DE2418285A1

DE2418285A1 - Anti-hypoxie-mittel

Info

Publication number: DE2418285A1
Application number: DE2418285A
Authority: DE
Inventors: Thomas William Hudyma; Peter Frederick Juby
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1973-04-16
Filing date: 1974-04-16
Publication date: 1974-11-07
Also published as: GB1466932A; NL7405012A; CA1034125A; US3880855A; FR2225158B1; AU6731274A; FR2225158A1; JPS5035192A

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

D-BOOO MÜNCHEN AO, BAUKReTRASSK 22 · FERNRUr(OBB) 37 OB 03 · TKLKX B21B2O· ISAN D POSTANSCHRIFTl D-BOOO MÜNCHCN 43, POSTFACH 7·0

München, den 16..April 1974 M/15 166

Bristol-Myers Company 345, Park Avenue, New York, N.Y. 10022, U.S.A.

Anti-Hypoxie-Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von 11H-Pyrimido-[4,5-b][1,4]-benzodiazepinen, welche anti-hypoxische, hypothermale, äntipyretische und anti-inflammatorisehe Wirkung haben.

A) E.C.· Taylor und F. Yoneda, Angew.-Chem. (International Ed. English) 6, 878 (1967) beschreiben die Herstellung der Verbindung der Formel

O ^H
CHw

' 409845/1077

Biologische Daten werden nicht angegeben.

B) K. J. M. Andrews und B. P. Tong, J. Chem. Soc, 1753 (1968) beschreiben die Herstellung der Verbindung der Formel

Biologische Daten werden nicht angegeben.

C) G. Schmidt, Deutsche Patentschrift 1 205 106 (1965) be-

richtet yon den Verbindungen der Formel

worin R und R Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, daß sie antipyretisehe Aktivität besitzen.

D) G. Schmidt, Deutsche Patentschrift 1 204 680 (1965), G. Schmidt, US-Patent Nr. 3 406 168 (I968), K. Thomae, französ. Patentschrift 1 531 328 (I968) und G. Schmidt et al. Südafrikanisches Patent 68/05 942 (I969) berichten alle von der Verbindung der allgemeinen Formel

2 -

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M/15166

worin R Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaminomethyl bedeutet, R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R Wasserstoff oder Cl bedeutet und Br Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, daß sie antipyretische, anti-inflammatorische, anaigetische und sedative Aktivität besitzt.

E) R.E. Strube, USA.Patentschrift 3 291 790 (1966) beschreibt die Herstellung der Verbindung der Formel

F) W.E.Coyne und J., W. Cusic, J. Med. Chem., 10, 541 (1967) beschreiben die Herstellung der Verbindung der Formel

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G) A. Wander, britische Patentschrift 961 106 (1964) beschreibt das Antidepressivum der Formel

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind substituierte 11H-Pyrimido-[4,5-b]-[1,4!-benzodiazepine, die brauchbare anti-hypoxisehe, hypothermale, antipyretische oder antiinflammatorische Aktivitäten besitzen. Diese Verbindungen entsprechen den Formeln

Ia

und

4G984S/1Q77

Ib

worin Y Difciedrigjalkylamino, Cyclcfaiedrigjalkylamino, Benzylamino, Phenethylamino oder Di£liedrig)alkylaminφiedrigialkylamino bedeutet,- R und R , die gleich oder verschieden sein j können, Wasserstoff, (Niedrigjalkyl oder einen. Rest der Formel ! bedeuten

worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und R^ Wasserstoff

^, Chlor, Fluor, Brom, (Niedrigklkoxy oder (Niedrigjalkyl bedeutet, R und R , die gleich oder verschieden sein können, Jeweils Wasserstoff,.Chlor, Brom, CF,, .Fluor, (Niedrigjalkyl, (Niedrig)alkoxy' oder Nitro bedeuten; oder pharmazeutsich verträglichen nicht-toxischen Salzen davon.

Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "Niedrig-", beispielsweise in (Niedrig)alkyl, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffre^t mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung "pharmazoutioch verträgliche nichttoxische Salze" bezeichnet ein Säuresalz das hergestellt wird durch Umsetzung von 1 Mol einer Verbindung der Formel Ia oder Ib mit 1 oder mehr Mol einer pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Säure, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Essigsäure oder einer anderen funktionell äquivalenten Säure, wobei sich ein Mono- oder Poly-Säuresalz bildet.

