DE19629173A1 - Verseifung von Säurederivaten mit Lithiumhydroxid und Metallverbindung - Google Patents
Verseifung von Säurederivaten mit Lithiumhydroxid und MetallverbindungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umsetzung eines
Phosphorsäure-, Phosphonsäure- oder Carbonsäurederivates
mit Wasser in Gegenwart von Lithiumhydroxid und einer
Metallverbindung und insbesondere ein Verfahren zur
Verseifung von Carbonsäure-, Phosphonsäure- oder
Phosphorsäurederivaten und die Abspaltung von Aminosäure-,
Peptid- oder Nukleinsäurederivaten von einem polymeren
Träger.
In der Literatur werden bereits verschiedene Verfahren zur
Verseifung der genannten Verbindungen beschrieben. Hierbei
wird z. B. unter stark sauren oder basischen Bedingungen,
mit Enzymen (D. Seebach, Angew. Chem. 1990, 102, 1363),
oder mit Ionenaustauscherharzen (W. Pereira, V. Close, W.
Patton, B. Halpfern, J. Org. Chem. 1969, 34, 2032)
gearbeitet (siehe auch J. March "Advanced Organic
Chemistry" Third Edition S. 334 ff. Verlag J. Wiley & Son).
Aus "Aminosäuren, Peptide, Proteine" Verlag Chemie Weinheim
1982, S. 47 ff. ist weiterhin ein Verfahren zur alkalischen
Hydrolyse von Peptiden und Proteinen mit Ba(OH)₂ unter
hohem Druck bekannt. Ein Nachteil dieses Verfahrens ist die
partielle bis vollständige Racemisierung der Aminosäuren.
Aus J. Org. Chem. 38 (1973), 1223-1225 ist die Spaltung
von Carbonsäuremethylestern mit DBU bei 165°C über 48 h
bekannt. Solche Bedingungen sind für die meisten
Esterspaltungen zu drastisch, dies gilt insbesondere für
optisch aktive Ester, die in α-Stellung zur Estergruppe ein
Chiralitätszentrum besitzen.
Aus EP-A 0 523 461 ist ein Verfahren zur Verseifung von
Peptidestern mit Lithiumhydroxid beschrieben. Dieses
Verfahren, das bei Raumtemperatur durchgeführt wird,
verläuft zwar nahezu racemisierungsfrei, hat aber die
Nachteile, daß lange Reaktionszeiten in Kauf genommen
werden müssen und daß Nebenprodukte entstehen und in
geringer Konzentration gearbeitet werden muß. Ebenfalls in
EP-A 0 523 461 ist ein Verfahren zur Verseifung von
Säurederivaten mit einer Amidinbase in Gegenwart eines
Metallsalzes beschrieben. Dieses Verfahren, das ebenso
nahezu racemisierungsfrei verläuft, hat die Nachteile, daß
mit einer Amidinbase eine relativ teure Base eingesetzt
werden muß, die zudem aufwendig in der Handhabung ist, da
sie vor der Verwendung gegebenenfalls mehrmals aufgereinigt
werden muß.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher ein System
zur Verseifung von Säurederivaten und zur Spaltung von
polymergebundenen Moleküle zur Verfügung zu stellen, das so
milde Reaktionsbedingungen hat, daß insbesondere optisch
aktive und Biomoleküle wie Peptide, Aminosäuren oder
Nukleinsäuren eingesetzt werden können und das gleichzeitig
die vorgezeigten Nachteile nicht aufweist.
Diese Aufgabe wird gelöst durch den kombinierten Einsatz
von Lithiumhydroxid und einer Metallverbindung bei der
Verseifung oder Abspaltung polymergebundener Moleküle, wie
sie z. B. bei der Merrifield-Synthese vorliegen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß gegenüber LiOH
alleine eine Umsetzung unter Zusatz eines Metallsalzes
deutlich schneller abläuft, weniger Nebenprodukte liefert
und die Raum/Zeit-Ausbeute deutlich verbessert wird.
So können z. B. empfindliche Peptidester ohne Racemisierung
am α-C-Atom der C-terminal positionierten Aminosäure
verseift werden. Dabei bleiben eventuell geschützte
Seitenkettenfunktionalitäten, die keine Esterfunktion
enthalten, unberührt. So war es z. B. möglich ein
Heptapeptidester mit Lithiumhydroxid/LiBr in THF/H₂O in
kurzen Reaktionszeiten quantitativ und ohne Racemisierung
zu verseifen.
