NO742850L - - Google Patents

Info

Publication number
NO742850L
NO742850L NO742850A NO742850A NO742850L NO 742850 L NO742850 L NO 742850L NO 742850 A NO742850 A NO 742850A NO 742850 A NO742850 A NO 742850A NO 742850 L NO742850 L NO 742850L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
starting material
hydrogen
tetrazolyl
salt
methoxy
Prior art date
Application number
NO742850A
Other languages
English (en)
Inventor
R W Ratcliffe
B G Christensen
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO742850L publication Critical patent/NO742850L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av-ceFalosporinforbindelser
Foreliggende forbindelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av 7P-a.cylamino-7oc-methoxycefalosporiner som omfatter
i omsetning av et 7-acylamino-7--methylthiocefalosporin med rnethanol i nærvær av et thallium (111 )-salt, et vismu th (\ l )-sal t eller et bly(I \y )-salt. Sluttproduktene har antibakteriell aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse -med formelen:
hvor X er hydrogen, blokkert hydroxy, bTokke rt amino eller blokkert carboxy, R er Fenyl eller en 5-leddet heterocycli.sk ring med 1 eller 2 heteroatomer, som er svovel, oxygen, nitrogen eller tetrazolyl, A er hydrogen, laverealkanoyloxy, carbamoyloxy, thiocarbamoyloxy, N-laverealkylcarbamoyloxy, N-laverealkylthiocarbamoyloxy, N,N-di-laverealkylcarbamoyloxy, N,N-dilaverealkylthio-carbamoyloxy, pyridinium, alkylpyridinium, halogenpyridiniurn, aminopyridinium eller en (5-leddet heterocyclisk )-thiogruppe med 1-4 heteroatomer, idet de sistnevnte er svovel, oxygen eller nitrogen, og M er natrium, kalium, benzyl, benzhydryl, trirnethylsilyl, triklorethy1, methoxymethy1, hydrogen, benzoylmethyl eller rneth-oxybenzyl, p-nitrobenzy1, p-bromfenacy1, p-methoxybenzy1 eller p-brombenzyl. ["led uttrykket "5-leddet heterocyclisk ring med 1 eller 2 heteroatomer, hvor sistnevnte er enten svovel, oxygen eller nitrogen" menes en hvilken som hélst av de 5-leddede cycliske organiske strukturer, mettet eller umettet, som har svovel, oxygen eller nitrogen i en eller to stillinger i ringen. Det er hensikten å.innbefatte i denne definisjon mono- eller di-aza, mono- eller d i - oxa, eller mono- eller di-thio-ringstrukturer såvel som ringer med blandede heteroatomer. Heteroringer som innbefattes av denne definisjon er isoxazol, oxazol, isothiazol, thiazol, pyrazol, 3H-pyrazol, 4H-pyrazol, imidazol, 2H-imidazol, 4H-imidazol, 3H-1,2-oxathiol, 1,2-oxathiolan, 5H-1,2-oxathiol, 1,3-oxathiol, 1,2-dioxol, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolan, 3H-1,2-dithiol, 1, 2-dithiolan, 1,3-dithiol, 1,3-dithiolan, pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, 2H-pyrrol, 3H-pyrrol, furan eller tetrahydrofuran, etc. Festepunktet for disse ringer til resten av-molekylet kan være i en hvilken som helst passende stilling på ringen, f.eks. 2-thiazolyl, 3-thiazolyl,, etc.
Ved uttrykket "(5-leddet heterocyclisk )-thiogruppe med 1-4 heteroatomer, som er svovel, oxygen eller nitrogen" menes en gruppe med strukturen:
hvor Q er en 5-leddet heterocyclisk ring med oxa, aza, thia, dioxa, diaza, dithia, trioxa, triaza, trithia, tetraoxa, tetra-aza,
tetrathia, eller blandede heteroatomer i ringen. Innbefattet i denne definisjon er de heterocycliske ringer angitt ovenfor,
såvel som følgende ytterligere ringer: ].H-tetrazol, 2H-tetrazol, 3H-1,2,3-oxathiazol, 1,4,2-oxathiazol, 5H-1,2,5-oxathiazol, 3H-1,2,4-dioxazol, 1,3,4-dioxazol, 1,3,4-dithiazol, 1,3 , 4-dithiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3,-thiadiazol, 1,2,4-thiadiazol, 1,2,5-thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol, 1H-1,2,3-triazol, 1,2,5-oxadithiol, 1,3,2-dioxathiol, 1,2,3-trioxol, 1,2,4-trioxolan, 1,2,3-trithiol, 1,2,4-trithiolan, etc. Bindingspunktet kan være i en hvilken som helst stilling på ringen .
Andre egnede ringer kan finnes i litteraturen, innbefattende ACS monograph, "The Ring Index", Ed. Capell et. al., Second Edi-tion (1957) of 'supplementer i 1959, 1963. og 1965.
For å oppsummere fremskaffer oppfinnelsen en ny vei for å omsette en forbindelse rn ed formelen:
for å fremstille det analoge 7a-methoxyderivat, hvor R, X og A er som ovenfor angitt; og IV er en lett fjernbar blokkerende gruppe som benzyl, benzhydryl, trimethylsilyl, triklorethyl, methoxymethyl, benzoylmethyl eller methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, p-brom-fenacyl, eller p-rnethoxybenzy 1.