-5 -

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Bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung ist Anti-Hypoxie-Wirkung definiert als die Eigenschaft einer Verbindung, die. Überlebenszeit von Säugetieren in sauerstoffarmer Atmosphäre zu verlängern. Hypothermische Aktivität ist die Eigenschaft einer Verbindung, die normale Körpertemperatur eines Säugetiers zu senken. Antipyretische Aktivität ist die Eigenschaft einer Verbindung, die erhöhte Körpertemperatur eines kranken Säugetiers zu senken. Antiinflammatorische Aktivität ist die Eigenschaft einer Verbindung, die Entzündung zu verringern, die mit physischem Trauma, Arthritis etc. verbunden ist. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen marginale anti-inflammatorisehe j Aktivität. Alle Verbindungen besitzen Aktivität als anti-hypoxische, antipyretische oder hyopothermale Mittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf einem der

; drei SyntheseVege hergestellt, die nachstehend "■■ ^! ! schematisch dargestellt sind:

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M/15166

Schema I

Cl

2 CO₂CH₃

CH . ο I ³ Il N C

24

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M/15166

'SPhCH₃-£

2 3 4
R, R , R , R und Y besitzen die oben angegebenen Bedeutungen.

Wenn in 23 R = H, findet die Umwandlung in 24 nicht statt, da eine tautomere Form (23a) von 23 stattdessen zu dem Pyrimido-[4,3-b] [l,4]-chinazol-10-on (50) cyclisiert.

Ätt Ä'

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M/15166

-it fir

Schema II

Cl

- HN ' I CH

1. OH 2.

3. NaN,

NCO

.CH,

CHCl₂CHCl₂

CON.

CH₃

AlCl.

.CHCl₂CHCl₂

24

Schema III wird durch die Beispiele 26> bis 31 "veranschaulicht.

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M/15166

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel

oder

worin Y Di(niedrig)alkylamino, Cyclc^iiedrigjalkylamino, Benzylamino, Phenethylamino oder Di£iiedrig)alkylamino£iiedrigjalkylamino bedeutet, R und R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, (Niedrig)alkyl oder einen Rest der Formel bedeuten

R"

worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R Chlor, CF-*, Wasserstoff, Fluor. Brom, (Niedri^lkoxy oder(Niedrigjalkyl bedeutet; R und R , die gleich oder verschieden sein können, Jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, (Niedri^alkyl, CF^, (Niedri^alkoxy oder Nitro bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches nicht-toxisches Salz davon.

- 10 -

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Μ/15166 _Μ

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung der Formel · .

Za

worin Y Di(niedrig)alkylaiiiino, Cyclo(niedrig)alkylamino, Benzylamino, Phenäthylamino oder (Diniedrigjalkylamino(hiedrig)alkyl~ amino bedeutet, R Wasserstoff, (Niedrig)alkyl oder einen Rest der Formel bedeutet

(CH₂)

worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R Chlor,

Wasserstoff, Fluor, Brom, (Niedrig)alkoxy oder (Niedrigjalkyl

2
. bedeutet; R Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, (Niedrigjalkyl, ; CF, (Niedrig)alkoxy öder Nitro bedeutet, oder ein pharmazeutisch ι verträgliches, nicht-toxisches Salz davon.

Eine bevorzugtere Ausführungsform ist die Verbindung der Formel Ia, worin R Wasserstoff, (Niedriglalkyl, Benzyl oder

' Phenäthyl bedeutet, R Wasserstoff ist und Y Dimethylamine, Cyclopropylamino, Benzylamino oder Dimethylaminoäthylamino

' bedeutet, oder einer pharmazeutisch verträgliches, nicht-' toxisches Salz davon.

- 11 -

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Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform ist die Verbindung

der Formel Ia, worin R Methyl, R Wasserstoff und Y Dimethyl-

amino, Cyclopropylamino, Benzylamino oder Dimethylaminoäthylamino bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nichtj toxisches Salz davon.

! Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist

j die Verbindung der Formel Ib

Zb

worin R und R , die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff, (Niedrig)alkyl oder einen Rest der Formel bedeuten

- (CH₂) _n

worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und R Chlor,
CF,, H, Fluor, Brom, (Niedrigjalkoxy oder (Niedrigalkyl darstellt, R² Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, (Niedrigalkyl, CF₃,(Niedrig-) alkoxy oder Nitro bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nichttoxisches Salz davon.

