äthylester-6-oxid werden in 50 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden auf 110OC erhitzt.
Nach dem Abdestillieren des Essigsäureanhydrids und der Essigsäure wird mit 2n Salzsäure 30 Minuten am Rückfluß erhitzt.
Anschließend wird mit 2 n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform ausgeschüttelt und der Abdampfrückstand über eine Kieselgelsäure mit Essigester als Fließmittel gereinigt.
Ausbeute: 0,4 g (35% der Theorie), Schmelzpunkt: 171°C.
Beispiel 42 5-Chlot-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester 1 g (3,3 m Mol) 5-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino/ , 5-b7chinolincarbonsäure-äthylester werden 2 Stunden lang mit 20 ml Thionylchlorid bei Raumtemperatur behandelt. überschüssiges Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule mit dem Fließmittel Benzol:Essigsäureäthylester (8;2) werden 0,55 g (52 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 1310C erhalten.
Beispiel 43 2-Acetyl-5-chlor-2,3,4,5-terahydro-11-methyl-1H-azepino[4,3-b]-chinolin Hergestellt aus 2-Acetyl-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyllH-azepino/4,3-b/chinolin analog Beispiel 42.
Ausbeute: 77 % der Theorie, Schmelzpunkt: (200C Beispiel 44 5-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino[4,5-b]-chinolincarbonsäure-äthylester 2 g (6,65 m Mol) 5-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 0,32 g (7 m Mol) 50 Xigem Natriumhydrid in das Natriumsalz übergeführt und mit 0,43 ml (7 m Mol) Methyljodid methyliert.
Ausbete:1,3 g(62% der Theorie), Schmelzpunkt: <20°C.
Beispiel 45 1,2-Dhydro-11-methyl-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäureäthylester-hydrochlorid ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ Hergestellt aus 1,2-Dihydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-chinolin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 29.
Ausbeute: 42% der Theorie, Schmelzpunkt: 218°C.
Beispiel 46 1s2-Dihydro-11-methyl-3H-azepino/4,5-bSchinolin 3 g (5,42 m Mol) 5-Chlor-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäureäthylester werden in 150 ml Äthanol mit 45 m Mol Natriumäthylat bei Siedetemperatur 2 Stunden behandelt. Nach Abdestillieren des Athanols wird in Wasser gelöst und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels werden beim Umkristallisieren aus Äther 1,9 g (95% der Theorie) erhalten.
Schmelzpunkt: 153°C.(Zersetzung) Beispiel 47 5-Amino-1,2,4,5-tetrahydo-11-methyl-3-azepino[4,5-b]-chinolincarb onsäureäthylester-dihydrochlorid 2 g (6,3 m Mol) 5-Chlor-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino/4,5-b/chinolincarbonsäureäthylester werden im Autoklaven mit 15 ml flüssigem Ammoniak 4 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Abdampfen des überschüssigen Ammoniakswird in Essigsäureäthylester gelöst und über eine Kieselgelsäule mit Essigsäureäthylester als Fließmittel chromatographiert. Zur öberführung in das Dihydrochlorid wird die Base mit isopropanolischer Salzsäure behandelt.
Ausbeute: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 236 C; Beispiel 48 5-Dimethyiamino-1,2,4, 5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino-[4,5-b]chinolin-carbonsäureäthylester-dihydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-1,2, 4, 5-tetrahydro-11-methyl-3-azepinot4,5-b/chinolincarbonsäureäthylester und Dimethylamin analog Beispiel 47.
Ausbeute: 77 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1730C.
Beispiel 49 5-Morpholino-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino /4,5-b/-chinolincarbonsäureäthylester-dihydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino E4 /4,5-b/ chinolincarbonsäureäthylester und Morpholin analog Beispiel 47, jedoch bei Normaldruck.
Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2220C (Zersetzung).
Beispiel 50 3-Butyryl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-chinolin hergestellt durch Acylierung von 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino /4,5-b/ chinolin mit Buttersäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1300C.
Beispiel 51 3-Propionyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-chinolin Hergestellt durch Acylierung von 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino /4,5-b/ chinolin mit Propionsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 128 - 1300C.
Beispiel 52 3-Isobutyryl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino /4,5-b/-chinolin Hergestellt durch Acylierung von 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino /4,5-b/ chinolin mit Isobutyrylchlorid in Pyridin.
Ausbeute: 50 % der Theorie Schmelzpunkt: 1070C.