Ved foreliggende oppfinneriske fremgangsmåte anvendes methanol som en reaktant med forbindelse II i nærvær av et kalium(III). salt, et vismuth (\ l )-salt eller et b ly (I 1/)-s al t. V/ed uttrykket "thallium(111 )-salt" menes et salt hvor kationet er thallium i ' pluss 3 valenstrinnet, og anionet er en hvilken som helst vanlig anvendt uorganisk eller organisk gruppe som acetat, nitrat, t r i - fluoracetat, fluorid, klorid eller bromid. Særlig foretrukket er thalliurntrinitrat, som er lett erholdbart som trihydratet. l/ed uttrykket "et bly(IV/)-salt" menes et salt hvor kationet er bly'i pluss 4 valenstil stand og anionet er en hvilken som helst vanlig anvendt uorganisk eller organisk gruppe, som dioxyd, tetraacetat tetraklorid, etc. Uttrykket "et vismuth(\ l )-salt" er anvendt for å betegne vismuthsalter, både organiske og uorganiske, hvor vismuth opptrer i pluss 5 valenstilstand Å, f.eks. natriumvismuthat. Særlig foretrukket er thalliumsaltene ved utførelse av foreliggende oppfinnelse.
Omsetningen av 7-methylthioforbindelsen med formel II med methanol utføres i et oppløsningsmiddelsystem som består i det vesentlige av methanol. Et valgfritt ytterligere oppiøsningsmid-del som er inert under reaksjonsbetingelsene, kan også være til-stede. Passende co'-oppløsningsmidler innbefatter tetrahydrofuran, methylenklorid, kloroform, etc. Den vesentlige funksjon av co-oppløsningsmidlet er å lette oppløseligheten av utgangsforbindels-en II i methanolen, hvis oppløselighet ikke synes å være fullstendig.
Thallium-, vismuth- eller blysaltet oppløses også i methanol før reaksjonen. Generelt anvendes fortrinnsvis en ekvimolar mengde av metallsaltet (ekvimolar med utgangsforbindelse II) i ca. halv-parten av volumet av methanol som anvendes for å oppløse, utgangs-forbindelsen II, men disse forhold er ikke kritiske. I alminnelighet kan mellom ca. 1 til 2 ekvivalenter metallsalt til utgangs-• forbindelse II anvendes.
Skjønt det har vist seg at de to reaktanter blandes best når hver er i oppløsning, kan de oppløses efter hverandre i methanol-oppløsningsmidlet om så ønskes. For å få en lett reaksjon fore-trekkes det imidlertid å anvende to adskilte oppløsninger.
De to methanoli ske oppløsninger inneholdende forbindelse II og metallsaltet blandes ved værelsetemperatur. Reaksjonen for-løper hurtig og er fullstendig i løpet av ca. 10 minutter, og reaksjonstiden kan utstrekkes til mellom ca. 10 og 12G minutter.
Reaksjonen' avsluttes ved å tilsette en svak base, som"natriumbicarbonat. Reaksjonsblåndingen opparbeides så og produktet isoleres ved vanlige metoder .Utgangsproduktet, en ester av 7 - acylamino-7-methylthio-3-substituert-methyldecefalosporansyre,
kan fremstilles ved anvendelse av en rekke metoder som er tidlig-ere kjent.
Sluttproduktene, esterne eller de frie syrer av 7^-acylamino-7a-methgxy-3-substituert-methyldecefalosporansyre er nyttig som anti bakterielle midler rn ot både gr ampositive og gramnegative bakterier. Dessuten har de oppvist bestandighet, overfor P-lactamaser. Aktivitetsspektret innbefatter virksomhet mot mange bakterier, innbefattende in vivo på Proteus morganii, og dessuten mot E.coli, P. vulgaris, P. mirabilis, S. schottmuelleri, K. pneumoniae AD,
K. pneumoniae B, og P. arizoniae.
Foruten den spesifikke gruppe av sluttprodukter som er angitt ved strukturformel I, kan også flere forbindelser som er akt-ive antibakterielle forbindelser, fremstilles under anvendelse av den her beskrevne fremgangsmåte. Forbindelsene som kan fremstilles har strukturformelen som angitt for formel I:
Det vil sees at de analogeÅ 2-forbindelser og S-oxyd-forbindelsene også kan fremstilles under anvendelse av de her beskrevne fremgangsmåter, og disse er verdifulle mellomprodukt-forbindelser på grunn av deres større syrestabilitet og de kan lett overføres til ZA a 3-forbindelsene. En foretrukken gruppe av substituenter er følgende: hvor X er hydrogen, halogen, amino, guanidino,. fosfono, hydroxy, tetrazolyl, carboxyl, sulfo eller sul famino;
R er fenyl, substituert fenyl, en monocyclisk heterocyclisk 5- eller 6-leddet ring inneholdende 1-4 fl ere oxygen-, svovel-eller nitrogenatomer i ringen, substituerte heterocycliske grupper, fenylthio, heterocycliske eller substituerte heterocycliske thio-grupper, eller cyano; idet substituentene på R'-gruppen er halogen, carboxymethy1, guanidino, guanidinomethy1, carboxamidomethyl, aminomethyl, ni tro, methoxy eller methyl;
A er hydrogen, hydroxy, halogen, mercapto, cyano, alkanoyloxy, alkanoylthio, aroyloxy, aroylthio, heteroaryloxy eller heteroarylthio, idet heteroringen har 5-6 ledd og har 1-4 heteroatomer som er oxygen, svovel eller nitrogen eller kombinasjoner derav, azido, amino, carbamoylcxy,. alkoxy, alkylthio, carbamoylthio, thiocarbamoyloxy, benzoyloxy, (p-klorbenzoy1 )-oxy, (p-methylbenzoyl )-oxy, pivaloyloxy, (1-adamantyl )-carboxy, substituert amino som. alkylamino, dialkylamino, alkanoy 1 ami no ', carbamoylami.no, N-(2-klorethylamino ), 5-cyano-triazol-l-yl, 4-methoxy-carbonyl-triazol-1-yl eller kvartært ammonium som pyridinium, 3-methylpyridinium, 4-methylpyridinium, 3-klorpyridinium, 3-brompyridinium, 3-jod-pyridinium, 4-Carbamoylpyridinium, 4-([\l-hydroxymethylcarbamoyl)~pyridinium, 4-(N-carbomethoxycarbamoyl)-pyridinium, 4-(N-cyano-carbarnoyl )-pyridinium, 4-(carboxymethyl )-pyridinium, 4-(hydroxy-methyl)-pyridinium,. 4-(trifluormethyl)-pyridinium, kinolinium, picolinium eller lutidinium; N-laverealkylcarbamoyloxy, N,N-dilaverealkylthiocarbamoyloxy, alkanoylcarbamoyloxy, hydroxyfenyl, sulfamoyloxy, alkylsulfonyloxy-eller (cis-l,2-epoxypropyl)-f o s f o n o ;
og H er alkalimetall, benzyl, alkanoyloxymethyl, alkylsilyl, fenalkanoyl, benzhydryl, alkoxyalkyl, alkenyl, triklorethyl, hydrogen, benzoylmethyl eller methoxybenzyl.