Mit Hilfe neuerer Techniken werden heutzutage Peptide und
Polynucleotide an Polymer-Trägern synthetisiert
(Merrifield-Synthese). Die Verknüpfung mit dem
Polymerträger ist dabei meist eine Esterbindung. Die
Abspaltung vom Trägermaterial erfordert oft drastische
Reaktionsbedingungen und führt in der Regel zum Verlust
sämtlicher Schutzgruppen eventuell geschützter
Funktionalitäten im Peptid oder Polynucleotid. So werden
als gängige Abspaltungsreagentien
Trifluoressigsäure/HBr/TMS-trifluormethansulfonat,
HF/Anisol, NaOH/Dioxan/H₂O₂ eingesetzt. Gegenüber diesen
drastischen Bedingungen eignet sich die
Reagentienkombination Lithiumhydroxid/Metallverbindungen,
insbesondere Lithiumsalz, ausgezeichnet zur Spaltung der
Bindung eines Peptides oder Polynukleotides vom Polymer-
Träger. Dabei können bei der Abspaltung zersetzungs- und
racemisierungsfrei die entsprechenden freien Säure des
Peptides oder Polynukleotides erhalten werden. Die nicht
basenlabilen Schutzgruppen eventueller weiterer
funktioneller Gruppen im Molekül bleiben dabei unberührt.
Dabei eignet sich diese Methode insbesondere zur
Freisetzung empfindlicher Moleküle sowie für die
Darstellung geschützter Peptidsegmente am Polymer-Träger,
die für eine weitere Segmentkupplung zu längeren
Peptidketten benötigt werden. Von besonderem Vorteil ist
weiterhin, daß auf die empfindlichen, zum Teil gefährlichen
Reagentien wie HF, TlOEt o. ä. verzichtet werden kann.
Die Metallverbindung, besonders geeignet sind Lithium- und
ferner Magnesium- oder Cäsiumsalze, wird üblicherweise in
0,1-20 molarer Menge eingesetzt. Besonders günstig sind
2-10 molare Mengen der Metallverbindung, jeweils bezogen
auf das Säurederivat.
Als Metallverbindungen werden bei den obigen Verfahren
Halogenide, insbesondere Bromid oder auch Chlorid,
Perchlorat, Acetat, Sulfat oder Carbonat bevorzugt.
Zur Verseifung der Säurederivate, bevorzugt ein Ester wie
ein Aminosäureester oder ein Peptidester wird nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren üblicherweise wie folgt
gearbeitet:
Das Säurederivat wird in einem Lösungsmittel, bevorzugt
werden Ether wie THF oder Dioxan eingesetzt, gelöst oder
suspendiert. Nach Zusatz von Wasser (10-100fach molarer
Menge) wird eine 1,0-20 molare Menge, bevorzugt 1,0-2,0
molare Menge an Lithiumhydroxid gegenüber der zu
verseifenden Verbindung und eine Metallverbindung,
bevorzugt werden Salze des Lithiums, Magnesiums oder
Cäsiums in 0,1-20 molarer Menge, insbesondere in 2-10
molarer Menge, zugesetzt und die Reaktionsmischung bei
Temperaturen zwischen -30°C und +120°C umgesetzt. Bei
racemisierungsempfindlichen Derivaten wird bevorzugt
zwischen -20°C und 30°C bei kurzen Reaktionszeiten
umgesetzt.
Liegt das Lithiumhydroxid in einem Puffersystem vor bzw.
ist eine Hilfsbase zugegen, dann kann die Lithiumverbindung
auch schon in 0,1molarer Menge eingesetzt werden. Die
entstehende freie Säure wird dann durch die Hilfsbase und
das Puffersystem neutralisiert, so daß der alkalische
Charakter der Reaktionslösung zur Verseifung erhalten
bleibt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher
erläutern, sind aber nicht auf diese beschränkt.
- 1) Darstellung von Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser(tBu)- Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-OH durch Verseifung des entsprechenden Methylesters
- a) 70.4 g LiBr (810 mmol) werden unter Eiskühlung in 3.9 l
THF gelöst, die Lösung zunächst mit 40 ml Wasser und
anschließend mit 200 g (162 mmol) feingepulvertem Ac-D-
Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-OMe
versetzt. Man rührt bis zur vollständigen Lösung bei
Raumtemperatur, kühlt auf ca. -10°C ab, tropft die
Lösung von 3.89 g (162 mmol) LiOH in 120 ml Wasser
während ca. 10 min zu und spült den Tropftrichter mit 80
ml Wasser nach. Nach Rühren über nacht bei ca. -10°C
wird die Vollständigkeit der Reaktion per HPLC
überprüft. Falls noch mehr als 1 Fl.-% Edukt vorhanden
sind, gibt man nochmals eine dem Eduktanteil
äquivalente Menge LiOH zu rührt so lange bis der
Eduktanteil < 1 Fl.-% ist. Die Reaktionsmischung wird
mit ca. 162 ml 1n HCl auf einen pH von ca. 5
angesäuert, das THF am Rotationsverdampfer weitgehend
entfernt und der Rückstand in ca. 6 l Wasser
suspendiert. Man saugt das Produkt ab, wäscht mehrmals
gründlich mit Wasser nach und trocknet i. Vak.