Beispiel 53 3-Caproyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-chinolin Hergestellt durch Acylierung von 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino [4,5-b] chinolin mit Caproylchlorid in Pyridin.
Ausbeute: 82 % der Theorie Schmelzpunkt: 109°C.
Beispiel 54 3-Lauroyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino /4,V>-b/-chinolin Hergestellt durch Acylierung von 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino [4,5-b] chinolin mit Lauroylnhlorid in Pyridin.
Ausbeute 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1000C.
Beispiel 55 3-(2-Metoxy-acetyl)-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino-[4,5-b]chinolin Hergestellt durch Acylierung von 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino/4,5-b/chinolin mit 2-Metnoxyessigsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 116°C.
Beispiel 56 3oTrifluoracetyl-1,2a4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino-[4,5-b]chinolin Hergestellt durch Acylierung von 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methylazepino[4,5-b]chinolin mit Trifluoressigsäureanhydrid in Benzol.
Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 14700.
Beispiel 57 3-MethylSulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino-[4,5-b]chinolin-hydrochlorid Hergestellt durch Acylierung von 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methylazepino[4,5-b]chinolin mit Mesylchlorid in Pyridin.
Ausbeute: 73% der Theorie, Schmelzpunkt: 265°C.
Beispiel 58 3-p-ToluolSulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino-[4,5-b]chinolin-hydrochlorid Hergestellt durch Acylierung von 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino [4,5-b]chinolin mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin.
Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2360C (Zersetzung).
Beispiel 59 3-p-Chlorbenzolsulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino L4,5-bl chinolin Hergestellt durch Acylierung von 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino /4,5-b7 chinolin mit 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1890C Beispiel 60 2-[1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]chinolin-3-yl-]essigsäureäthylester-dihydrochlorid Zu einer Lösung von 30 g (141 m Mol) 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino/4,5-b/chinolin in 200 ml Benzol und 20 ml Triäthylamin werden 15 ml (141 m Mol) Chloressigsäureäthylester bei Siedetemperatur zugetropft. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorids wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Äthanol mit äthanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt.
Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2250C Beispiel 61 2-[1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]chinoliln-3-yl/essigsäure-dihydrochlorid Hergestellt durch Hydrolyse von 2-/1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino/4,5-b/chinolin-3-yl/essigsäureäthylester in 2 n Salzsäure bei Siedetemperatur.
Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2870C (Zersetzung).
Beispiel 62 3-[1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]chinolin 3-yl]propionsäure-äthylester-dihydrochlorid 5 g (23,6 m Mol) 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino-/4,5-bvehinolin werden in 100 ml Äthanol gelöst und 2,6 ml (24,0 m Mol) Acrylsäureäthylester in 20 ml Äthanol bei Raumtemperatur zugetropft. Nach zweistündigem Erhitzen auf Siedetemperatur wird Äthanol weitgehend abdestilliert und mit äthanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid gebildet.
Ausbeute: 72,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1900C.
Beispiel 63 3-LS2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepinoL4,5-EIchinolin-3-y I/propionsäure-dihydrochlorid Hergestellt durch Hydrolyse von 3-[1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino/4,5-b/chinolin-3-yl/propionsäureSthylester mit 2n Salzsäure bei Rückflußtemperatur.
Ausbeute; 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2700C (Zersetzung).
Beispiel 64 3-[1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]chinolin 3-yl]propinsäure-morpholid-dihydrochlorid 3,3 g (9,25 m Mol) 3-[1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino-[4,5-b]chinolin-3-yl]propionsäure werden mit 50 ml Thionylchlorid in das Säurechlorid übergeführt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids wird in 100 ml Benzol gelöst und mit 3 ml (35 m Mol) Morpholin 3 Stunden zum Sieden erhitzt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird in 2n Natronlauge gelöst, mit Chloroform ausgeschüttelt und der Abdampfrückstand der über Natriumsulfat getrockneten Chloroformphase in Isopropanol heiß gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure angesäuert. Beim Erkalten kristallisiert das Dihydrochlorid aus.
Ausbeute: 43% der Theorie, Schmelzpunkt: 190°C (Zersetzung).
Beispiel 65 3-/1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino/4,5-b/chinolin-3-yl]propiosäuredimethylamid-dihydrochlorid Hergestellt aus 3-/1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino-/4,5-b/chinolin-3-y-propionsäure und Dimethylamin analog Beispiel 64.
Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: 24600 (Zersetzung).
Beispiel 66 2-[1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]chinolin-3-yllacetonitril-dihydrochlorid Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-chinolin und Chloracetonitril analog Beipiel 60.
Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2500C.
Beispiel 67 3-[1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]chinolin-3-yllpropionitril-dihydrochlorid Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino-L4,5-b/chinolin und Acrylnitril analog Beispiel 62.
Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2660C.
Beispiel 68 2-/1,2,4k5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino/4,5-b/chinolin-3-yl]essigsäuredimethylamid-dihydrochlorid Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-chinolin und Chloracetyldimethylamid analog Beispiel 60.
Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 26100 (Zersetzung).
Beispiel 69 2-[1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]chinolin-3-yl]essigsäuremorpholid-dihydrochlorid Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-chinolin und Chloracetylmorpholid analog Beispiel 60.
Ausbeute: 59 % der Theorie, Schmelzpunkt: 253°C (Zersetzung).
Beispiel 70 2-Acetyl-5-morpholino-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-lH-azepino-74 3-bJchinolin Hergestellt aus 2-Acetyl-5-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyllH-azepino/4,3-b/chinolin und Morpholin analog Beispiel 47, jedoch bei Normaldruck.
Ausbeute: 13 % der Theorie, Schmelzpunkt: 17900.
Beispiel 71 1,2,4,5-Tetrahydro-11-hydroxymethyl-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester-6-oxid Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-11-hydroxymethyl-3-azepino-[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester und Wasserstoffperoxid analog Beispiel 37.
Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 207°C.
Beispiel 72 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]chinolin-11-carbonsäure-6-oxid-hydrochlorid Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester-ll-carbonsäure-6- durch Verseifung mit halbkonzentrierter Salzsäure bei Siedetemperatur.
Ausbeute: 25% der Theorie, Schmelzpupnkt: 240°C (Zersetung).
Beispiel 73 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-8-trifluoromethyl-3H-azepino-F4 , 5-b7chinolin-dihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-8-trifloromethyl-1H-azepino-3-b7chinolin-dihydrochlorid Hergestellt aus 2-Amino-4-trifluormethyl-acetophenon und Hexahydroazepinon-(4)-hydrochlorid analog Beispiel 2.
Ausbeute des Dihydrochlorids des £4,5-bJ-Isomeren: 38,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 275°C Ausbeute des Dihydrochlorids des -F4,3-bJ-Isorneren: 38,2 X der Theorie, Schmelzpunkt: 2700C Beispiel 74 1,2,4,5-Tetrahydro-ll-methyl-9-trifluorm /4,5-ochinolin-dihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-9-trifluoromethyl-1H-azepino-[4,3-b]chinolin-dihydrochlorid Hergestellt aus 2-Amino-5-trifluormethyl-acetophenon und Hexahydroazepinon-(4)-hydrochlorid analog Beispiel 2.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,5-b7-Isomeren: 24 % der Theorie, Schmelzpunkt: 283°C Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,3-b/-Isomeren: 23 % der Theorie, Schmelzpunkt: 274°C Beispiel 75 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-8-trifluormethyl-3-azepino-[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-8-trifluormethyl-3H-azepino/4,5-b/chinolin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 29.
Ausbeute: 98 % der Theorie Schmelzpunkt: 1420C Beispiel 76 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-9-trifluormethyl-3-åzepino-[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-9-trifluormethyl-3H-azepinot4,5-b/chinolin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 29.
Ausbeute: 90% der Theorie Schmelzpunkt: 152°C Beispiel 77 11-Phenoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-azepino/4,5-b/chinolincarbonsäure-äthylester 15,0 g (49,4 m Mol) 11-Chlor-1,2,4,5-tetrahydro-3-azepino-[4,5-b]chinolincarbonsäureäthylester und 28,2 g (300 m Mol) Phenol werden 40 Stunden bei 1500C geschmolzen. Dann nimmt man mit Essigester auf und schüttelt mit verdünnter lQatronlauge aus. Die Essigesterextrakte werden eingeengt und an Kieselgel mit Toluol/Aceton (8:1) als Fließnittel chromatographiert. Anschließend verreibt man die Kristalle mit Äther/Petroläther.
Ausbeute: 58,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 112 C.
Beispiel 78 2-iithyl-11-morpholino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino-[4,3-b]chinolin-dihydrochlorid 3,0 g (9 m Mol) 2-Äthyl-11-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,3-b]chinolin-dihydrochlorid und 1,9 g (20 m Mol) Phenol werden unter Stickstoff 90 Minuten bei 1200C gehalten.