Fortrinnsvis er X carboxyl, amino, hydroxy eller hydrogen;
R er fenyl eller 5-6-leddet heterocyclisk ring med 1 eller
2 heteroatomer, som er svovel, oxygen, nitrogen eller tetrazolyl;
A er hydrogen, halogen, azido, cyano, hydro"xy, alkoxy, carb-amoyldxy, thiocarbamoyloxy , N-l averealky lear bamoy loxy-, N,N-di-laverealkylcarbamoyloxy, N-laverealkylthiocarbamoyloxy, N,N-dilaverealkylthiocarbamoyloxy, alkanoyloxy, aroyloxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, alkanoylamino, hydroxyfenyl,. sulfamoyloxy, kvartært ammonium, heterocyclisk thio, alkylsulfonyloxy eller (cis-l,2-epoxypropyl )-fosfono;
og V\ er alkalimetall, benzyl, alkylsilyl, fenalkanoyl, alkoxyalkyl, pivaloyloxymethyl, alkenyl, triklorethyl, hydrogen, benzoylmethyl eller methoxybenzyl.
Ennu mere foretrukket er X hydrogen, amino, hydroxy eller carboxyl; R er fenyl eller en 5-leddet heterocyclisk ring med 1 eller 2 heteroatomer, idet de sistnevnte er enten svovel, oxygen, nitrogen eller tetrazolyl;
A er hydrogen, laverealkanoyloxy, heteroarylthio, carbamoyloxy, thiocarbamoyloxy, N-laverealkylcarbamoyloxy, N-laverealky1-thiocarbamoyloxy, N,N-dilaverealkylcarbamoyloxy, N,N-dilavere-alkylthiocarbamoyloxy, pyridinium, alkylpyridinium, halogenpyridinium, heterocyclisk thie eller aminopyridinium, heterocyclisk
thio, og
Pl er natrium, kalium, benzyl, benzhydryl, trimethylsily1, triklorethyl, methoxymethyl, hydrogen, benzoylmethyl, methoxybenzyl, 3-butenyl eller methylthioethy1.
Ennu mere foretrukket er X hydrogen, hydroxy eller carboxyl;
R er fenyl eller en 5-leddet heterocyclisk ring med et oxygen- eller et svovel-heteroarom eller tetrazolyl;
A er hydrogen, laverealkanoyloxy, carbamoyloxy, N-laverealky1-carbamoyloxy, N,N-dilaverealkylcarbamoyloxy, pyridinium, alkylpyridinium, halogenpyridinium eller aminopyridinium eller heterocyclisk thio; og
fl er natrium, kalium, benzhydryl, methoxymethyl, hydrogen, methylthioethyl, 3-butenyl eller benzyl.
Helst er X hydrogen, hydroxy eller carboxyl;
R er fenyl, thienyl, furyl eller 1-tetrazolyl;
A er hydrogen, laverealkanoyloxy, carbamoyloxy eller pyridin-.ium, eller 1-methyl-l,2,3,4-tetrazolylthio; og
fl er natrium, kalium, benzyl, benzhydryl, methoxymethyl, hydrogen, 3-buteny.l eller methylthioethyl.
Det vil også være klart for en fagmann at den oppfinneriske reaksjon kan anvendes til fremstilling av analoge forbindelser i pencillinrekken, dvs.:
hvor R, X og M er som angitt for formel IA.
Forbindelsene med formel IA kan i alminnelighet fremstilles ved totalsyntese eller fra 7-ACA eller kjente derivater derav under anvendelse av generelle fremgangsmåter angitt i de prepara-tive eksempler. Under anvendelse av de her beskrevne fremgangsmåter fremstilles først 7-methylthio-mellomproduktet og derpå innføres den ønskede ,7a-methoxygruppe i ,henhold til foreliggende fremgangsmåte.
Den blokkerende gruppe på syrefunksjonaliteten i 4-stillingen av cefalosporinringen kan fjernes efter en hvilken som helst av reaksjonene ifølge oppfinnelsen. Fjernelsen kan utføres under anvendelse av kjente metoder.
Penicillinene med formel 11/ kan fremstilles fra 6-APA eller kjente derivater derav under anvendelse av fremgangsmåter som er analoge- med dem som er beskrevet for cefalosporinene.