- 12 -

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/ti

Eine bevorzugtere Ausführungsform ist die Verbindung der Formel Ib, worin R Wasserstoff, (Niedrigklkyl, Benzyl oder

ρ
Phenäthyl bedeutet, R Wasserstoff oder Chlor bedeutet und R Wasserstoff,(Niedrigjälkyl, Benzyl oder Phenäthyl bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-.toxisches Salz davon.

Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform die die Verbindung

2 der Formel Ib, worin R Methyl oder Benzal bedeutet, R

Wasserstoff oder Chlor bedeutet und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxischeε Salz davon.

Höchst bevorzugte Ausführungsformen sind die Verbindungen der Formel Ib, worin /

2 ' 3

A) R Wasserstoff, R Benzyl und R Wasserstoff bedeuten,

B) R Chlor, R und Ir Methyl bedeuten,

C) R und R Wasserstoff und R Methyl bedeuten,

D) R Chlor, B? Wasserstoff und R Methyl bedeuten, und

E) R und R* Methyl und R Wasserstoff bedeuten,

F) R, R und Bp Wasserstoff bedeuten,

G) R Methyl, R^ Wasserstoff und R Methyl bedeuten.

Eine weitere höchst bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung der Formel Ia, worin Y Cyclopropylamino, R Methyl und R Wasserstoff ist.

- 13 -

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Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung der Formel Ic

Zc

worin Y (Diniedrig)alkylamino, Cyclcftiiedrigklkylamino, Benzylamino, Phenäthylamino oder Di{niedrig)alkylamino(niedrig)alkylamino bedeutet, R Wasserstoff, (Niedri^alkyl oder einen Rest der Formel bedeutet

-^tCH2'n

worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R Chlor, CF*, Wasserstoff. Fluor, Brom, (Niedrig)alkoxy oder (Niedrig)alkyl bedeutet, R Wasserstoff, Chlor, Brom Fluor, (Niedrigjalkyl, CF,, (Niedrigjalkoxy oder Nitro bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz davon.

Eine bevorzugtere Ausführungsform ist die Verbindung der Formel Ic, worin R Wasserstoff,(Niedrigfclkyl, Benzyl oder Phenäthyl bedeutet, R Wasserstoff, Y Dimethylamine, Cyclopropylamino, Benzylamino oder Dimethylaminoäthylamino bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz davon.

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ι Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform ist die Verbindung

L

der Formel Ic, worin R Methyl bedeutet, R Wasserstoff ist und

j Y Dirnethylamino", Cyclopropylamino, Benzylamino oder Dimethyl-

aminoäthylamino bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches

; nicht-toxisches Salz davon.

■ Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel Id

Zd

worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,(Niedrig)alkyl oder einen Rest der Formel bedeuten

-^(CH2>n

worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R^ Chlor, CF,,

Wasserstoff, Fluor, Brom,(Niedrighlkoxy oder (Niedrigjalkyl bedeutet, R Wasserstoff, Chlor, Brom Fluor, (Niedrigjalkyl,

, (Niedrig)alkoxy oder Nitro bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz davon.

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Eine bevorzugtere Ausführungsform ist die Verbindung der Formel Id, worin R Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, Benzyl oder

Zj.

Phenäthyl bedeutet, R Wasserstoff oder Chlor bedeutet und R Wasserstoff, (Niedrigjalkyl, Benzyl oder Phenäthyl bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz davon.

Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform ist die Verbindung der Formel Id, worin R Methyl oder Benzyl bedeutet, R Wasserstoff oder Chlor bedeutet und R Wasserstoff oder Methyl darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nichttoxisches Salz davon.

Höchst bevorzugte Ausführungsformen sind die Verbindungen der Formel Id, worin

A) R Wasserstoff, R Benzyl-und R⁵ Wasserstoff bedeuten,

B) R⁴ Chlor, R und R³ Methyl bedeuten,

C) R und R Wasserstoff und R Methyl bedeuten,

D) R Chlor, B? Wasserstoff und R Methyl bedeuten, und

E) R und B? Methyl und R Wasserstoff bedeuten,

F) R, R und R^ Wasserstoff bedeuten,

G) R Methyl, R^ Wasserstoff und R Methyl bedeuten.