Dann werden 2,6 g (30 m Mol) Morpholin zugetropft. Man rührt noch 6 Stunden bei 1400C und gibt dann auf verdünnte Salzsäure.
Nach Extraktion mit Essigester stellt man alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach Einengen des Chloroformextraktes fällt man in Athanol das Dihydrochlorid.
Ausbeute des Dihydrochlorids: 31 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 2460C (Zersetzung).
Beispiel 79 1,2,4,5-Tetrahydro-1-pyrrolidino-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-11-chlor-3-azepino[4,5-b]-chinolincarbonsäure-äthylester und Pyrrolidin analog Beispiel 78.
Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1-1iOC.
Beispiel 80 11-Amino-3-benzyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]-chinolin und 11-Amino-2-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,3-b]-chinolin 11,8 g (100 m Mol) o-Aminobenzonitril, 24,0 g (100 m Mol) 1-Benzyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 250 g Polyphosphorsäure werden 1 Stunde bei 140°C gerührt.
Nach dem Zersetzen mit Eiswasser wird mit Chloroform und Natronlauge versetzt. Der eingeengte Rückstand der Chloroformphase wird an Kieselgel mit Chloroform/Methanol (3;1) chromatographiert.
Ausbeute des [4,5-b]-Isomeren: 13 % der Theorie, Schmelzpunkt: 138°C Ausbeute des /4,3-b/-Isomeren; 13 % der Theorie, Schmelzpunkt 149 0C.
Beispiel 81 3-Benzyl-11-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]-chinolin Zu trockenem Natriummethylat, hergestellt aus 23 g Natrium und 1600 ml Methanol, werden 19,9 g (50 m Mol) 3-Benzyl-11-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]chinolin-dihydrochlorid und 500 ml Dimethylformamid gegeben. Man rührt 3 Stunden bei 1000C, engt ein, gibt auf Wasser und extrahiert mit Äther. Dabei bleibt gleichzeitig gebildetes 3-Benzyl-11-hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]chinolin ungelöst.
Ausbeute: 56,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: <20°C.
Beispiel 82 11-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäureäthy les ter ~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ 3,7 g (11,6 m Mol) 3-Benzyl-11-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino/4,5-b/chinolin und 1,1 ml (11,6 m Mol) Chlorameisensäureäthylester werden bei 5 0C in 35 m Chloroform 24 Stunden gerührt. Nach dem Einengen wird an Kieselgel mit Toluol/Aceton (8:1) chromatographiert.
Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: 122 0C.
Beispiel 83 11-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]chinolin Hergestellt aus 11-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-azepino[4,5-b]-chinolincarbonsäure-äthylester durch Hydrolyse mit halbkonzentrierter Salzsäure.
Ausbeute: 7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 112°C.
Beispiel 84 11-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester-6-oxid Hergestellt aus 11-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-azepino[4,5-b]-chinolincarbonsäure-äthylester und Wasserstoffperoxid analog Beispiel 37.
Ausbeute: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1350C.
Beispiel 85 3-Benzyl-11-/2-phenyl-äthyl/oxy-1,2,4,5-tetrahydro-3lI-azepino£Li 5-bJchinolin 4,5 g (15 m Mol) 3-Benzyl-11-hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]chinolin, 4,2 g (30 m Mol) 2-Phenyläthylchlorid, 4,15 g (30 m Mol) Kaliumcarbonat und 5 g Natriumjodid werden in 100 ml Butanon-(2) 207 Stunden gekocht. Man saugt ab und chromatographiert an Kieselgel mit Essigester als Fließmittel.
Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C.
Beispiel 86 11-/2-Phenyl-äthyl-/oxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-azepino-[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt aus 3-Benzyl-11-[2-phenyl-äthyl]oxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]chinolin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 82.
Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 153°C.
Beispiel 87 DL-3-Äthyl-11-[1-carbäthoxyäthyl-(1)]oxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepinoD4 5-b/chinolin 8 g (25,4 m Mol) 3-Äthyl-11-hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]chinolin-dihydrochlorid, 8,3 g (60 m Mol) Kaliumcarbonat, 5,3 g (30 m Mol) DL-a-Brompropionsäureäthylester und 5 g Natriumjodid werden in 100 ml Butanon-(2) 105 Stunden gekocht. Man engt ein, versetzt mit Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Essigester. Der eingeengte Essigesterextrakt wird an Kieselgel mit Chloroform/Methanol (5:1) chromatographiert Ausbeute: 22,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: <20°C.