Eksempel 1
Benzhydryi-7a-methoxy-7-(D-2-formyloxy-2-fenylacetamido)-3-/5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl7-3-cefem-4-carboxylat
Til en oppløsning av 174 mg (0,248 mrnol ) benzhydryl-7a-methylthio-7-(D-2-formyloxy-2-fenylacetamido)-3-/5-(l-methyl-1, 2 , 3 , 4-tetrazoy 1. )-thiomethyl_7-3-cef em-4-carboxy 1 at i 3 ml methanol og 0,5 ml tetrahydrofuran tilsettes en oppløsning av 132 mg (0,297 mrnol) thalliumtrinitrat-trihydrat i 1,5 ml methanol. Den dannede blanding omrøres ved værelsetemperatur i 10 minutter og behandles så med 65 mg (0,781 mrnol) natriumbicarbonat. Efter om-røring i ytterligere 2 minutter filtreres blandingen og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet, oppløses i 10 ml methylenklorid og oppløsningen filtreres. Filtratet vaskes med 5 ml ' s porsjoner vann, 5%- ig vandig dikaliumhydrogenfosfat og vann og tørres med magnesiumsulfat, filtreres og filtratet inndampes under nedsatt trykk til en gul olje (175 mg). Kromatografi av råproduktet på 10,5 g silicagel under anvendelse av 15% ethylacetat/benzen som elueringsmiddel, gir benzhydryl-7a-methoxy-7-(D-2-formyloxy-2- fenylacetamid6)-3-/5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazo]yl ) -thiomethy lj - v 3- cefem-4-carboxylat (53 mg) som en olje: ir (CHCl^)^5.58,
5.74 (5.81-5.86 skulder); nmr (CDC13 )TJ 6.53 (s,5,2-CH2og OCHg), 6.20 (s,3,NCH3), 5.68 (AB kvartet, 2, j =13 Hz, CH2S), 5.01 (s,l,6-H), 3.85 (s,l,ØCH), 3.14 (s,l,02CH), 2.48-3.02 (m,16,NH
og ArH) og 1.92 (s,l,0CH0).
Eksempel 2
7a-methoxy-7-(D-2-formyloxy-2-fenylacetami.do)-3-/5-(l-methyl-1 ? 2 , 3 , 4-tetra zolyl )- thiomethy 3^ 7- 3- cef em- 4- carboxyl sy re
0,5 ml trifluoreddiksyre tilsettes til en kold oppløsning av 61 mg (0,089 mrnol) benzhydryl-7a-methoxy-7-(D-2-^Pormyloxy-2-fenylacetamido)-3~/l5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazoyl)-thiomethyl7-3-cefem-4-carboxylat og 0,5 ml anisol. Den dannede oppløsning omrøres i 2 minutter ved 0°C og overskudd au trifluoreddiksyre fjernes så i vakuum. Residuet får lov til å oppvarmes til værelse-ternperatur under vakuum og anisolen fordampes under vakuum ved 35-40uC. Residuet fordeles meil om vandig natriumbicarbonat (14,9 mg i 5 ml vann) og'5 ml methylenklorid. Vannfasen fraskilles og ekstraheres igjen med 5 ml methylenklorid. Vannfasen skiktes så med 5 ml ethylacetat og syres til pH 2,6 med pH 2 fosfatpuff er. Vannfasen fraskilles og ekstraheres med 2 x 5 ml ethylacetat. De forenede ethylacetatekstrakter tørres med magnesiumsulfat, filtreres og filtratet inndampes under nedsatt trykk .hvorved man får 7a-methoxy-7-(D-2-formyloxy-2-fenylacetamido)-3-/5-(1-methy1-1, 2 , 3 , 4-tetrazolyl )-thiomethyiy-3-cef em-4-carb.ox'ylsyre (34 mg) som et halvkrystallinsk materiale: ir (CHC13) 5.58, 5.83 (5.74 skulder); nmr ( aceton-dg ) TJ6-.53 (s,5,0CH3og 2-CH2), 6.07 ( s , 3 s l\ICH3 ) , 2.27-2.79 (m,5,ArH), 2.07 (s,l,NH), 1.78 (s,l,0CH0).
Eksempel 3
7a-methoxy-7- ( D-2-hydroxy-2-f enylacetamido ) -3-/15- (1 -methy 1 --l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl7-3-cefem-4-carboxylsyre-natriumsalt
En oppløsning av 34 mg (0,065 mrnol) 7a-methoxy-7-(D-2-formy1-oxy-2-fenylacetamido)-3-/5-(l-methy1-1,2,3,4-tetrazolyl)-thio-methylJ^-3-cefem-4-carboxylsyre i 30 mg (0,36 mrnol i 0,4 ml vann) vandig natriumbicarbonat ble omrørt -ved værelsetemperatur i 3 timer. Oppløsningen ble fortynnet med 2 ml vann, skiktet med 2 ml ethylacetat og derpå syret til pH 2,6 med pH 2 fosfatpuffer. Vannfasen ble fraskiltDg ekstrahert med 2 x 3 ml ethylacetat. De<4>forenede ethylacetatoppløsninger ble tørret med magnesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet under nedsatt trykk. Residuet ble oppløst i 1 ml aceton og vandig natriumbicarbonat (4,5 mg i 3,2 ml vann) ble tilsatt. Acetonet ble fjernet i vakuum og den gjenværende vandige oppløsning ble lyofilisert hvorved man fikk 7a-methoxy-7-(D-2-hydroxy-2-fenylacetamido)-3-/5~(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl7-3-cefem-4-carboxylsyre-natriumsalt (25 mg) som et hvitt pulver: ir (Nujol) 5.68 (5 .59 skulder);
5.95, 6.22; nmr (D20/DSS) 6.49 (s,3,OCHg), 6.00 (s,3,NCH3), 5.96 (s,2,2-CH2), 4.87 (s,l,6-H), 4.67 (s.l.ØCH) og 2.50 (s,5,ArH);
uv (pH puffer)AQV 260, E% 143.
