DE2418719A1 - Verfahren zur acylierung von aminsaeuren, peptiden, 6-amino-penicillansaeuren und 7-amino-cephalosporansaeuren sowie deren derivate, die saeuregruppen enthalten - Google Patents

Verfahren zur acylierung von aminsaeuren, peptiden, 6-amino-penicillansaeuren und 7-amino-cephalosporansaeuren sowie deren derivate, die saeuregruppen enthalten

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Description

  • Verfahren zur Acylierung von Aminsäuren, Peptiden, 6-Amino-penicillansäuren und 7-Amino-cephalosporansäuren sowie deren Derivate, die Säuregruppen enthalten Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Acylierung von Aminsäuren, Peptiden, 6-Amino-penicillansäuren und 7-Amino-cephalosporansäuren sowie deren Derivate, die Säuregruppen enthalten.
  • Bisher wurden zur Acylierung obiger Verbindungen fast ausschließlich Substanzen von einfacher Acylierungsfähigkeit verwendet, d.h. solche, die bei mässigen Temperaturbedingungen und in kurzer Zeit reagieren, wobei man diese Substanzen auf Anhydritverbindungen aufteilen kann, zu welchen Chloridsäuren, symmetrische und gemischte Anhydrite, einige aktive Verbindungen, z.B. Carbonimid sowie Esterverbindungen gehören.
  • Bei Verwendung von Anhydritverbindungen bei Acylierungen in organischen Lösungen entstehen in der Reaktion der Acylierung eine Reihe unerwünschter Nebenprodukte.
  • Im Falle der Acylierung von Aminen, die überdies im Molekül Säuregruppen enthalten, entstanden aufgrund des hydrolytischen Zerfalls Nebenprodukte der Carboxylgruppe mit acylierender Säure, die sehr schwer aus dem Hauptprodukt auszuscheiden sind.
  • Aus diesem Grund ist es unmöglich, einen Uberschuß von acylierenden Agentien anzuwenden, um eine erschöpfende Acylierung der Aminsäure oder Aminsäureverbindungen zu.
  • verwenden, da sie außerdem gewöhnlich sehr kostspielig und schwer zugänglich sind. Sehr oft bedingt eine schnelle Hydrolyse eines aktiven acylierenden Agenzes im Effekt einen hohen Prozentsatz an Verunreinigungen, was die Anwendung dieser Art der Acylierung unmöglich macht.
  • Eine andere Schwierigkeit bei der Acylierung von Aminsäuren und ahnlichen Verbindungen ist die schlechte Löslichkeit (schwierige Auflösung) von Komponenten, die die Amingruppe enthalten, von denen solche Verbindungen wie Aminsäuren, 6-Amino-pen icillan- und 7-Amino-cephalosporansäure in wasserfreien organischen Lösungsmitteln praktisch unauflösbar sind, mit Ausnahme einiger Trialkylaminsalze in chlorierten Kohlenwasserstoffen. Anhydritverbindungen verwendet man zur Acylierung von Derivaten der Aminsäuren in Form von z.B. Estern,welche die Form von Salzen verlieren, gewöhnliche Merkmale von Aminsäuren haben und in wasserfreien organischen Lösungsmitteln auflösbar sind. Die Anwendung von aminsauren Estern oder Verbindungen, welche einen anderen Schutz der Carboxylgruppe in den folgenden Reaktionsstufen haben, erfordern die Notwendigkeit ihrer Beseitigung, was wiederum nicht immer leicht oder manchmal unmöglich (sogar möglich) ist.
  • Zweck der Erfindung ist die Abänderung (Bearbeitung) des Acylierungsverfahrens fUr Aminsäuren, Peptide, 6-Aminopenicillan- und 7-Amino-cephalosporan-säuxle sowie deren Derivate, die Säuregruppen enthalten, zur Vermeidung des haben genannten Nachteile (Widrigkeiten).
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Acylierung beruht auf der Acylierung des haben genannten Substanzen mit Anhydrid-Agentien, wie beispielsweise Säurechloride oder gemischte Anhydride mit Alkoxycarbonsäuren, wobei andere Aminsäurein Komponenten' in niederen Alkoholen, vorzugsweise Methanol, auflösbarer Form oder als Salze mit tertiären Aminen oder als Metallsalz verwendet werden. Die Reaktion wird bei Minustemperaturen im Bereich von -lo bis -7o0C durchgeführt.
