DE2440790A1

DE2440790A1 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen

Info

Publication number: DE2440790A1
Application number: DE2440790A
Authority: DE
Inventors: Burton Grant Christensen; Ronald William Ratcliffe
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1973-08-27
Filing date: 1974-08-26
Publication date: 1975-03-13
Also published as: DD113010A5; GB1456767A; FR2270257B1; FR2270257A1; CH606013A5; FI230374A; ES429285A1; NO742850L; SE7410181L; DK417874A; NL7410374A; JPS5052084A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

COOM

in der X ein Wasserstoffatom oder eine blockierte Hydroxyl-, blokkierte Amino- oder blockierte Carboxylgruppe bedeutet, R eine Phenylgruppe oder ein 5gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, welche jeweils ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom darstellen, oder eine Tetrazolylgruppe ist, A ein Wasserstoffatom, eine Nieder-alkanoyloxy-, Garbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-Nieder-alkylcarbamoyloxy-, N-Nieder-alkylthiocarba-

— 1 —

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moyloxy-, NjN-Di-nieder-alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nieder-alkylthioearbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniumgruppe oder eine durch einen 5gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Heteroatoms! substituißrbeThiogruppe, vrobei die Heteroatome jeweils ein Schwefel-, Sauerstoff-oder Stickstoffatom darstellen, bedeutet und M ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom oder eine Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Bensoylmethyl-, Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Bromphenacyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Brorabenzylgruppe ist.

Der Ausdruck "5gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, welche jeweils ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom darstellen" bezieht sich auf beliebige der (gesättigten oder ungesättigten) 5gliedrigen cyclischen organischen Strukturen, welche (ein) Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom(e) in einer oder zwei Stellungen des Ringes aufweisen. Unter diese Definition fallen Mono— oder Diaza-, Mono- oder Dioxa- und Mono- oder Dithio-Ringstrukturen sowie Ringe mit gemischten Heteroatomen. Beispiele für Heteroringe, auf welche sich die genannte Definition erstreckt, sind Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, Pyrazol, 3H-Pyrazol, 4H-Pyrazol, Imidazol, 2H~Imidazol, 4H-Imidazol, 3H-1,2-Oxathiol, 1,2-Oxathiolan, 5H-1,2-Oxathiol, 1,3-Oxathiol, 1,2-Dioxol, 1,3-Dioxol, 1,3-Dioxolan, 3H-1,2-Dithiol, 1,2-Dithiolan, 1,3-Dithiol, 1,3-Dithiolan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2H-Pyrrol, 3H-Pyrrol, Furan und Tetrahydrofuran. Es wird festgestellt, daß sich die Verknüpfungsstelle dieser Ringe mit dem Rest des Moleküls in einer beliebigen geeigneten Stellung des Ringes befinden kann, wie z.B. bei der 2-Thiazolyl- oder 3-Thiazolylgruppe.

"Durch einen 5gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Heteroatomen substituierte Thiogruppe,wobei die Heteroatome jeweils ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom darstellen" bedeutet einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel

-S-Q

in der Q einen 5gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der Oxa~» Assa-, Thia-, Dioxa-, Diaza-, Dithia-, Trioxa-, Triaza-, Trithia-, Tetraoxa-, Tetraaea-, Trtrathia- oder gemischte Hetero-

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atome im Ring aufweist. Unter diese Definition fallen die vorstehend aufgezählten heterocyclischen Ringe sowie z.B. die nachfolgenden weiteren Ringes 1H-Tetrazol, 2H_rTetrazol, 3H-1,2,3-Oxathiazol, 1,4,2-Oxathiazol, 5H-1,2,5-Oxathiazol, 3H-1,2,4-Dioxazol, 1,3,4-Dioxazol, 1,2,4-Dxthiazol, 1,3,4-Dithiazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1 _P2,5-Oxadiazol, 1,3_?4-Oxadiazol, 1,2,3-TMadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiäzol, 1,3,4-Thiadiazol, 1H~1,2,3- -Triazol, 1,2,5-Oxadithiol, 1,3_?2-Dioxathiol, 1,2,3-Trioxol, 1,2,4-Trioxolan, 1,2,3-Trithiol und 1„2,4-Trithiolan. Der Verknüpfungspunkt kann sich in einer beliebigen geeigneten Stellung des Ringes befinden.

Weitere geeignete Ringe sind in der Literatur beschrieben, z.B. im AC S -Vio no graph, The Ring Index, Ed. Capell et al., 2„Ausgabe (1957)· und Ergänzungswerke (1959» 1963 und 1965).

Kurz gefaßt, schafft die Erfindung ein neues Verfahren zur Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

O H ?^CH3 H

in der R, X und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und M' eine leicht abspaltbare blockierende Gruppe, wie eine Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethyl-, Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Bromphenacyl- oder p-Methoxybenzylgruppe, bedeutet, welches Verfahren das analoge 7cc-Methoxyderivat liefert.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird Methanol als Reäktionspartner für die Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines Thallium(III)-salzes, Wismut(V)-salzes oder Blei(IV)-salzes eingesetzt. "Thallium(III)-salz" bedeutet ein Salz, bei dem das Kation Thallium im positiv dreiwertigen- Zustand und das Anion ein beliebiges, üblicherweise verwendetes anorganisches oder organisches Anion, z.B. ein Acetat-, Nitrat-, Trifluoracetat-,

- 3 -509811/113 5

Λ.