[Tl a X
Eksempel 4
p-methoxybenzyl-d,l-7a-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-cefalosporanat
Til en oppløsning av 352 mg (0,63 mrnol) p-methoxybehzyl-d , l-7cx-methylthio-7- ( 2-thieny lacetamido )-cefalosporanat i ' 8 ml methanol tilsettes en oppløsning av 293 mg (0,66mrnol) thalliumtrinitrat-trihydrat i 4 ml methanol. Den dannede blanding omrøres ved værelsetemperatur i 10 minutter og behandles så med 168 mg (2 mrnol) natriumbicarbonat. Efter omrøring i ytterligere 2 minutter filtreres blandingen og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet taes opp i 30 ml methylenklorid og filtreres. Filtratet vaskes med vann, fortynnet vandig dikaliumhydrogenfos-'fat, vann og mettet saltlake, tørres med magnesiumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum til en olje (338 mg). Råproduktet renses ved kromatografi på silicagel (10 g). Eluering med 20% ethylacetat i benzen gir 160 mg p-rnethoxybenzyl-d,l-7a~methoxy-7-(2-thienylacetamido )-cefalosporanat som en blek gul olje: ir (CHClg) 2.93, 5.61, 5.78, 5.90, 6.20, 6,75, 7.21, 8.50, 8.34, 9.20 og 9.71^; nmr ( CDC13 ) Z 7 . 98 (s,3,C0CH3), 6.85, 6 . 4'8 (d,d,2,J = 18 Hz-, SCH2), 6.55 '(s,3,0CH3), 6.23 ( s , 3 , Ar 0CH 3 ) , 6.12 (s,2, ArCH2C0), 5.25, 4.95 (d,d,2, 3 = 14 Hz, CH20Ac), 4.97 (s,l,H6), 4.78 (s,2,ArCH20) og 3.2-2.5 (m,8,ArH og NH).
Eksempel 5
d, l- 7cx- methoxy- 7-( 2- thienylacetamido)- cefalosporansyre
3,75 ml iskold trifluoreddiksyre tilsettes til en kold blanding av 160 mg (0,29 mrnol) p-meth'oxybenzyl-d , l-7oo-methoxy-7-( 2-thienylacetamidQ )-cefalosporanat og 0,75 ml anisol. Blandingen r-hvirvles for å gjøre den homogen, holdes ved 0°C i 5 minutter og inndampes så i vakuum ved 0°C for å fjerne overskudd av trifluoreddiksyre. Residuet får lov til å oppvarmes til værelsetemperatur under vakuum, og oppløses derpå i 2 ml anisol og inndampes i vakuum ved 35°C. Residuet taes opp i 20 ml vann inneholdende 0,25 g natriumbicarbonat og ekstraheres med 2 x 10 ml methylenklorid." Vannfasen syres til pH 2,6 med 1PI pH 2 fosfatpuffer og ekstraheres med 20 ml og 2 x 10 ml ethylacetat. Ekstraktene tør-res med magnesiumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum hvorved
man får 125 mg d,l-7o:-methoxy~7-(2-thienylacetamldo )-cefalosporansyre som et gråhvitt fast stoff: ir (Nujol) 5.56, 5.74, 5.86, 6.11, 6.60 og 8.07|a; nmr ( aceton-d6 ) Vl . 97 ( s , 3 , COCHg ) , 6.72, 6.32 (d,d,2,j - 18 Hz, SCH2), 6.53 (s,3,0CH3), 6.03 (s,2,ArCH2), 5.22, 4.90 (d,d,2, 3 = 13 Hz, CH20Ac), 4.90 (s,l,H6), 3.2-2.6 (m,3,ArH) og 1.66 (s,l,NH).
Eksempel 6
Natrium- d, l- 7g- methoxy- 7-( 2- thieny1 acetamido)- cefalosporanat
125 mg (0,29 mrnol) d,1-7a-methoxy-7-(2-thieny1acetamido)-, cefalosporansyre omrøres med 27 mg (0,32 mrnol) natriumbicarbonat 1 i 10 ml vann i 20 minutter. Den dannede blanding vaskes med
2 x 5 ml ethylacetat. Vannfasen fraskilles og lyofiliseres hvorved man får 130 mg nat rium-d , l-7oc-meth oxy-7-( 2-th ieny 1 acet am i. do ) -
■cefalosporanat som et kremfarvet pulver: ir (Nujol) 2.7-4.0, 5.67, 5.97, 6.22, 6.56, 8.10, 9.21 og 9.78^; uv (H?0) 236 og 26 2 nm. Eksempel 7 p-methoxybenzyl-d,l-7a-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-carb-arnoyloxymethyldecefalo spora nat Til-en oppløsning av 3-50 mg p-methoxybenzyl-d, l-7oc-methylthio-7-(2-thieny1acetami do)-3-carbamoyloxymethy1decefalosporanat i 10 ml methanol tilsettes en oppløsning av 293 mg (0,6.6 mrnol) thalliumtrinitrat-trihydrat i 4 ml methanol. Den dannede blanding ble omrørt ved værelsetemperatur i 10 minutter og ble så behandlet med 175 mg natriumbicarbonat. Efter omrøring i ytterligere 5 minutter ble blandingen filtrert, og filtratet ble inndampet til tørr-het. Residuet ble. renset som beskrevet i Eksempel 4 hvilket ga p-methoxybenzyl-d,l-7a-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-carbamoyl-oxymethyldecefalosporanat som et krystallinsk fast stoff. Eksempel 8 'Kalium-d,l-7a-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-carbamoyloxy-methyldecefalosporanat 25 rng p-methoxybenzyl-d,l-7a-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-carbarnoyloxymethyldecefalosporanat oppløses i 0,4 ml anisol og behandles med 2 ml trifluoreddiksyre ved 0°C i 5 minutter. Syren og anisolen fjernes så under nedsatt trykk og residuet taes opp i 5 ml kloroform og behandles med en vandig oppløsning av kaliurn-bicarbonat. Den organiske fase fraskilles og vaskes med vann,
og de forenede vannfaser lyofiliseres hvorved man. får kalium-d,l-7a-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-carbamoyloxymethyldecefalo - sporanat.