Eine weitere höchst bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung der Formel Ic, worin Y Cyclopropylamino, R Methyl und R CH, bedeuten.

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D-

Die Verbindungen werden mit den folgenden Standardverfahren auf die pharmakologischen Eigenschaften hin untersucht:

Überlebenszeit bei Hypoxie der Maus

Ein Inkubator wird so eingerichtet* daß er als Hypoxie-Kammer verwendbar ist und ständig die Sicht auf 12 Mäuse ermöglicht, die einzeln innerhalb der Kammer angeordnet sind. Sechs Mäuse werden intraperitoneal mit der Testverbindung behandelt und sechs Kontrollmäuse behandelt man mit dem Trägermaterial der Verbindung. Etwa 20 bis 30 Minuten später spült man 15 Minuten lang mit einer Fließgeschwindigkeit von 55 cubic feet/Min. eine kommerziell hergestellte Mischung von 3 % Sauerstoff in Stickstoff durch die Kammer. Nach 15 Minuten wird die

Fließgeschwindigkeit auf 5 cubic feet/Min. reduziert.

Man erhält die genaue Zeit in. Minuten bis zum Tod jeder Maus und berechnet die durchschnittliche Überlebenszeit + 1 Standard-Fehler für jede Gruppe. Eine Erhöhung der Überlebenszeit um mehr als 50 % ist das Signifikanzriiveau. . Während des obigen Verfahrens wird der Partialdruck von Sauerstoff innerhalb der Kammer ständig überwacht.

Hypothermische Aktivität

In Zusammenhang mit dem Hypoxie-Test werden Beobachtungen über die Wirkung der Testverbindungen auf die Körpertemperatur gemacht. Die Rektaltemperaturen werden mittels eines Thermistor temperaturfühlers (Yellow Springs Instrument Co.) sowohl bei der Gruppe von Mäusen gemessen, die den Träger erhalten hat als auch bei der Gruppe, die das Medikament erhalten hat, gemessen.Etwa 20 bis 30 Minuten später werden die Rektal- . temperaturen erneut gemessen. Veränderungen der normalen Körpertemperatur um 2°C oder mehr werden bei diesem Test als Signifikanzniveau verwendet.

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Jff

Antipyretische Aktivität

Dieser Test betrifft die Fähigkeit eines Medikaments, eher eine erhöhte Körpertemperatur zu senken als eine normale Körpertemperatur zu senken. Die erhöhte Körpertemperatur wird im allgemeinen durch Injektion von Hefeorganismen oder Endotoxin hervorgerufen.

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Tabelle" I

O	I
(O	^: H
co	VO
*·£■·**	I
Ui
"•s.
,it Λ O
-4
■«4

Verbindun

Anti-Hypoxie - Hypothermisehe

Aktivität* Aktivität+ -

% Verän'd.

in

Dosis Überlebens- Dosis
/* zeit /k

antipyretische Aktivität** .

KED, mg/kg

42	H	I!	C₆Il₅CII₂	II	10 30	81 · 24· .	10 30	-2.4 -3.2	•	-	8
44	H	Ci		CH₃	10 '30	81 84	10 - 30	-3.5 -3.1
28	H	U	CH₃	II	10 30·	178 138	■ 10 30	-3.9 • -3.5
29	H	Cl	CH₃	II	J 10 30	10 87 · 30	3 10 30	-0.6 -3.8 -3.2
53	Cl	H	CII₃	II	10 30	55 248	10 • 30	-2.6 -4.4
54	I!	CK₃	CH₃	H	10 30 .	0 82	10 30	-1.9 -3.8

Tabelle I (Fortsetzung)

Anti-Hypoxie-Aktivität*..

Verbindung Nr. . · - R

R² R

Dosis mg /kg

% V'erände-

- rung, Xn _.

"Überlebens-

Hyp ο therini s ehe
Aktivität +

Dosis
mg /kg

"ähtipyretische •Aktivität.**. "

MED, mg/kg .

34	H	•	CH,	CH₃-	10	31	10	-0.9
		H			30	84	30	-5.0
52			H	H	10	—-*	10'	-.
	H				30	105 -	■»—	■■■■·"·■■
	H

*Dosis i.p. bei Mäusen. Eine Veränderunge der Uberlebenszeit von ?5O?6 wird signifikant betrachte +Dosis i.p'. bei Mäusen. Ein Absinken der Temperatur von >2° wird signifikant betrachtet. **Dosis p.o. bei Ratten.