Fluor-, Chlor- oder Bromion, sind. Besonders bevorzugt wird Thalliumtrinitrat, welches in Form des Trihydrats leicht erhältlich ist. Unter einem "BIeI(IV)-SaIz" ist ein Salz zu verstehen, bei dem das Kation Blei im positiv vierwertigen Zustand und das Anion ein beliebiges, üblicherweise verwendetes anorganisches oder organisches Anion sind| Beispiele für diese Verbindungen sind das Dioxid, Tetraaeetat und Tetrachlorid. Der Ausdruck"Wismut(V)-salz" bezieht sich auf (organische oder anorganische) Wismutsalze, bei denen Wismut im positiv fünfwertigen Zustand auftritt, wie bei Natriumwismut at. Die Thalliumsalze werden erfindungsgemäß besonders bevorzugt.

Die Umsetzung der 7-Methylthioverbindung der allgemeinen Formel II mit Methanol wird in einem Lösungsmittelsystem durchgeführt, welches im.wesentlichen aus Methanol besteht. Ein fakultatives zusätzliches Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist, kann ebenfalls zugegen sein. Beispiele für geeignete zusätzliche Lösungsmittel (Cosolventien) sind Tetrahydrofuran, Methylendichlorid und Chloroform. Der Hauptzweck des Cosolvens besteht in der Erleichterung der Lösung der Ausgangsverbindung der Formel II in Methanol, wenn deren Löslichkeit nicht als vollständig anzusehen ist.

Das Thallium-, Wismut- oder Bleisalz wird vor der Umsetzung ebenfalls in Methanol gelöst. Im allgemeinen verwendet man vorzugsweise einen äquimolaren Anteil des geweiligen Metallsalzes (äquimolar hinsichtlich der Ausgangsverbindung der Formel II) in etwa der Hälfte des zur Lösung der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II eingesetzten Methanolvolumens; diese Anteile sind jedoch nicht entscheidend. Im allgemeinen können etwa 1 bis 2 Äquivalente Metallsalz, bezogen auf die Ausgangsverbindung der Formel II, eingesetzt werden.

Obwohl festgestellt wurde, daß die beiden Reaktionskomponenten am besten miteinander vermischt werden, wenn sie sich jeweils in Lösung befinden, kann man die Komponenten nach Wunsch auch nacheinander im als Lösungsmittel dienenden Methanol lösen. Zur Erzielung

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"h "

einer glatten Umsetzung geht man jedoch vorzugsweise von zwei getrennten Lösungen aus.

Die beiden die Verbindung der Formel II bzw. das Metallsalz enthaltenden Methanollösungen werden bei Raum- bzw. Normaltemperatur vermischt. Die Umsetzung läuft rasch ab und ist innerhalb von etwa 10 Minuten beendet. Man kann die Reaktionsdauer auf etwa 10 bis 120 Minuten ausdehnen» Die Umsetzung wird durch Zugabe einer schwachen Base, wie Natriumbicarbonat, abgebrochen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet und das Produkt isoliert, wobei man gemäß der herkömmlichen Praxis arbeitet.

Die Ausgangsverbindung, ein Ester von 7-Acylamino-7-methylthio-3- -substituiert-methyldecephalosporansäure, kann nach mehreren im Schrifttum erläuterten Methoden hergestellt werden.

Die Endprodukte, d.h.«, die Ester von 7ß-Acylamino-7a-methoxy-3- -substituiert-methyldecephalosporansäure oder die freien Säuren, eignen sich als antibakterielle Mittel gegen sowohl grampositive als auch gramnegative Bakterien«, Zusätzlich· haben sie Widerstandsfähigkeit gegenüber ß-Lactamasen gezeigt. Der Aktivitätsbereich schließt Wirksamkeit gegenüber zahlreichen Bakterien ein, z.B. in vivo gegen Proteus morganii und ferner gegen Ew CoIi, P. vulgaris, P. mirabilis, S. schottmuelleri, K. pneumoniae AD, K. pneumoniae B und P. arizoniae.

Außer der speziellen Gruppe von Endprodukten, wie sie durch die allgemeine Formel I definiert werden, können nach dem hier beschriebenen Verfahren v/eitere, wirksame antibakterielle Stoffe darstellende Verbindungen hergestellt werden. Diese Verbindungen besitzen die allgemeine Formel IA

0 H 9^CH3 - H

hi: is

RCH-C-N- ■

(IA) COOM

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-fr.