Eksempel 9
Methylthioethyl-d,l-7a-methoxy-7-(2-furylacetarnido)-3-carbamoyloxymethyldecefalosporanat
Med å følge fremgangsmåten angitt i Eksempel 7, unntatt at
der anvendes methylthioethyl-d,l-7a-methylthio-7~(2-furylacet-am ido )-3-carbam,oyloxymethyldecef alosporanat som utgangsmateriale i reaksjonen med methanol og thalliumtrinitrat-trihydrat, fåes produktet, methylthioethyl-d,1-7a-methoxy-7-(2-furylacetamido )-3- carbamoyloxymethyldecefalosporanat.
Eksempel 10
p-methoxybenzyl-7-(X-methoxy-7- (2-/2- th i eny l/-2-f or my 1 oxy acet-ami do)- 3-/~5 -(1-rnethyl-1,2, 3, 4- tetrazolyl)-thiomethy l_7-3-cefem-4- carboxyl at
130 g av forbindelsen p-methoxybenzy1-7-methy1thio-7-(2-/3-thienyl7-2-fo rmyl oxy acet am ido) -3-/~5- ( l-m eth yl -1,2,3, 4-tetrazolyl)-thiomethyl7~3-cefem-4-carboxylat oppløses i 2,5 ml methanol og 0,4.ml THF og behandles i 10 minutter .med 92 mg thalliumtrinitrat i 1,2 ml methanol. 52 mg natriumbicarbonat tilsettes, og efter ytterligere 2 minutters omrøring filtreres blandingen, inndampes, taes opp i 10 ml methylenklorid, og vaskes efter hverandre med-vann, vandig dikaliumhydrogenfosfat og saltlake, tørres med magnesiumsulfat, filtreres, inndampes og underkastes preparativ skiktkromatografi på silicagel under eluering med 3:1 benzen-eth,yl acetat. Der fåes 52 mg rent p-methoxybenzy1-7-(X-methoxy-7-»
(2-/3-thienyl/-2-formyloxyacetami do)-3-/5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl )-thiomethyl_7-3-cef em-4-carboxylat. IR (\ x , film): 3.05, 5.62, 5.79, 5.88 . NMR (<j" , CDClg): 8.17s, CH = 0; 6.31, UH
og CH0CH0: 5.Ols, 6-H; 3.46s, 3.36s, OCHg (sidekjede er dl hvilket spalter OMe); andre topper korrekt.
Ekse rn pel 11.
p-me thoxy benzy l-7a-methoxy-7-( 2-/3-thieny 1^7-2-hydroxy ace tårni do ) - 3-/ 5-( l- methyl- l, 2, 3, 4- tetrazolyl)- thiornethylJ7- 3- cefem- 4- carboxylat Under kroinatografi av råproduktet i Eksempel 10 hydrolyseres
en del au formyloxygruppene til hydroxy,' hvilket gir 36 mg av forbindelsen p-methoxybenzyl-7a-methoxy-7-(2-/~3-thieny1/-2-hydroxyacetami do)-3-/5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethy lj-3-cef em-4-carboxylat. IR film): 3.0, 5.62, 5.80, 5. 90.
NMR (J",CDC1^): 6.30, CHOH; 4.97s, 6-H; 3.50s, 3.37s, OCH^; andre topper korrekt.
Eksempel 12
Natrium-7a-methoxy-7-(2-/3-thienyl_7-2-hydroxyacetamido)-3-/S-(l-methyl-1, 2,3, 4-tetrazolyl)-thiomethyl_7-3-cef em-4-
carboxy1 at
36 mg av esterproduktet fra Eksempel 11 behandles i 2 minutter ved 0°C in ed 0,1 ml anisol og 0,5 ml trifluoreddiksyre (TFA). TFA
og anisol pumpes av ved 30°C/0,1 Torr og 0,5 ml anisol tilsettes og pumpes av. Residuet taes opp i 1 ml vann inneholdende 7 mg NaHCOg, vaskes to ganger med methylenklorid og 1yof ili seres,hvilket gir 27 mg natrium-7a-methoxy-7-(2-/3-thienyl/-2-hydroxyacetamido)-3-/5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethy lj -3-cefem-4-carboxylat. IR (u, Nujol): 3.0, 5.67, 5.93, 6.18.