  • Die Vorteile (Vorzüge) dieses Acylierungsverfahrens gemäß der Erfindung beruhen auf im allgemeinen guter Auflösbarkeit der Aminsäuren unter zusätzlich gewählter entsprechender Zugabe von alkalischem Metall-Trialkyl-Amin, wodurch die Regelung erfolgt. Salze der 6-Amino-penicillan-und 7-Amino-cephalosporansäure sind gut in Methanol auslösbar.
  • Überdies erleichtert die Verwendung von Alkohol als Polarlösung bedeutend die Acylierung der Aminogruppe mit aktiven Acylierungs-Agenzen, sogar bei niedrigen Temperaturen.
  • Auf dem Hintergrund der herrschenden Ansichten /E. Schröder, K. Lübke, "The Peptides" - Academic Press, New York 1965, Seite 86 u.a./ sowie Schriten über Acylierung von Anhydriden im alkoholischen Medium /Anm. der Chemie 665, l9o/ 1962/. Unerwartet und überraschenderweise erwies es sich, daß die Aminogruppe der Aminsäuren trotz der Tatsache, daß in bedeutend geringerer Konzentration als in Lösungen der Alkoholgruppen eine vollkommene Umreagierung, in erster Linie in niedriger Temperatur erfolgt.
  • Zusätzliches Produkt und die Reaktion begünstigendes Agenz sind die gebildeten neutralen Esterverbindungen, die auf einfache Weise durch Säureacylierung von den Hauptprodukten abgetrennt werden können. Das ermöglicht die Anwendung von selbst großen Überschüssen(Ubermassen) der Acylierungsmittel im Verhältnis zu den Aminsäurekomponenten und Nebenprodukten in Form von Methylestern oder anderen Estern mit geringem Alkoholgehalt, welche sich leicht zu den Acylierungsausgangssäuren durch Hydrolyse regenerieren.
  • Die Schnelligkeit der Acylierungsreaktion hängt u.a. von der Temperatur, der beim Acylierungsverfahren verwendeten Säuren sowie deren Anhydriden ab, also der angewandte Temperaturbereich ermöglicht die Steuerung von der Menge der in Form von Estern entstehenden Nebenprodukte und somit die Durchführung der Acylierungsreaktion der Aminogruppe mengenmäßig und die Herstellung von Hauptprodukten von sehr großer Reinheit.
  • Als typisches Beispiel der Acylierung bereitet man in einer geringen Menge einer Acetonlösung 1 Millimol eines Acylierungsmittels in Form von 5-o-Chlor-5-methyl-isoxazol-4-carbonsäurechlorid bei einer Temperatur von etwa -4o0C, gibt 1,5 Aquivalent Triäthylamin hinzu und mischt mit einer methanolischen Lösung von 1 Millimol 6-Aminopenicillansäure-triäthylammoniumsalz (Methanollösung 1 Millimol Triäthylmol 6-Penecillan-Aminsäure).
  • Die Acylierung verläuft in wenigen Minuten. Man erhält menDenmäßig ein Acylierungsprodukt der Amingruppe, also 1 Millimol halbsynthetisches Penecillin neben o,5 Millimol Methylester mit Acylierungs-Ausgangssäure. Das halbsynthetische Penecillin isoliert sich in einfacher Weise von Methylester durch Auflösung desselben in Basen-Wasserlösungen z.B. Natriumcarbonat. Das Nebenprodukt Methylester gewinnt (regeneriert) man auf einfache Weise aus der organischen Schicht und die nach Verseifung erlangte Säure verwendet man erneut zur Acylierungsreaktion.
  • An einem anderen Beispiel, zubereitet aus 1,5 Millimol eines gemischten Anhydrids (Anhydrid gemischt) mit Carbobenzoxycarbonsäure (Karbobenzoxycibonlöser II) in Aceton durch Einwirkung von Chlorameisensäureäthylester und Triäthylamin bei einer Temperatur von -4oOC, kühlt dieses bis zu -7o0C und mischt mit einer Methanolsuspension, bestehend aus 1 Millimol Mole Tri-n-Butylamin, d,l-Penylalanin (Phenylal-Amin) gekühtl bis zu -700C. Ebenfalls in diesem Fall ist der Carbobenzoxy-Peptideanfall nahezu theoretisch, und die Abscheidung desselben vom entstandenen Carbobenzoxycibolöser II stellt keine Schwierigkeiten dar.