Es wird festgestallt, daß nach den hier beschriebenen Methoden auch die analogen Δ -Verbindungen und S-Oxidverbindungen hergestellt werden können? diese Verbindungen stellen wegen ihrer höheren Säurebeständiglceit wertvolle Zwischenprodukte dar und können leicht in die Δ -Verbindungen übergeführt werden. Bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen von den Substituenten X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Amino-, Guanidine-, Phosphine-, Hydroxyl-, Tetrasolyl-, Carboxyl-, SuIfο- oder SuIfaminogruppe,

H eine Phenyl- oder substituierte Phenylgrupp3_f ein mono cyclischer heterocyclische!" 5- oder 6gliedriger Ringg, der 1 bis 4 oder mehr Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome im Ring enthält, ein substituierter Heterocyclus, eine Phenylthio-, heterocyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppe oder eine Cyangruppe, wobei die Substituenten am Rest R jeweils ein Halogenatom oder eine Carboxymethyl-, Guanidine-, Guanidinomethyl-, Carboxamidoraethyl-, Aminomethyl-, Nitro-, Methoxy- oder Methylgruppe darstellen,

A ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Mercapto-, Cyan-,Alkarioyloxy-, Alkanoylthio-, Aroyloxy-, Aroylthio-, Heteroaryloxy- oder Heteroarylthiogruppe, wobei der Heteroring 5-bis 6gliedrig ist und 1 bis 4 Heteroatome (Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome oder Kombinationen dieser Atome) aufweist, oder eine. Azido-, Amino-, Carbamoyloxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Carbamoylthio-, Thiocarbamoyloxy-, Benzoyloxy-, (p-Chlorbenzoyl)-oxy-, (p-Methylbenzoyl)-oxy-, Pivaloyloxy-, (1-Adamantyl)-carboxy-, oder substituierte Aminogruppe, wie eine Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Carbamoylamino- oder N-(2-Chloräthyl)- -aminogruppe, eine 5-Cyantriazol-1-yl-, 4-Methoxycarbonyltriazole -yi- oder quaternäre Ammoniumgruppe, wie eine Pyridinium-, 3-Methylpyridinium-, 4-Methylpyridinium-, 3-Chlorpyridiniura-, 3-Brompyridinium-, 3-Jodpyridinium-, 4-Carbamoylpyridinium-, 4-(N-Hydroxymethylcarbamoyl)-pyridinium-, 4-(N-Carbomethoxycarbamoyl)-pyridinium-, 4-(N-Cyanocarbamoyl)-pyridinium-, 4»(Carboxymethyl)-pyridinium-, 4-(Hydroxymethyl)-pyridinium- oder 4-(Trifluormethyl)-pyridinium-, Chinolinium-, Picolinium- oder Lutidiniumgruppe oder eine N-Nieder-alkylcarbamoyloxy-,

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N ,N-Di-nieder-alkylthiocarbamoyloxy-j Alkanoylcarbamoyloxy-, Hydroxyphenyl-, Sulfamoyloxy-j Alkylsulfonyl©xy- oder {cis-1,2- -Epoxypropyl)-phosphonogruppe, und

M ein Wasserstoff- oder Alkalimetailatora oder eine Benzyl-, Alkanoyloxymethyl-p Alkylsilyl-_? Phenalkanoyl-, Benzhydryl-, Alkoxyalkyl-, Alkenyl-,, Trichloräthyl-_S Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylgruppe

Vorzugsweise sind

X ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-, Amino- oder Hydroxylgruppe, ' _v _ " R eine Phenylgruppe, ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, welche jeweils ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom darstellen, oder eine Tetrazolylgruppe,

A ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Azido-, Cyan-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Carbaraoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-Nieder- -alkylcarbamoyloxy-, Ν,Ν-Di-nieder-alkylcarbamoyloxy-, N-Nieder-alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nieder-alkylthiocarbamoyloxy-, Alkanoyloxy-, Aroyloxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Amino-, Alkylamino-, Alkanoylamino-, Hydroxyphenyl-, Sulfamoyloxy-, quaternäre Ammonium-, heterocyclische Thio-, Alkylsulfonyloxy- oder (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonogruppe und M ein Wasserstoff- oder Alkaliraetallatom oder eine Benzyl-, Alkylsilyl-, Phenalkanoyl-, Alkoxyalkyl-, Pivaloyloxymethyl-, Alkenyl-, Trichloräthyl-, Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylgruppe .

Insbesondere bedeuten

X ein Wasserstoffatom oder eine Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppe,

R eine Phenylgruppe, einen 5gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, welche jeweils ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom darstellen, oder eine Tetrazolylgruppe, .

A ein Wasserstoffatom oder eine Nieder-alkanoyloxy-, Heteroarylthio-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-Nieder-alkyl-

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carbamoyloxy-, N-Nieder-alkylthiocarbamoyloxy-, N,N-Di-nieder- -alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nieder-alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium-, heterocyclische Thio- oder Aminopyridiniumgruppe, und M ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom oder eine Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethyl-, Methoxybenzyl-, 3-Butenyl- oder Methylthioäthylgruppe.

Noch spezieller bedeuten

X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl- oder Carboxylgruppe, E eine Phenylgruppe, einen 5gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoff- oder einem Schwefel-Heteroatom oder eine Tetrazolylgruppe,

A ein Wasserstoffatom oder eine Nieder-alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, N-Nieder-alkylcarbamoyloxy-, Ν,Ν-Di-nieder-alkylcarbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium-, Aminopyridinium- oder heterocyclische Thiogruppe und M ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliuraatom oder eine Benzhydryl-, Methoxymethyl-, Methylthioäthyl-, 3-Butenyl- oder Benzylgruppe.

Am meisten bevorzugt ist es, wenn

X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl- oder Carboxylgruppe, S eine Phenyl-, Thienyl-, Puryl- oder 1-Tetrazylgruppe, A ein Wasserstoffatom oder eine Nieder-alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Pyridinium- oder 1~Methyl-1,2,3,4-tetrazolylthiogruppe und

M ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom oder eine Benzyl-, Benzhydryl-, Methoxymethyl-, 3-Butenyl- oder Methylthioäthylgruppe

darstellen.