Natriumsaltet kan også fremstilles direkte fra 52 mg av formyl-oxyesteren ved behandling med . TFA-anisol nøyaktig som ovenfor, under dannelse av 7a-methoxy-7-( 2-/~3-thieny l7-2-f ormyloxyacetamido )-3-/5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl7-3-cefem-4-carboxyl-syre, som deformyleres ved 3 timers oppvarmning med 48 mg natriumbicarbonat i 1 ml vann ved 25°C. Blandingen syres med pH 2 fosfat og ekstraheres med 3 x 5 ml ethylacetat. Produktet natrium-7a~methoxy-7-(2-/3-thienyl/-2-hydroxy ac.e tami do)-3-/5-(l-methyl-1,2, 3,4-tetrazolyl)-thiomethyl/-3-cefem-4-carboxylat isoleres ved å ekstrahere det fra ethylacetatet med 9 mg natriumbicarbonat i 1 ml vann og lyof il isering, hvilket gir 24 mg med IR (\ i, Nujol) 3.1, 5.7, 5.9, 6.19.
Eksempel 13
p-methoxybenzyl-73-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-(l-methyl-5- tetrazolyl)- thiomethyl- 3- cefem- 4- carboxylat
En oppløsning av 127 mg thalliumtrihydrat i 1,5 ml methanol tilsettes i en porsjon til en oppløsning av 17 6 mg p-methoxybenzyl -7P" - (2-thienylacetamido)-7-methylthio-3-(l-methy1-5-tetrazolyl )-thiomethyl-3-cefem-4-carboxylat i 3 ml methanol og 0,5 ml tetrahydrofuran. Den dannede blanding omrøres ved værelsetemp eratur under nitrogen i 10 minutter. 74 mg natriumbicarbonat tilsettes og blandingen omreres i ytterligere 2 minutter. Blandingen filtreres og filtratet inndampes i vakuum. Residuet taes opp i methylenklorid og b.I åndingen filtreres for å fjerne faste stoffer. Filtratet vaskes med vann, pH 9 fosfatpuffer, vann og saltlake, og tørres med magnesiumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum til en olje (167 mg). Det rå produkt renses ved kromatografi på en kol-onne av 12 g EM-silicagel. Eluering med 4:1 benzen-ethylacetat gir B6 mg p-methoxybenzyl-7l^-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl )-thiomethyl-3-cefem-4-carboxylat som en olje: IR (CHC13 ) 2 .94, 5.61, 5 .80 og 5.90|i; NMR (CDClg) 3 3.42 (s,0CH3), 3.52 (s,SCH2), 3.77 (s,ArOCH3), 3.84 (s,NCH3og thienyl-CH2), 4.30 (ABq, 3-14 Hz, tetrazolyl-5CH2) , 4.97 (s,H6), 5.20 (s,0CH2Ar) og 7,1 (m, ArH og NH).
Eksempel 14
7P-2(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl- 3- cefem- 4- carboxylsyre
En suspensjon av 86 mg p-methoxybenzyl-7^-(2-thienylacetamido )-•7-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cefem-4-carboxylat i 0,37 ml anisol avkjøles til -5°C og behandles med 1,8 -ml iskold trifluoreddiksyre. Den dannede oppløsning holdes ved -5°C i 7 minutter og inndampes så i vakuum ved 0°C. Residuet fortynnes med 1,8 ml anisol og inndampes i vakuum ved 35°C. Residuet taes opp i 20 ml vann inneholdende 120 mg natriumbicarbonatj' og' blandingen ekstraheres med 3 x 10 ml methylenklorid. l/annfassn fraskilles, syres til pH 2,6 med IM pH 2 fosfatpuffer og ekstraheres med 3 x 10 ml ethylacetat. De organiske ekstrakter tørres med magnesium-sulf at, filtreres og inndampes i vakuum hvorved.' man får 74 mg 7P-(2-thieny1acetamido)-7-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thio-methyl-3-cef em-4-carboxylsy r e : NMR ( aceton-dg ) <£" 3 . 47 (s,0CH3), 3.67 (m,SCH?), 3.97 (s,thienyl-SCH2 ) , 4.00 (s,NCH3), 4.38 (m, tetrazolyl-SCH2) , 5.08 (s,H6) og 6.97 (m,ArH).
Eksempel 15
N atrium~7P-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl- 3- cefem- 4- carboxylat
74 "mg rå 7P-(2-thieny1acetamido )-7-methoxy-3-(l-methy1-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cefem-4-carboxylsyre behandles med 12 ml vann inneholdende 13 mg natriumbicarbonat. Den dannede blanding omrares kraftig i 10 minutter og filtreres så. Filtratet lyofiliseres hvorved man får 45 mg natrium-7P-(2~thienylacetamido)-7-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiornethyl-3-cefem-4-carboxylat som et hvitt pulver. IR (Nujol) 5 .69, 5.99 og 6.22fx; UV
(pH 7 puffer) 235 (E<1>^ 226 ) og 271 (E<1>^<0>149) nm; NMR (D20) 6 3.50 (s,0CH3), 3.50 (ABq, 0 = 17 Hz, SCH2), 3.95 (s, thieny1-CH2), 4.01 (s, NCH3), 4.12 (ABq, 3 = 14 Hz, tetrazolyl-SCH2), 5.08.(s, H6 ) og 7.1 (m,ArH).