CO; OO;

Verbindung Nr.

Tabelle II

II =

Y
I

N
CH-

Dosis

mg/kg

Änti-Hypoxie-Aktivität* . .

% Veränderung
in Überleb.-Zeit

Hyp ο the rmi s ehe Aktivität+

30	(CH₃J₂N	20	0	-2.7
31	[>NH	* 30	41	-3.2
32	PhCH2NH	30	0	-2.7
33	(CH) N(CH ) NH 3 2 2 2	30	0	-2.6

♦Dosierung i.p. bei Mäusen. Eine Veränderung der Überlebenszeit von >50 % wird signifikant be- j

trachtet. ¹^³ '

+Dosierung i.p. bei Mäusen. Ein Absinken der Temperatur von >2 wird signifikant betrachtet.

ex); co i

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar wegen ihrer anti-hypoxisehen, hypοthermischen und antipyretisehen Wirkung bei Lebewesen. Sie sind potentiell brauchbar zum Senken des Sauerstoffbedarfs von Gewebe während Operationen, bei Herzstörungen und eventuell in der Raumfahrt, wo Sauerstoffverbrauch kritisch sein kann. Der Dosierungsbereich der Verbindungen beträgt etwa 1 bis 30 mg/kg, ein -bis sechsmal täglich.

Es wurde ein Alterna tiwerfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib gefunden, worin R die Bedeutung CH, besitzt, wie nachstehend gezeigt:

^NaH' ^DMF

4 2)

und R besitzen dabei die oben angegebenen Bedeutungen.

Beispiel 40 veranschaulicht dieses Verfahren

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Beispiele bevorzugter Ausführungsformen

Beispiel 1

Herstellung von Methyl-N-(6-Chlor-5-nitro-4-pyrimidinyl)-anthranilat (20)

Eine Lösung von 1,0 g (0,00515 Mol) 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin, 0,78 g (0,00515 Mol) Methylanthranilat und 0,52 g (0,00515 Mol) Triäthylamin in 8 ml Benzol erhitzt man 0,5 Stunden-am Rückfluß. Man kühlt die Reaktionsmischung, auf 23° und filtriert. Man konzentriert das Filtrat, wobei sich ein brauner, gummiartiger Feststoff ergibt, der mit siedendem Cyclohexan extrahiert wird. Aus dem gekühlton Extrakt erhält man einen gelben kristallinen Feststoff (0,53 g, 33 %), F 140 bis 143°. Der Feststoff wird zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich Methyl-N-(6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinyl)-anthranilat ergibt, F 144 bis 145 .

Analyse C₁₂H

berechnet: gefunden:

Beispiel 2

-Herstellung von Methyl-N-(6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinyl)-N-methylantrhanilat (21)

Verfahren A: Natriumhydrid (0,311 g einer 50 %-igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl, 0,00648 Mol Natriumhydrid) gibt man zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Suspension

- 23 -

C	69	H	94	Cl	,49	N	15
46,	76	2,	97	11	,38	18,	10
46,	2,	11	18,

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9t

von 2,0 g (0,00648 Mol) Methyl-N-(6-chlor-5-nitro-4-pyrlmidinyl) anthranilat in 10 ml Dimethylformamid.

Man rührt 1 Stunde weiter. Dann gibt man 3 ml Methyljodid zu : und rührt 16 Stunden weiter, während man die Temperatur der '' Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur ansteigen läßt. . Man konzentriert die Reaktionsmischung, wobei ein viskoser Rückstand bleibt, der mit Skellysolve B (Petroläther, im wesentlichen η-Hexan) gewaschen und dann mit siedendem Cyclohexan extrahiert wird. Der Extrakt wird eingeengt. Aus dem gekühlten Extrakt erhält man einen gelben kristallinen Feststoff (1,18 g, 56,5 %), F 134,5 bis 135,5°. Der Feststoff wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich Methyl-N-

(6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinyl)-N-methylanthranilat in Form : von gelben Nadeln ergibt, F 136 bis 137,5⁰C.