Der Fachmann wird ferner erkennen, daß sich die erfindungsgemäße Umsetzung zur Herstellung analoger Verbindungen der Penicillinreihe anwenden läßt, d.h. der Verbindungen der allgemeinen Formel IV

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H-CH-C-N-r —'< ^C (IV)

I
X

0'-

—COOM

in der R, X und M dieselbe Bedeutung haben wie für die Formel IA angegeben wurde.

Die Verbindungen der Formel IA können im allgemeinen durch Totalsynthese oder aus 7-ACA (7-Aminocephalosporansäure) oder deren bekannten Derivaten nach dem in den Herstellungsbeispielen umrissenen allgemeinen Verfahren erzeugt werden. Man stellt zuerst nach hier beschriebenen Methoden das 7-Methylthio-Zwischenprodukt und anschließend erfindungsgemäß das gewünschte, entsprechende 7a-Methoxyderivat her.

Die blockierende Gruppe an der Säurefunktion in 4-Stellung des Cephalosporinringes kann im Anschluß an eine beliebige der erfindungsgemäßen Umsetzungen abgespalten werden. Die Abspaltung kann nach herkömmlichen Methoden erfolgen.

Die Penicilline der Formel IV können aus 6-APA (6-Aminopenicillansäure) oder deren bekannten Derivaten nach analogen Methoden hergestellt werden, wie sie für die Cephalosporine beschrieben sind.

Beispiel 1

Benzhydryl-7a-methoxy-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-/5- -( 1-methyl-1,2 , 3,4-t etrazolyl) -thiomethyl/^y-3-cephem-4-carboxylat Eine Lösung von Benzhydryl-7a-methylthio-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-/5-( 1-methyl-1, 2,3» 4-tetrazo IyI)-thiomethyl/^- -cephem-4-carboxylat (174 mg? 0,248 mMol) in Methanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (0,5 ml) wird in eine Lösung von Thalliumtrinitrat-trihydrat (132 mgj 0,297 mMol) in Methanol (1,5 ml) eingetragen. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und dann mit Natriumbicarbonat (65 mg} 0,781 mMol) versetzt. Man rührt weitere 2 Minuten, filtriert die Mischung und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Dann löst man den

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-to.

Rückstand in Methylendichlorid (10 ml) und filtriert die Lösung. Das Piltrat wird mit 5 ml-Anteilen Wasser, 5prozentiger wäßriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein gelbes Öl (175 mg) erhält. Durch Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (10,5 g) unter Verwendung von 15 $ Äthylacetat/Benzol als Elutions-Lösungsmittel erhält man Benzhydryl-7a-methoxy-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido) -3-/3-(¹ -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl/^-cephera- -4-carboxylat (53 mg) in Form eines Öls: IR (CHCl Jju. 5,58, 5,74 (5,81 - 5,86 Schulter); Kernresonanz (NMR) (CDCl₃)T6,53 (s,5,2- -CH₂ und OCH₃), 6,20 (3,3,NCH₃), 5,68 (AB Quartett, 2, J = I3 Hz, CH₂S), 5,01 (s,1,6-H), 3,85 (s,1,0CH), 3,14 (s,1,0₂CH), 2,48-3,02 (m,16,NH und ArH) und 1,92 (s,1,OCHO).

Beispiel 2

7tt-Methoxy-7-(D-2-f ormyloxy-2-phenylacetamido) -3-/5-(1 -methyl- -1,2,3»4-tetrazolyl)-thiomethyl/^-cephem^-carbonsäure Trifluoressigsäure (0,5 ml) wird in eine kalte Lösung von Benzhydryl-7a-methoxy-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-/5-( 1- -methyl-1,2,j,4-tetrazolyl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carboxylat (61 mg; 0,089 mMol) und Anisol (0,5 ml) eingetragen. Man rührt die erhaltene Lösung 2 Minuten bei O⁰C und dampft dann die überschüssige Trifluoressigsäure im Vakuum ab. Man läßt den Rückstand sich auf Raumtemperatur unter Vakuum erwärmen und dampft das Anisol im Vakuum bei 35 bis 40⁰C ab. Der Rückstand wird zwischen wäßr riger Natriumbicarbonatlösung (14,9 mg in 5 ml Wasser) und Methylendichlorid (5 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und nochmals mit Methylendichlorid (5 ml) extrahiert. Anschließend wird die wäßrige Phase mit Äthylacetat (5 ml) überschichtet und mit einem p„2-Phosphatpuffer auf einen Pjj-Wert von 2,6 eingestellt. Dann trennt man die wäßrige Phase ab und extrahiert sie mit Äthylacetat (2x5 ml). Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird bei vermindertem Druck eingedampft. Dabei erhält man 7a-Methoxy-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-/5-(1-methyl-1,2,3,4- -tetrazölyl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure (34 mg) in Form

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• t^ ·

einer halbkristallinen Substanz: IR (CHClJji 5,58, 5,83 (5,74 Schulter)? NMR (Aceton-d₆)T 6,53 (s,5,OCH₃ und 2-CH₂), 6,07 (3,3,NCH₃), 2,27 - 2,79 (m, 5, ArH), 2,07 (s, 1, NH), 1,78 (s,1, OCHO).