Beispiel 88 DL-11-/1-Carbäthoxyäthyl-(1)/oxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-azepino-,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt aus 3-Äthyl-11-[1-carbäthoxyäthyl-(1)]oxy -1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino[4,5-b]chinolin und Chlorameinsensäureäthylester analog Beispiel 82.
Ausbeute: 39,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 133 C.
Beispiel 89 11-Chlor-1,2,4,5-tetrahydro-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester-6-oxid Hergestellt aus 11-Chlor-1,2,4,5-tetrahydro-3--azepino/4,5-b/-chinolincarbonsäure-äthylester und 30%igem Wasserstoffperoxid analog Beispiel 37.
Ausbeute: 29 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1700C.
Beispiel 90 11-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-azepino[4,3-b]chinolincarbonsäure-äthylester Hergestellt aus 2--Benzyl-11-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[4,3-b]chinolin und Chlorameinsensäureäthylester analog Beispiel 82.
Ausbeute: 9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2850C.
Beispiel 91 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3-propyl-3H-azepino[4,5-b]chinolindihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-2-propyl-lH- 7.epino/4,3-b/chinolindihydrochlorid 1,35 g (7>1 m Mol) p-Toluolsulfonsäure werden in 20 ml Toluol am Wasserabscheider 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von o,g6 g (7,1 m Mol) 2-Aminoacetophenon und 1,3 g 7,1 m Mol) 4-Athoxy-2,3,6,7-tetrahydro-1-propyl-azepin wird weitere 4 Stunden am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Toluols wird der Rückstand in 2n Natronlauge gelöst und mit Chloroform ausgeschüttelt. Durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Methanol als Fließmittel werden die Isomeren getrennt und mit isopropanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,5-b/-Isomeren: 5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2460C.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /Xn3-b/-Isomeren: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2820C.
Beispiel 92 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3-propyl-3H-azepino[4,5-b]chinolindihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-2-propyl-1H-azepino[4,3-b]chinolindihydrochlorid Hergestellt aus 4Äthoxy-1,2,6,7-tetrahydro-1-propyl-5H-azepin und 2-Amino-acetophenon analog Beispiel 91.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,5-b/-Isomeren: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 245 - 2460C.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,3-b/-Isomeren: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2820C.
Beispiel 93 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3-propyl-3H-azepino[4,5-b]chinolindihydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-2-propyl-1H-azepino[4,3-b]chinolindihydrochlorid 2 g (8,7 m Mol) 1-Propyl-hexahydro-azepinon-4-diäthylketal werden mit 1,18 g (8,7 m Mol) 2-Amino-acetophenon 2 Stunden lang auf 1400C erhitzt. Nach dem Erkalten wird in 2n Natronlauge suspendiert und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Isomerentrennung wird analog Beispiel 91 durchgeführt. Die reinen Isomeren werden mit isopropanolischer Salzsäure in die Dihydrochloride überführt.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4h5-b/-Isomeren: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2460C.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,3-b/-Isomeren: 14 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2820C.
Beispiel 94 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-2-azepino[4,3-b]chinolincarbon säure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt aus einem Isomerengemisch von 1-Athoxyearbonyl-4-äthoxy-2,396,7-tetrahydro-azepin und 1-Äthoxyearbonyl-4-äthoxy-5H-1,2,6,7-tetrahydro-azepin im Verhältnis 1:1 und 2-Amino-acetophenon analog Beispiel 91.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,5-b/-Isomeren: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2470C.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,3-b/-Isomeren: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 219 0C.
Beispiel 95 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3-azepino/4,5-b/chinolincarbonsäure-äthylester-hydrochlorid und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-2-azepino[4,3-b]chinolincarbonsiure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt aus 1-Äthoxyearbonyl-hexahydro-azepinon--(4)-diäthylketal und 2-Amino-acetophenon analog Beispiel 93. Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,5-b/-Isomeren: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2470C.
Ausbeute des Dihydrochlorids des /4,3-b7-Isoneren: 17 % der Theorie, Schmelzpunkt: 219 C.
Beispiel 96 8,11-Dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-azepino[4,5-b]chinolincarbonsäure-äthylester Hergestellt aus 8,11-Dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azepino/4s5-b/-chinolin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 29.
Ausbeute; 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1210C.