  • Aminsäuresalze aus Tributylamin, N-Methylmqrpholin oder N-Athylpiperidin sind in Methanol-schwer auflösbar.
  • Aus diesem Grund verläuft die Acylierungsreaktion länger und hierzu ist durch längere Zeit eine niedrigere Temperatur erforderlich. Gewöhnlich reichen 2 Stunden auf einer auf dem Niveau von -7o0C beibehaltenen Temperatur zur vollkommenen Umreagierung solcher Bestandteile aus.
  • Diese Reaktion kann man durch Anwendung anderer Salze von Aminsäuren mit besserer Auflösbarkeit in Alkoholen, wie z.B. Kalisalzen vereinfachen.
  • In einem anderen typischen Beispiel des Verfahrens wandelt sich Carbobenzoxy-D-α-aminophenylessigsäure in gemischten Anhydrid um und reagiert bei niedriger Temperatur mit einer methanolischen Lösung von 6-Aminopenicillansäure-triäthylammoniumsalz.
  • In diesem Fall wirkt sich die niedrige Temperatur tatsächlich auf die Hemmung der Konkurrenzreaktion des Anhydrids, gemischt mit Methanol aus. Und so, wenn 1,5-facher Überschuß des Anhydrids bei einer Temperatur von -70°C angewendet wird, gestattet dies, eine Reaktion mit der Aminogruppe auf eine mengenmäßige Weise durchzuführen, während bei der Durchführung dieser Reaktion bei -4o 0C der Anfall lediglich 50 beträgt, bei proportionell erhöhter Menge von Ausgangs-Methylester-Acylierungssäure.
  • Die Art der Erfindung illustrieren folgende Beispiele.
  • Beispiel I 261 mg/1 mM 6-Amino-penecillansäure suspendiert man in 3 ml Methanol und kühlt dies im Kühlbad. Während des mechanischen Mischens gibt man o,18 ml Triäthylamin hinzu und. mischt bis zur Auflösung der 6-Amino-penecillansäure.
  • Beispiel II 165 mg d,l-Phenylalanin werden in 1 ml Wasser, das o,15 ml Methylmorpholin enthält, gelöst. Anschließend verdampft man das Wasser unter vermindertem Druck. Die-beständigen und getrockneten Überbleibsel der Salze der Aminsäure werden fein in Methanol-Anhydrid zerrieben, bis sie die Form einer weißen Suspension erhalten.
  • Beispiel III 165 mg Phenylalanin (Phenylamin) löst man in 1 ml 1N KOH auf, anschließend daran verdampft man durch Vakuumdestillation das Wasser, Benzol oder N-Butanol hinzugebend, um die vollkommene Trocknung der beständigen Überbleibsel zu erleichtern. Das so erhaltene Kalisalz des Phenylalanins (Phenylamin) löst man in 5 ml Methanol auf.
  • Beispiel IV 216 mg (1 mM) 6-Amino-penicillansäure suspendiert man in 3 ml Benzylalkohol und in einem Kühlbad auf und gibt mischend o,18 ml Triäthylamin hinzu. Nach Ablauf von 15 Minuten unterliegt die 6-Amino-penecillansäure der vollkommenen Auflösung.
  • Beispiel V 214 mg (1 mM) 7-Amino-desazetoxy-cephanosporansäure suspendiert man in 5 ml Methanol in einer Temperatur von 0 0C und gibt o,17 ml Triäthylamin hinzu. Nach 15minutigem Mischen geht die gesamte Säure in die Lösung über.
  • Beispiel VI 204 mg (1,5 mM) Phenylessigsäure (Essigphenylsäure) löst man in 5 ml Accton auf und kühlt dies bei einer Temperatur von -30°C. Anschließend daran, während des Mischens, gibt man o,21 ml (1,5 mM) Triäthylamin und o,155 (1,5 mM) Chlorameisensäure-äthylester hinzu. Nach Ablauf von 15 Minuten kühlt man das während der Mischung entstandene Anhydrid bis auf -70°C und gibt unter Kühlung der Mischung bei einer Temperatur von -(o°C 1 mM Salz von 6-Amino-penicillansäure, hergestellt laut Beispiel I, hinzu. Die Lösungen kühlt man und mischt diese 1 Stunde hindurch, anschließend daran nimmt man sie aus dem Kühlbad, um sie mit der Umgebungstemperatur (Raumtemperatur) auszugleichen.