Beispiel 3

Natriumsalz von 7a-Methoxy-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3— -/5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyjj^-cephem^-carbonsäure

Eine Lösung von 7a-Methoxy-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3- -/5-( 1 -methyl-1,2,3,4-t et razolyl) -thiomethyl/^-cephenM-carbonsäure (34 mg; 0,065 mMol) in wäßrigem Natriumbicarbonat (30 mgj 0,36 mMol in 0,4ml Wasser) wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Wasser (2 ml) verdünnt, mit Äthylacetat (2 ml) überschichtet und schließlich mit p_H2-Phosphatpuffer auf einen p„-Wert von 2,6 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Äthylacetat (2x3 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Man dampft das Filtrat bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Aceton (1 ml) und fügt wäßrige Natriumbicarbonat lösung (4,5 mg in 3,2 ml Wasser) hinzu. Das Aceton wird im Vakuum abgedampft und die zurückbleibende wäßrige Lösung gefriergetrocknet (lyophilisiert). Dabei erhält man das Natriumsalz von 7oc-Methoxy-7-(D-2-hydroxy-2-phenylaeetamido) -3-/5-( 1 -methyl- -1,2,3,4-tetrazcüyl) -thiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure ( 25 mg) in Form eines weißen Pulvers: IR (Nujol)u 5,68 (5,59 Schulter); 5,95, 6,22; NMR (DgO/DSS) 6,49 (s,3,OCH₃), 6,00 (3,3,NCH₃), 5,96 (s,2,2-CH₂), 4,87 (s,1,6-H), 4,67 (s,1,0CH) und 2,50 (s,5,ArH)J UV (P_n 7-Puffer) X_fflax 260, E# 143.

Beispiel 4

p-Methoxybenzyl-d_tl-7a-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat

Eine Lösung von p-Methoxybenzyl-d,l-7a-methylthio-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat (352 mgj 0,63 mMol) in Methanol (8 ml) wird mit einer Lösung von Thalliumtrinitrat-trihydrat (293 mgj 0,66 mMol) in Methanol (4 ml) versetzt. Man rührt die erhaltene

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Mischung 10 Minuten bei Bauartemperatur und versetzt sie dann mit Natriumbicarbonat (168 mg; 2 mMol). Nach weiterem zweiminütigem Rühren filtriert man die Mischung und dampft das Piltrat im Vakuum zur Trockene ein· Der Rückstand wird in Methylendichlorid (30 ml) aufgenommen. Man filtriert und wäscht das Piltrat mit Wasser, verdünnter wäßriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet es über Magnesiumsulfat und filtriert es. Das Piltrat wird im Vakuum zu einem Öl (338 mg) eingedampft» Man reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (10 g). Die Elution mit 20 # Äthylacetat in Benzol liefert p-Methoxybenzyl-d,l-7a-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat (160 mg) in Form eines hellgelben Öls: IR (CHCl₃) 2,93, 5,61, 5,78, 5,90, 6,20, 6,75, 7,21, 8,50, 8,84, 9,20 und 9,71jai NMR (CDCl₃)T 7,98 (3,3,COCH₃), 6,85, 6,48 (d,d,2,J = 18 Hz, SCH₂), 6,55 (3,3,OCH₃), 6,23 (s,3,ArOCH₃), 6,12 (s,2,ArCH₂C0), 5,25, 4,95 (d,d,2, J=H Hz, CH₂OAc), 4,97 (s,1, H6), 4,78 (s,2,ArCH₂0) und 3,2-2,5 (m,8,ArH und NH).

Beispiel 5

d_)t l- _i 7a--Metho3y-7-(2-thienylacetamido)-cephalospo ransäure Man trägt eiskalte Trifluoressigsäure (3,75 ml) in eine kalte Mischung von p-Methoxybenzyl-d,l-7a-methoxy-7-(2-thienylacetamido)- -cephalosporanat (160 mgj 0,29 mMol) und Anisol (0,75 ml) ein. Man wirbelt die Mischung auf, um sie zu .homogenisieren, hält sie 5 Minuten bei O⁰C und dampft sie dann im Vakuum bei O⁰C ein, um überschüssige Trifluoressigsäure zu entfernen. Man läßt den Rückstand sich unter Vakuum auf Raumtemperatur erwärmen und löst ihn dann in Anisol (2 ml). Die Lösung wird im Vakuum bei 35⁰C eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Wasser (20 ml), das Natriumbicarbonat (0,25 g) enthält, auf und extrahiert mit Methylendichlorid (2 χ 10 ml). Die wäßrige Phase wird mit 1 m p_H2-Phosphatpuff er auf einen Pg-Wert von 2,6 eingestellt und mit Äthylacetat (20} 2 χ 10 ml) extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man d,l-7o-Methoxy-7-(2-thienylacetqmido)-cephalosporansäure (125 mg) in Form einer grauweißen, festen Substanz: IR (Nujol) 5,56, 5,74, 5,86, 6,11, 6,60 und 8,07u; NMR (Ace-

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ton-d₆)T 7,97 (s,3,COCH₃), 6,72, 6,32 (d,d,2, J = 18 Hz, SCH₂), 6,53 (s,3,OCH₃), 6,03 (s,2,ArCH₂), 5,22, 4,90 (d,d,2, J = 13 Hz, CH₂OAc), 4,90 (s,1,H6), 3,2-2,6 (m,3,ArH) und 1,66 (s,1,NH).