Claims (16)

1« Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor X er hydrogen, blokkert hydroxy, amino eller carboxyl; R er fenyl eller en 5-leddet heterocyclisk ring med 1-4 heteroatomer, som er enten svovel, oxygen, nitrogen eller tetrazolyl; A er hydrogen, 1 ave realkanoyloxy , carbamoyloxy, thiocarbamoyloxy, N-laverealkylcarbamoyloxy, N-laverealkylthiocarbamoyloxy, N,N-dilåvere-alkylcarbamoyloxy, l\l,N-dilaverealkyl thiocarbamoyloxy, pyridinium, alkylpyridinium, halogenpyridinium, heteroar.ylthio eller amino pyridinium; og Fl er natrium, kalium, benzhydryl, trimethyIsily1, triklorethyl, methoxymethyl, hydrogen, methylthioethyl, 3-buten-l~ yl, benzoylmethyl eller p-methoxybenzyl, nitrobenzyl, fenacyl eller p-bromfenacy1; karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
hvor R, X og A er som ovenfor angitt; og (V er benzhydryl, tri-methy lsily 1 , triklorethyl, methoxymethyl, methylthioethyl, 3-butenyl, benzoylmethyl eller p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, fenacyl eller p-bromfenacy1; omsettes med methanol i nærvær av et thalliumilll )-salt, et vismuth(V )-salt eller et bly(I V )-salt.
2 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, k a r a k t e r' i s e r t ved at der anvendes et salt av thallium(111 ) hvor anionet er acetat, nitrat, trifluoracetat, fluorid, ■klorid eller bromid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at der anvendes thalliumtrinitrat.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at der anvendes 1-2 ekvivalenter thalliumtrinitrat.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at der anvendes et co-oppløsningsmiddel sammen med methanolen..
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at der anvendes et forhold av methanol til co-oppløsningsmid-. del på fra 20:1 til 5:1 på volumbasis.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved værelsetemperatur.
8. - Fremgangsmåte ifølge krav 1-7, karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale hvor A er carb amoyloxy methyl, R er fenyl, thienyl eller furyl, og X er hydrogen, blokkert hydroxy eller blokkert carboxy.
9.. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale hvor R er thienyl og X er hydrogen.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale hvor R er 3-thienyl, og X er blokkert carboxy.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert , ved at der anvendes et utgangsmateriale hvor A er laverealkanoyloxy, R er fenyl, thienyl eller furyl, og X er hydrogen.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale hvor A er acetoxy.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale hvor R er fenyl, og X er hydroxy,
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale hvor A er en 5-leddat heterocyclisk thioring med 1-4 heteroatomer som er svovel, oxygen eller nitrogen.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale hvor A er en 5-leddet heterocyclisk thioring med 4 nitrogenatomer.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at der anvendes' et utgangsmateriale hvor A er 5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl )-thio.
NO742850A 1973-08-27 1974-08-08 NO742850L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39109973A 1973-08-27 1973-08-27
US47448174A 1974-05-31 1974-05-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO742850L true NO742850L (no) 1975-03-24

Family

ID=27013399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO742850A NO742850L (no) 1973-08-27 1974-08-08

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS5052084A (no)
CH (1) CH606013A5 (no)
DD (1) DD113010A5 (no)
DE (1) DE2440790A1 (no)
DK (1) DK417874A (no)
ES (1) ES429285A1 (no)
FI (1) FI230374A (no)
FR (1) FR2270257B1 (no)
GB (1) GB1456767A (no)
NL (1) NL7410374A (no)
NO (1) NO742850L (no)
SE (1) SE7410181L (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4165429A (en) * 1976-06-28 1979-08-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 7α-METHOXY-CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES
CN104031070B (zh) * 2014-06-05 2016-06-08 苏州中联化学制药有限公司 一种头孢米诺钠的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5052084A (no) 1975-05-09
CH606013A5 (no) 1978-10-13
GB1456767A (en) 1976-11-24
FR2270257A1 (no) 1975-12-05
FI230374A (no) 1975-02-28
FR2270257B1 (no) 1979-08-03
DK417874A (no) 1975-04-28
NL7410374A (nl) 1975-03-03
DE2440790A1 (de) 1975-03-13
DD113010A5 (no) 1975-05-12
SE7410181L (no) 1975-02-28
ES429285A1 (es) 1977-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR840000797B1 (ko) 6β-하이드록시알킬페니실란산 유도체의 제조방법
US3843641A (en) Process for preparing penicillin and cephalosporin compounds
DE2355209A1 (de) Neue antibiotica
DE2129675A1 (de) Antibiotika und Verfahren zu deren Herstellung
DK163243B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater
US3780034A (en) Process for preparing substituted cephalosporins
US3780037A (en) Process for preparing cephalosporin compounds
PL85390B1 (no)
DK157138B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-acylamino-7alfa-alkoxycephalosporiner eller 6beta-acylamino-6alfa-alkoxypenicilliner
EP0153709A2 (en) Novel cephalosporin derivatives
US3780033A (en) Process for preparing cephalosporin compounds
DE2217563A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Acylaminoverbindungen
US4245088A (en) Novel 3-acyloxymethyl-cephem compounds useful as intermediates for preparing cephalosporin antibiotics
NO742850L (no)
US4051132A (en) Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds by means of an acid quench
FI66006B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-(2-imino-3-hydroxi-4-tiazolin-4-yl)acetamido)cefalosporiner anvaendbara saosom antibiotika
US4081595A (en) Reduction giving 3-cephem compounds
NO752373L (no)
WO2020204715A1 (en) Prodrug inhibitors
DE2339045A1 (de) Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS62277389A (ja) セフアロスポリン化合物の製造方法
US4092474A (en) Cephalosporins having a metaloxy group in 3-substituent
US3948905A (en) Substituted sulfonylacetamido cephalosporins
NO744081L (no)
CA1057738A (en) (((alkylthiocarbonyl)oxy) acetyl) cephalosporins