Beispiel 97 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-7-trifluormethyl-3H-azepino[4,5-b]-chinolin und 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-7-trifluormethyl-1H-azepino[4,3-b] chinolin Hergestellt aus 2-Amino-3-trifluormethyl-acetophenon und Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid analog Beispiel 2.
Ausbeute des t4,5-b/-Isomeren:28 % der Theorie, Schmelzpunkt: 780C Ausbeute des /4,3-b/-Isomeren:27 % der Theorie, Schmelzpunkt: 94 Beispiel 98 10-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]chinolindihydrochlorid Hergestellt durch Verseifen von 10-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3-azepino/4,5-b/chinolincarbonsäure-äthylester in konzentrierter Salzsäure.
Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: X 3000C Beispiel 99 8-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]chinolindihydrochlorid Hergestellt durch Verseifen von 8-Hydroxy-1,2,4,5-tetraLydro-11-methyl-3-azepino/4,5-b/chinolincarbonsäure-äthylester in konzentrierter Salzsäure.
Ausbeute: 34 der Theorie, Schmelzpunkt: 2450C (Zers.).
Beispiel 100 ,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-7-trifluormethyl-3-azepino[4,5-b]-chinolincarbonsäure-äthylester Hergestellt aus 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methy1-7-trifluormethyl-3H-azepino/4,5-bSchinolin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 29.
Ausbeute; 92 % der Theorie Schmelzpunkt: 1360C Beispiel 101 3-Amidino-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]chinolin 5 g (23,6 mMol) 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-chinolin werden in 2,7 ml Eisessig und 20 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 1,12 g (26,6 mMol) Cyanamid 72 Stunden gerührt. Das auskristallisierte Produkt wird in Wasser gelöst und mit Natronlauge ausgefällt.
Ausbeute: 0,6 g, 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1400C Beispiel 102 3-Carbamoyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]chinolin 3,3 g (11,6 mMol) 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-chinolin werden in 50 ml Wasser mit 0,04 g (11,6 mMol) Kaliumeyanat bei Raumtemperatur ungesetzt. Nach 4 bis 6 Stunden kristallisiert das Reaktionsprodukt aus.
Ausbeute: 1 g (34 % der Theorie), Schmelzpunkt: 215°C (Zersetzung).
Beispiel 103 3-Thiocarbamoyl-1,2,4,5-tetrahydro-11-methyl-3H-azepino[4,5-b]-chinolin Hergestellt durch Verseifen von 3-(Benzamido-thiocarbony1)-1,2,4-5-tetrahydro-11-methyl-azepino[4,5-b]chinolin (Schmelzpunkt: 1750C) in 2n Natronlauge bei Raumtemperatur.
Ausbeute: 36 % der Theorie, Schmelzpunkt: 218 C.
Beispiel 104 Tabletten mit 5 mg 1,2,4,5-Tetrahydro-8,11-dimethyl-3H-azepino-[4,5-b]chinolin-dihydrochlorid 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Milchzucker 60,0 mg Maisstärke 50,0 mg Lösliche Stärke 4,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchtet. Die auf 1,5 mm gesiebte Masse wird im Umlufttrockenschrank bei 500C getrocknet und nach Siebung durch 1,0 mm-Maschenweite mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden 7 mm-Tabletten (biplan, beidseitig facettiert mit 1 Teilkerbe) gepreßt.
Beispiel 105 Dragees mit 2,5 mg 1,2,4,5-Tetrahydro-11-methyl-3-propyl-3H-azepino[4,5-b]chinolin-dihydrochlorid 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 2,5 mg Milchzucker 40,0 mg maisstärke 34,2 mg lösliche Stärke 3,0 mg Magnesiumstearat 0,3 mg 80,0 mg Herstellung: analog Beispiel 104 Kerndaten: 6 mm , bikonvex Dragierung: Die Kerne werden auf übliche Weise mit einer zuckerhaltigen Dragiersuspension auf 90 mg Endgewicht dragiert.
Beispiel 106 Suppositorien mit 10 mg 1,2,4,5-Tetrahydro-8,11-dimethyl-3H-azepino[4,5-b]chinolin-dihydrochlorid 1 Zäfpchen enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 und W 45) 1 690,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Die Zäfpchenmasse wird geschmolzen. Bei 38 0C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 380C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel 107 Saft mit 2 mg 1,2,4,5-Tetrahydro-llwmethyl-3-propyl-3H-azepino-/4,5-blchinolin-dihydrochlorid 100 ml Saft enthalten; Wirksubstanz 0,04 g Carboxymethylcellulose 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,0 g Glycerin 5,0 g Sorbitlösung 70 % 20,0 g Aroma °,3 g Wasser dest. ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und gelöst.