Beispiel 6

Natrium-d,l-7a-methoxy-7-( 2-thienylacetamido)-cephalo sporanat d,l-7a-Methoxy-7-(2-thienylacetamido)-ceph.alosporansäure (125 mg; 0,29 mMol) wird mit Natriumbicarbonat (27 mg; 0,32 mMol) in Wasser (10 ml) 20 Minuten gerührt. Die entstehende Mischung wird mit Äthylacetat (2x5 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase, wird abgetrennt und gefriergetrocknet; dabei erhält man Natrium-d,l-7ccmethoxy-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat (130 mg) in Form eines cremefarbenen Pulverss IR (Nujol) 2,7-4,0, 5,67, 5,97, 6,22, 6,56, 8,10, 9,21 und 9,78uj UV (H₂O) 236 und 262 mu. '

Beispiel 7

p-Methoxybenzyl-d ,,l-7a-methoxy-7-( 2-thienylacetamido) -3-carbamoyloxymethyldecephalosporanat

Eine Lösung von p-Methoxybenzyl-d,l-7a-methylthio~7-(2-thienylacetamido )-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanat (350 rag) in 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von Thalliumtrinitrat-trihydrat (293 mg; 0,66 mMol) in 4 ml Methanol versetzt· Die erhaltene Mischung wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Natriumbicarbonat (175 mg) versetzt. Nach weiterem fünfminütigem Rühren filtriert man die Mischung und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Der Rückstand wird in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise gereinigt, wobei man p-Methoxybenzyl-d,l-7a- -methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanat in Form eines kristallinen Feststoffs erhält.

Beispiel 8

Kalium-d,l-7a-methoxy-7-( 2-thienylacetamido) -3-carbamoyloxymethyldecephalosporanat

25 mg p-Methoxybenzyl-d,l-7a-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3- -carbamoyloxymethyldecephalosporanat werden in 0,4 ml Anisol gelöst» Die Lösung wird mit 2 ml Trifluoressigsäure bei O⁰C während 5 Minuten behandelt. Anschließend werden die Säure und das Anisol

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bei vermindertem Druck abgedampft. Man nimmt den Rückstand in 5 ml Chloroform auf und fügt wäßrige Kaliumbicarbonatlösung hinzu. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Durch Gefriertrocknen der vereinigten wäßrigen Phasen erhält man Kalium- -d,l-7a-methoxy~7-( 2-thienylacetamido) ^-carbamoyloxymethyldecephalosporanat.

Beispiel 9

Methylthioäthyl-d _tl-7a-methoxy-7-(2-furylacetamido)-3-carbamoyloxymethyld e c ephalo spo ranat

Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch Methyl thioäthyl-d, l-7a-methylthio-7-( 2-furylacetamido) -3-carbamoyloxymethyldec ephalo spo ranat als Ausgangsverbindung bei der Umsetzung mit Methanol und Thalliuratrinitrat-trihydrat einsetzt, erhält man als Produkt Methylthioäthyl-d,l-7a-methoxy-7-( 2-furylacetamido) -3- -carbamoyloxymethyldec ephalo sporanat.

Beispiel 10

p-Methoxybenzyl-7-(X-methoxy-7-( 2-/^-thienyl7-2-formyloxyacetamJi3o) --3-/5-( 1 -methyl-1 _f 2,3 , 4-t etrazolyl) -thiomethyl/-3-cephem-4-carbaxy]lat p-Methoxybenzyl-7-methylthio-7-( 2-/3-thieny l/-2-f ormyloxyacetaraido ) -3r/5-( 1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl7-3-cephem-4- -carboxylat (130 mg) wird in 2,5 ml Methanol und 0,4 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird 10 Minuten mit 92 mg Thalliumtrinitrat in 1,2 ml Methanol behandelt. Man fügt 52 mg Natriumbicarbonat hinzu und filtriert die Mischung nach weiterem zweiminütigem Rühren. Das Piltrat wird eingedampft und der Rückstand in Methylendichlorid (10 ml) aufgenommen. Man wäscht nacheinander mit Wasser, wäßriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung und Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Piltrat ein. Der Rückstand wird der präparativen DünnschichtChromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei man mit Benzol/Äthylacetat eluiert. Man erhält das reine Produkt, d.h. p-Methoxybenzyl- -7-(X-methoxy-7-( 2-/3-thienyl7-2-f ormyloxyacetamido) -3-/5-( 1 -methyl-1 ,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carboxylat (52 mg): IR (jx, Film): 3,05, 5,62, 5,79, 5,88. NMR (<*, CDCl₃): 8,17s, CH=O| 6,31, NH und CHOCHO} 5,01s, 6-Hj 3,46s, 3,36s, OCH₃ (die

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.fs¹.

Seitenkette liegt in der dl-Form vor, wodurch OMe aufgespalten wird; andere Peaks korrekt.