Ausbeute: 194-196 g (98-99%) farbloses Pulver
HPLC: 98-99% Fl.
Aminosäureanalyse: entsprichtDrehwerte: [α] = -3,8 bis -5,1°, [α] = -29.7 bis -31.4° (c=0.5, DMF)
¹H-NMR (500 MHz, DMSO): δ = 0.8 u. 0.86 (jeweils d, zusammen 6H, Isopropyl-H), 1.06 (s, 9H, tert-Butyl-H v. Ser), 1,2 (s, 9H, tert-Butyl-H v. Tyr), 1.15-1.7 (m, 7H, β/γ-H v. D-Cit u. Leu), 1.68 (s, 3H, Acetyl-CH₃), 2.75-3.1 u. 3.32-3.41 (jeweils m, zusammen 12H, β-H v. D-Nal, D-p-Cl-Phe, D-Pal, Ser, Tyr u. δ-H v. D-Cit), 4.23-4.34, 4.52-4.58 u. 4.65-4.7 (jeweils m, zusammen 7H, (α-H), 5.35 (s, 2H, NHCONH₂), 5.85 (t, 1H, NHCONH₂), 6.79 u. 7.11 (jeweils d, zusammen 4H, aromat. H v. Tyr), 7.22-7.85 (mehrere m u. d., zusammen 13H, aromat.-H v. D-p-Cl-Phe, D-Nal u. H an C-4′/C-5′v. D- Pal), 12.5 (s, 1H, COOH)
C₆₄H₈₃ClN₁₀O₁₂ (1219.83) - b) Vergleichsbeispiel (nur mit LiOH)
5 g (4,05 mmol) Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser(tBu)- Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-OMe werden in 180 ml THF/50 ml Methanol suspendiert, nach Abkühlung auf 0°C mit 192 mg (8.1 mmol) LiOH gelöst in 8 ml Wasser versetzt und anschließend 4 Tage bei dieser Temperatur gerührt. Danach ist laut HPLC kein Edukt mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird mit 1 n HCl auf einen pH von ca. 5 angesäuert, das Lösungsmittel i. Vak. weitgehend entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute an Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal- Ser(tBu)-Tyr(tB)-D-C-t-Leu-OH:4.3 g (87%), farbloses Pulver.
HPLC: ca. 97% Fl.
Gaschromatographischer Racemattest: keine signifikante Racemisierung bei einer der sieben Aminosäuren feststellbar
¹H-NMR (500 MHz, DMSO): entspricht den Angaben bei a)
Claims (10)
1. Verfahren zur Verseifung von Carbonsäure-,
Phosphonsäure- oder Phosphorsäurederivaten in wäßrigem
Medium mittels Lithiumhydroxid
dadurch gekennzeichnet,
daß die Verseifung unter Zusatz einer Metallverbindung
erfolgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Carbonsäurederivat ein Aminosäureester oder ein
Peptidester ist.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß als Metallverbindung eine Lithium-, Magnesium- oder
Cäsiumverbindung eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Metallverbindung in 0,1-20molarer Menge
eingesetzt wird.
5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß es bei einer Temperatur im Bereich -30°C bis +120°C
durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Metallverbindung ein Bromid, Chlorid,
Perchlorat, Acetat, Sulfat oder Carbonat ist.
7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß zur Kompensation der entstehenden freien Säure eine
Hilfsbase mitverwendet oder ein Puffersystem eingesetzt
wird.
8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Verseifung mit mindestens 0,1molarer Menge
Lithiumhydroxid als Base ausgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß Lithiumhydroxid in 1,0- bis 20molarer Menge,
bevorzugt 1,0-2,0molarer Menge eingesetzt wird.
10. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Derivat ein/e über einen Ester an ein Polymer
gebundene/s Peptid, Aminosäure oder Nukleinsäure ist.
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Family Applications (1)
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1996
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