  • Die Lösungsmittel destilliert man im Vakuum und den entstandenen Rest (das dicke Überbleibsel) bedeckt man mit 5 ml Ather, wäscht diesen mit verdünnter Salzsäure so, daß der pH-Wert der wässrigen Lösung (die plI-Wasserlösung) den Wert von 1,5 besitzt.
  • Die Wasserschicht sondert sich ab und die Ätherschicht wird zweimal mit Wasser gewaschen. Anschließend daran wäscht man die Atherschicht mit verdünnter wässriger Lösung von Natriumbicarbonat (Wasserlösung von saurer Sodalauge), den Wert pH-des Wassers in den Grenzen von 8 festsetzend.
  • Die Atherschicht sondert sich ab, trocknet und destilliert schwefelsaures Magnesium, 75 mg farbloses Estermethylöl-Phenoxy-Essigsäure enthaltend. Die Wasserschicht bedeckt man mit 5 ml Ather und (gesäuerter) verdünnter Salzsäure bis zu pH 1. Die Atherlösung wäscht man mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat (mit Schwefelmagnesium) und destilliert im Vakuum.
  • Man erhält 324 mg (97%) weises Benzilpenicillin in Form von einen Schaum mit identischem Charakter wie beim Muster.
  • Beispiel VII Lösung 587 mg (1,5 mM) 5-o-Chlorphenyl-5-methyl-isoxazol-4-carbonsäurechlorid (Chlorsäure 3-o-Chlorphenyl-5-Methylisoxasol-4-Karboxyl) werden in 4 ml auf -40°C gekühltem Aceton angerieben, mit o,21 ml Triäthylamin versetzt und in die auf -40°C gekühlte Lösung 1 mM 6-Amino-penicillansäure, welche gemäß Beispiel I angefertigt wurde, zugesetzt. Nach einstündiger Reaktion bei dieser Temperatur und nach Ausgleich der Temperatur der Lösung mit der Umgebung, analog Beispiel VI, isoliert man das halbsynthetische Penecillin und 5-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäuremethylester (Methylestersäure des 3-o-Chlorphenyl-5-Methylisoxasol-4-Karboxyl), entstanden aus dem Überschuß des verwendeten Säurechlorids. Die Ausbeuten sind rast mengenmäßig, 44o mg Penecillin (Cloxacillin) und 126 mg Ester.
  • Beispiel VIII 515 mg Carbobenzoxyglycin (Karbobenzoxyglyecin) in 5 ml Aceton und o,21 ml Triäthylamin nach Kühlung auf -7o0C und ständigem Rühren (beständiger Mischung) werden mit o,l)5 ml Chlorameisensäure-äthylester (Chlorameisensäure-Äthyl) reagiert. Nach 20 Minuten gibt man die gekühlte Suspension von 1 mM eines Salzes des~N-Methyl-morpholinophenylalanins (N-Methyl Morpholin Phenylalamin) in 5 ml Methanol, angefertigt gemäß Beispiel 1I; hinzu.
  • Die Reaktion wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur von -70°C durchgeführt, wobei, ähnlich wie in Beispiel VI, Athylessig anstelle von Äther als organische Phase verwendet wird. Man isoliert Produkte der Reaktion in Form von spontan kristallisierendem Carbobenzoxy-aminäthanold,l-phenalalamin in Mengenvon 230 mg (65%) und 16o mgöligen Methylester-Carbobenzoxy-aminäthanoyl. Aus den Wasser lösungen wurden 20 mg (12%) des als Ausgangssubstanz verwendeten Phenylalanins (Ausgangs-Phenylal-Amin) regeneriert, welche nicht bei diesen Bedingungen umreagiert wurden.
  • Bei der Verwendung von Amins äurekomponenten in Form von Kalisalzen, vorbereitet gemäß Beispiel III, erhält man Ausbeuten dieser Produkte, die nahe den theoretischen liegen und entsprechend 351 mg Carbobenzoxypeptide (Karbobenzoxy-Peptiden) und 120 mg Carbobenzoxyaminsäure-äthanoylester (Esterkarbobenzoxy-Aminoäthanoyl). Die erhaltenen Verbindungen weisen identische Absorptionen in Ultra-rot im Vergleich mit Mustern auf und deren Schmelzpunkte stimmen mit denen der Literatur überein.