Beispiel 11

p-Methoxybenzyl-7a-methoxy-7-(2-/3-thienyl7-2-hydroxyacetamido)- -3-/5-( 1-methyl-1,2, 3» 4-tetrazolyl )-thiomethyl/-3-cephem-4- -carboxylat

Während der chro mat ο graphischen Aufarbeitung des Rohprodukts gemäß Beispiel IO wird die Formyloxygruppe teilweise zur Hydroxylgruppe verseift j dabei erhält man 36 mg p-Methoxybenzyl-Ycc-methoxy-?- -(2-/3-thienyl/-2-hydroxyacetamido ) -3-/5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethy]7-3-cephem-4-carboxylati IR (μ, Film): 3,0, 5,62, 5,80, 5,90. NMR (J, CDCl₃): 6,30, CJ[OHj 4,97s, 6-H; 3,50s, 3,37s, OCH ^j andere Peaks korrekt. -

Beispiel 12

Natrium-7a-methoxy-7-( 2-/3-thienyV^r-2-hydroxyacetamido) -3-/5-( 1- -methyl-1,2,3» 4-tetrazolyl) -thiomethyl/-3-cephem-4-carboxylat Der gemäß Beispiel 11 erhaltene Ester (36 mg) wird 2 Minuten bei O⁰C mit 0,1 ml Anisol und 0,5 ml Trifluoressigsäure behandelt. Die Trifluoressigsäure und das Anisol werden dann bei 3O.C/O,1 Torr abgesaugt. Dann fügt man 0,5 ml Anisol hinzu und saugt wiederum ab. Man nimmt den Rückstand in 1 ml Wasser, das 7 mg Natriumbicarbonat enthält, auf und wäscht zweimal mit Methylendiehlorid. Durch Gefriertrocknung erhält man Natrium-7a-methoxy-7-(2-/3- -thienyl/-2 -hydro xyacetamido) -3-/5-( 1 -methyl-1,2,3,4-t etrazolyl) -thiomethyl/^-cephera-^-carboxylat (27 mg) s IR (ji, Nujol): 3,0, 5,67, 5,93_f 6,18.

Das vorgenannte Natriurasalz kann auch direkt aus dem Formyloxyester (52 mg) hergestellt werden, indem man diesen genau wie in der vorstehend beschriebenen Weise mit Trifluoressigsäure/Anisol behandelt, wobei 7a-Methoxy-7-(2-/3-thienyl/-2-formyloxyacetamido)- _3_^5_( 1 -Eaethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethylf-S-cephenM-carbonsäure entsteht, die durch dreistündige Behandlung mit 48 mg Natriumbicarbonat in 1 ml Wasser bei 25⁰C deformyliert wird. Das Gemisch wird mit p_H 2-Phosphatpuffer angesäuert und dreimal mit

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jeweils 5 ml Äthylacetat extrahiert. Das Produkt, nämlich Natrium-7a-methoxy-7-( 2-/3-thienyl7»2-hydroxyacetamido) -3-/B-( 1 -methyl-1,2,3_t4-tetrazolyl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carboxylat,wird durch Extraktion aus der Äthylacetatlösung mit 9 mg NaHCO-, in 1 ml Wasser und Gefriertrocknung isoliert; man erhält 24 mg Produkt: IR (ji, NuJoI) 3,1, 5,7, 5,9, 6,19.

Beispiel 13

p-Methoxybenzyl-7ß-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-(1-methyl- ~5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat Eine Lösung von ThaOiumtrinitrat-trihydrat (127 mg) in Methanol (1,5 ml) wird auf einmal in eine Lösung von p-Methoxybenzyl-7ß- -(2-thienylacetamido)-7-methylthio-3-(1-raethyl-5-tetrazolyl)- -thiomethyl~3-cephem-4-carboxylat (176 mg) in Methanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (0,5 ml) eingetragen. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 10 Minuten gerührt. Man fügt Natriumbicarbonat (74 mg) hinzu und rührt die Mischung weitere 2 Minuten. Dann wird die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Methylendichlorid auf und filtriert von der Mischung die festen Anteile ab. Das Filtrat wird mit Wasser, Pjj9-Phosphatpuffer, Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Öl (167 mg) eingedampft. Man reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie an einer Säule von EM-Kieselgel (12 g). Die Elution mit Benzol/Äthylacetat (4s 1) ergibt p-Methoxybenzyl-7ß-(2-thienylacetamido)-7-methoxy- -3-( i-methyl-5-tetrazolyl) -thiomethyl^-cephem^-carboxylat (86 mg) in Form eines Öls: IR (CHCl₃) 2,94, 5,61, 5,80 und 5,9Ouj NMR (CDCl₃) J3ρ42 (3,OCH₃), 3,52 (s,SCH₂), 3,77 (3,ArOCH₃), 3,84 (s,NCH₃ und Thienyl-CH₂), 4,30 (ABq, J=14 Hz, TetrazoIyI-SCH₂), 4,97 (s,H6), 5,20 (s, OCH₂Ar) und 7,1 (m, ArH und NH).