Nach Zugabe und Lösung des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird zur Entlüftung des Saftes unter Rühren evakuiert.
5 ml Saft enthalten 2 mg Substanz pro 5 ml Beispiel 108 Depot-Tabletten mit 10 mg 1,2,4,5-Tetrahydro-8,11-dimethyl-3H-azepinon£4 , 5-bJchinolin-dihydrochlorid 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Carboxymethylcellulosc 160,0 mg Stearinsäure 10,0 mg Polyvinylacetat 20,0 mg 200,0 mg Flüchtiger Bestandteil: Aceton 100,0 mg Herstellungsverfahren: Wirksubstanz, Carboxymethylcellulose und Stearinsäurè werden gemischt und mit der Lösung von Polyvinylacetat in 100 ml Aceton gut durchgeknetet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gegeben und im Umlufttrockenschrank mit Frischluftzufuhr bei 500C getrocknet. Die trockene Masse wird iiochmals durch ein 1,5 mm-Sieb gegeben.
Aus diesem Granulat werden bei hohem Preßdruck Drageekerne zu 200 mg, mit einem Durchmesser von 9 mm und einem Wölbungsradius von 8 mm, gepreßt.
Diese Dragéekerne können nach bekanntem Verfahren mit einer zuckerhaltigen Dragéehülle versehen werden.
Die Wirkstofffreigabe erfolgt innerhalb ca. 6 Stunden.

Claims

Patentansprüche

1. Neue Chinolinderivate der allgemeinen Formel I, in der A eine Gruppe der Formel wobei R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der durch eine Methoxy-, Carboxy-, Carbäthoxy-, Cyano-, Dimethylaminocarbonyl- oder Morpholinocarbonylgruppe substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten aliphatischen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen durch eine Methylgruppe oder ein Chloratom substituierten Phenyl.

sulfonylrest, eine Allyl-, Phenyl-, Benzyl-, Amidino-, Amido-, Thioamido-, Trifluoracetyl-, Äthoxycarbonyl- oder Methylsulfonylgruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methoxy-, Acetoxy-, Amino-, Dimethylamino-, Morpholinogruppe oder ein Chloratom, R3 eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxy-, Carboxyl-, Carbäthoxy-, Methoxy-, Phenoxy-, Amino-, Pyrrolidino-, Morpholinogruppe oder eine Äthoxygruppe, die durch einen Phenyl-oder Carbäthoxyrest substituiert ist, Rq, R5 und R6, die gleich oder verschieden-sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Cyano-, Amino-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Carbäthoxy-, Acetylgruppen oder zwei der Reste R4, R5 oder R6 zusammen die Methylendioxygruppe, X1 und X2 Wasserstoffatome oder zusammen eine weitere Bindung bedeuten, deren 6-N-Oxide und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I oder deren 6-N-Oxid gegebenenfalls neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

3. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten der allgemeinen Formel I, in der A eine Gruppe der Formel wobei R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der durch eine Methoxy-, Carboxy-, Carbäthoxy-, Cyano-, Dimethylaminocarbonyl-oder Morpholinocarbonylgruppe substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten aliphatischen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen durch eine Methylgruppe oder ein Chloratom substituierten Phenylsulfonylrest, eine Allyl-, Phenyl-, Benzyl-, Amidino-, Amido-, Thioamido-, Trifluoracetyl-, Äthoxycarbonyl- oder Methylsulfonylgruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methoxy-, Acetoxy-, Amino-, Dimethylamino-, Morpholinogruppe oder ein Chloratom, R3 eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxy-, Carboxyl-, Carbäthoxy-, Methoxy-, Phenoxy-, Amino-, Pyrrolidino-, ìTorpholinogruppe oder eine Äthoxygruppe, die durch einen Phenyl-oder Carbäthoxyrest substituiert ist, R4, R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Cyano-, Amino-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Carbäthoxy-, Acetylgruppen oder 2 der Reste R4, R5 oder R6 zusammen die Methylendioxygruppe, X1 und X2 Wasserstoffatome oder zusammen eine weitere Bindung bedeuten, sowie von deren 6-N-Oxide und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1 wie eingangs definiert ist, R2' ein Wasserstoffatom, B und C niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder B und C zusammen ein Sauerstoffatom und Y1 und Y2 je ein Wasserstoffatom oder B einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und entweder C zusammen mit Y1 eine weitere Bindung und Y2 ein Wasserstoffatom oder C zusammen mit Y2 eine weitere Bindung und Y1 ein Wasserstoffatom bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der ES4, R5 und R6 wie eingangs definiert sind und Z die Cyanogruppe oder einen Rest der Formel R3'-CO- darstellt, wobei R3' die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe darstellt, unter wasserabspaltenden