  • Beispiel IX In Tabelle 1 sind andere Angaben vorgestellt, die gemäß dem in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten wurden.
  • Tabelle 1 Lfd. Acylierungs- ange- Aktivierungs- Amin- Art Lösungsmittel, Anfall Nr. mittel wandt. methode, Tempe- säure- der Temperatur und Über- ratur, Zeit kompo- Salze Reaktionszeit Anhydrit Ester/f schuss nente /Peptiden/ % % 1 Z-Gly-OH/c 1,5 Chlorameisen- Glycin K+ Methanol 98 100 säure-Äthylester -70° -40°, 20 Min. 2,5 Std.
  • 2 Thienyl- 1,5 Chlorameisen- 7-ACAa/ TEA/b Methanol 99 102 essigsäure säure-Äthylester -70° -70°, 20 Min. 2 Std.
  • 3 Z-/D/ -Amin- 1,4 Chlorameisen- 7-ADCd/ TEA Methanol 100 100 Phenylessig säure-Äthylester -70° 2 Std.
  • 4 Z-Gly OH 1,5 Chlorameisen- H Gly- K+ Methanol 95 102 säure-Äthylester Gly-OH -70° -70°, 20 Min. 2,5 Std.
  • 5 2-Äthoxy- 1,2 Säurechlorid + 6-APAe/ TEA Methanol 100 100 Naphtoe- TEA, -70° -70° säure 1 Std.
  • Fortsetzung Tabelle 1 Lfd. Acylierungs- ange- Aktivierungs- Amin- Art Lösungsmittel, Anfall Nr. mittel wandt. methode, Tempe- säure- der Temperatur und Über- ratur, Zeit kompo- Salze Reaktionszeit Anhydrit Ester/f schuss nente /Peptiden/ % % 6 Z-/D/-Amin- 1,5 Chlorameisen- 6-APA TEA Methanol 100 100 Phenylessig säure-Äthylester -70° -70°, 20 Min. 1 Std.
  • 7 /D/- -Amin- 1,5 N-Karboxyanhydrit 6-APA TEA Methanol -70° 95 100 Phenylessig + TEA, -70° 1 Stunde -40° 2 Stunden 8 2,6-Dimethoxyn- 1,2 Säurechlorid + 6-APA TEA Methanol 100/g 100 benzoessig + TEA, -70° -40 2 Std.
  • 9 Phenylmalon- 1,5 Mono-Säure- 6-APA TEA Methanol 98 102 säure chlorid + TEA -70° 2 Std.
  • a/ 7-Anhydrit-Kephalosporesäure, d/ 7-Aminodesazetoxycephalosporansäure, g/ kristallisiert in Form von Natriumsalzen b/ Tri-Äthylmalonsäure, e/ 6-Amino-penicillansäure, Gly = Glycin c/ Z - bedeutet Gruppe des Benzyloxykarbonyls f/ in Umrechnung auf übermässigen Acylierungsfaktor TEA = Triäthanolamin

Claims (1)

  1. Patentanspruch Verfahren zur Acylierung von Aminsäuren, Peptiden, 6-Amino-peninillansäuren, 7-Amino-cephalosporansäuren oder deren Derivate, die Säuregruppen.enthalten, mittels Reagenzien, die Anhydrideigenschaften auSweisen, wie beispielsweise Säurechloride oder gemischte Anhydride mit Alkoxycarbonsäuren, dadurch g e k e n n z e 1 c h n e t daß die Aminsäurekomponente in in niederen Alkoholen, vorzugsweise Methanol, auflösbarer Form oder als Salz mit tertiären Aminen oder als Metallsalz verwendet wird wobei die Reaktionen bei Minustemperaturen im Bereich von -10°C bis -7o0C durchgeführt werden.
DE2418719A 1973-04-18 1974-04-18 Verfahren zur acylierung von aminsaeuren, peptiden, 6-amino-penicillansaeuren und 7-amino-cephalosporansaeuren sowie deren derivate, die saeuregruppen enthalten Pending DE2418719A1 (de)

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