Beispiel 14

7ß-( 2-Thienylac et amido) -7-methoxy-3-( 1 -methyl-5-tetrazolyl)- -thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Suspension von p-Methoxybenzyl-7ß-(2-thienylacetamido)-7- -methoxy-3-( 1 -methyl-5-tetrazolyl) -thiomethyl^-eephenM-carboxy-

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lat (86 mg) in Anisol (0,37 ml) wird auf -5⁰C abgekühlt und mit eiskalter Trifluoressigsäure (1,8 ml) versetzt. Man läßt die erhaltene Lösung 7·Minuten bei -5°C stehen und dampft sie dann im Vakuum bei O⁰C ein. Man verdünnt den Rückstand mit Anisol (1,8 ml) und dampft im Vakuum bei 35⁰C ein. Der dabei erhaltene. Rückst and wird in Wasser (20 ml), das Natriumbicarbonat (120 mg) enthält, aufgenommen. Man extrahiert die Mischung mit Methylendichlorid (3 x 10 ml). Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit 1 m p_H2-Phosphatpuffer auf einen p_H-Wert von 2,6 eingestellt und mit Äthylacetat (3 x 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 7ß-(2-Thienylacetamido)-7-methoxy-3-(1- -methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (74 mg): NMR (Aceton-d₆) 8 3,47 (3,OCH₃), 3,67 (m,SCH₂), 3,97 (s, Thienyl- -SCH₂), 4,00 (s,NCH₃), 4,38 (m, Tetrazolyl-SCH₂), 5,08 (s,H6) und 6,97 (m, ArH).

Beispiel 15

Natrium-7ß-( 2-thienylacetamido) -7-methoxy-3-( i-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

Rohe 7ß-( 2-Thienylacetamido) -7-methoxy-3-( 1-methyl-5-tetrazolyl) -thiomethyl^-cephem^-carbonsäure (74 mg) wird mit Wasser (12 ml), das Natriumbicarbonat (13 mg) enthält, versetzt. Die erhaltene Mischung wird 10 Minuten kräftig gerührt und anschließend filtriert. Das Piltrat wird gefriergetrocknet; dabei erhält man Natrium~7ß- -( 2-thienylacetaraido) -7-methoxy-3-( 1 -raethyl-5 -tetrazo IyI) -thiomethyl-3-cephem-4-qarboxylat (45 mg) in Form eines weißen Pulvers: IR (Nujol) 5,69, 5,99 und 6,2gu; UV (pg 7-Puffer) 235. (E¹^ 226) ¹^ ^ (

und 271 (E¹^ 149)mp5 NMR (D₃O) ^3,5O (3,OCH₃), 3,50 (ABq, J=17 Hz, SCH₂), 3,95 (s, Thienyl-CH₂), 4,01(s, NCH₃), 4,12 (ABq, J=HHz, Tetrazoly1-SCH₂), 5,08 (s, H6) und 7,1 (m,ArH).

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Claims

Patentanspr ü c h e

1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel

OCH₃ H

COOM

in der X ein Wasserst off atom oder eine blockierte Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe bedeutet, R eine Phenylgruppe, ein 5gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, welche jeweils ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom darstellen, oder eine Tetrazolylgruppe ist, A ein Wasserstoffatom oder eine Nieder-alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-Nieder-alkylcarbamoyloxy-, N-Nieder-alkylthiocarbamoyloxy-, Ν,Ν-Di-nieder-alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-nieder-alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium-, Heteroarylthio- oder Aminopyridiniumgruppe bedeutet und M ein Natrium- oder Kaliumatom, eine Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl- oder Methoxymethylgruppe, ein Wasserstoff atom oder eine Methylthioäthyl-, 3-Buten-1-yl-, Benzoylmethyl-, p-Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Phenacyl- oder p-Bromphenacylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine. Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

R-CH-C -9

1 A

SCH₃ H

00M¹

in der R, X und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und M¹ eine Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Meth- oxymetnyl-, Methylthioäthyl-, 3-Butenyl-, Benzoylmethyl-,

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p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Phenacyl- oder p-Bromphenacylgruppe darstellt, mit Methanol in Gegenwart eines Thallium-(III)-salzes,.Wismut(V)-salzes oder Blei(IV)-salzes zur Umsetzung bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz ein Thallium(III)-salz und das Anion ein Acetat-, Nitrat-, Trifluoracetat-, Fluor-, Chlor- oder Bromion sind.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz Thalliumtrinitrat ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1 bis 2 Äquivalente Thalliumtrinitrat einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein zusätzliches Lösungsmittel (Cosolvens) außer dem Methanol zugegen ist.

6s Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumverhältnis des Methanols zum zusätzlichen Lösungsmittel 20 - 5 : 1 beträgt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei etwa Normaltemperatur durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Carbamoyloxymethylgruppe, R eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine blockierte Hydroxyl- oder blockierte Carboxylgruppe sind.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Thienylgruppe und X ein Wasserstoff atom sind.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 3-Thienylgruppe und X eine blockierte Carboxylgruppe sind.

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-AO.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Nieder-alkanoyloxygruppe, R eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe und X ein Wasserstoffatom sind.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Acetoxygruppe ist.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe und X eine Hydroxylgruppe sind.

14. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß A eine durch einen 5gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 4Heteroatomen, welche jeweils ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom darstellen, substituierte Thiogruppe ist.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß A eine durch einen 5gliedrigen heterocyclischen Rest mit 4 Stickstoffatomen substituierte Thiogruppe ist.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß A eine 5-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)-thiogruppe ist.

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