Bedingungen umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließende Auftrennung des gegebenenfalls erhaltenen Isomerengemisches oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in after R2 eine Hydroxylgruppe oder einen Acetoxyrest darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R3, Ru R5, R6 und A wie eingangs definiert sind, in Gegenwart eines reaktionsfähigen Säurederivates umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließende Abspaltung des Acyl- oder Kohlensäureesterrestes und gewünschtenfalls, falls nach dem Verfahren a) oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der mindestens einer der Reste R bis R6 einen Acylrest, ein Chloratom, eine Methoxy-, Methylendioxy-, Phenoxy-, Cyano- und/oder Carbäthoxygruppe darstellt, diese mittels Hydrolyse oder Ätherspaltung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der einer der Reste R1 bis R6 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppe darstellt, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 die Carboxylgruppe darstellt, diese mittels einem Chlorameisensäureester in ihr gemischtes Anhydrid übergeführt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1 bis R6 ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthält, diese mittels Alkylierung, Acylierung und/oder Vinylierung in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Alkoxycarbonyl- oder Acylrest darstellt, diese mittels eines Oxidationsmittels in die entsprechende 6-N-Oxid-Verbindung übergeführt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Acylrest und/oder R3 eine Carboxylgruppe darstellt, diese mittels Reduktion in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der R1 einen Alkylrest und/oder R3 einen Hydroxymethylrest darstellt, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4, R5 und/oder R6 ein Wasserstoffatom darstellt, diese halogeniert wird, und/odereine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R R4)- R5 und/oder R6 eine Nitrogruppe darstellt, diese durch Reduktion in die entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird, welche ihrerseits über die entsprechenden Diazoniuinsalze in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt wird, in der R4 R und/oder R6 ein Halogenatom, eine Cyanogruppe oder eine Ily-5 droxylgruppe darstellt, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel, in der 1X4, R5 und/oder R6 eine Cyanogruppe darstellt, diese mit einem Grignard-Reagenz und anschließender Hydrolyse in die entsprechende Carbonylverbindung übergeführt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R2 bis R6 eine Hydroxylgruppe darstellt, diese in die entsprechende Halogenverbindung übergeführt wird, welche ihrerseits in die entsprechende Aminoverbindung, Alkoxyverbindung odr ungesättigte Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden kann, und/oder ein erhaltenes 6-N-Oxid der allgemeinen Formel I, in dem f2 kein Wasserstoffatom darstellt und R3 eine Methylgruppe bedeutet,dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der R3 die Hydroxymethylgruppe darstellt, und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib, dieses in seine Isomeren aufgetrennt wird, und/oder die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

5. Verfahren gemäß Anspruch 3a und 4, dadurch gekennzeichinet, daß als wasserabspaltende Mittel Natronlauge, Salzsäure, Sehwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.

6. Verfahren gemäß Anspruch 3a und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das sich bildende Wasser laufend aus dem Reaktionsgemisch azeotrop abdestilliert wird.

7. Verfahren gemäß Anspruch 3a, 4, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C durchgeführt wird.

8. Verfahren gemäß Anspruch 3a und 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Isomerengemisch anschließend gewünschtenfalls mittels Säulenchromatographie der Basen, mittels Extraktion der Basen oder Salze oder mittels fraktionierter Kristallisation der Basen oder Salze durchgeführt wird.

9. Verfahren gemäß Anspruch 3b und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umlagerung in Gegenwart eines reaktionsfähigen Säurederivates wie Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Propionsäureanhydrid oder Chlorameinsäureäthylester und bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C durchgeführt wird.

10. Verfahren gemäß Anspruch 3b, 4 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Triäthylamin durchgeführt wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Fomel I oder deren Isomerengemisch mittels Wasserstoffperoxid oder mit Perbenzoesäure in das entsprechende 6-N-Oxid übergeführt wird.