■ Analyse C₁-I₅H₁₁ClN₄O₄

^! C H Cl

. berechnet: 48,38 3,44 10,99 %

: gefunden: 48,15 3,74 10,72 %

Verfahren B: Eine Mischung von 5,0 g (0,0258 Mol) 4,6-Dichlor-5-nitro-pyrimidin und 8,53 g (0,0516 Mol) Methyl-N-methylanthranilat in 100 ml Benzol erhitzt man 5 Stunden zum Rückj fluß. Die gekühlte Lösung wäscht man mit Wasser und konzen-, triert. Der halbfeste Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich Methyl-N-(6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinyl)-N-methylanthranilat (5,36 g, 64,4 %) ergibt, F 133,5 bis 135,5°.

- 24 -

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Beispiel 3

Herstellung von Methyl-5-chlor-N-(6-chlor-5-nitro-4-pvrimidinvl)-N-methvlanthranilat (22)

Eine Lösung von 1,99 g (0,01025 Mol) 4,6-Dicnlor-5-nitropyrimidin und 4,08 g (0,0205 Mol) Methyl-5-chlor-N-methylanthranilat in 50 ml Toluol erhitzt man 7 Stunden zum Rückfluß und läßt dann 19 Stunden bei 25° stehen. Man filtriert die Mischung und konzentriert das Filtrat. Den Rückstand kristallisiert man aus Skellysolve B, wobei sich Methyl-5-chlor-N-(6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinyl)-N-methylanthranilat (1,65 g, 45 %) ergibt,F 104 bis 107°. Umkristallisation aus Skellysolve B ergibt orange-gelbe Kristalle, F 107 bis 108°.

Analyse C₁₃

berechnet: gefunden:

Beispiel 4

Herstellung von Methyl-N-(5-amino-4-pyrimidinyl)-N-methylanthranilat (23)

Eine Lösung von 12,2 g (0,0378 Mol) Methyl-N-(6-chlor-5-nitro-4 pyrimidinyl)-N-methylanthranilaf und 4,21 g (0,0416 Mol) Triäthylamin in 300 ml Äthylacetat, das 10 % Pd-C (3,0g) enthält, schüttelt man mit Wasserstoff bei einem Ausgangsdruck von 3,5 kg/cm bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Die Reaktionsmischung wird abfiltriert. Der gesammelte Feststoff wird gut mit heißem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten engt man zur Trockne ein, wobei sich Methyl-N-(5-amino-4-pyrimidinyl-)-N-methyl- ·

- 25 -

C	72	H	,82	N	,69	Cl	,85
43,	04	2	,97	15	,73	19	,55
44,	2	15	19

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«/15X66 ^241828S

C	,45	H	46	N	,70
60	,41	5,	60	21	,99
60	5,	21

anthranilat ergibt (9,0 g, 92 %), F 118 bis 122°. Ein Teil des Produkts wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei sich blaßgelbe Kristalle ergeben, F 121,5 bis 123,5°.

! Analyse

berechnet: , gefunden:

Beispiel 5

Herstellung von ll-Methyl-llH-pyrimido[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin-6(5H)-on (24)

Ein Kolben, der Methy-N-(5-amino-4-pyrimidinyl)-N-methylanthranilat (7,8 g) enthält, wird in ein Ölbad gegeben, das man 10 Minuten bei 165° hält. Das 'feste Produkt wird extrahiert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich ll-Methyl-HH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin-6(5H)-on (5,6 g, 82 %) ergibt, F 282 bis' 284°. Ein Teil des Produkts wird bei 138° (0,7 mm Hg) sublimiert, wobei sich blaßgelbe Kristalle ergeben, F 282- 284°.

Analyse C₁₂H "N₄O

berechnet: gefunden:

C	,70 ·	H	46	N	,77
63	,96	4,	64	24	,94
63	4,	24

- 26 -

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Beispiel 6

Herstellung von 8-Chlor-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [1,4]-benzodiazepin-6(5H)-on (25)

Eine Mischung von 10,7 g (0,03 Mol) Methyl-5-chlor-N-(6-chlor-5 nitro-4-pyrimidinyl)-N-methylanthranilat, 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin und 3,0 g 10 % Pd-C in 200. ml Äthylacetat schüttelt man mit Wasserstoff bei einem Ausgangsdruck von

3,5 kg/cm bis vier Äquivalente Wasserstoff verbraucht sind. Man filtriert die Mischung und konzentriert das Filtrat. Das Rückstandsöl erhitzt man 0,5 Stunden auf einem Dampfbad und erhitzt dann 0,5 Stunden,bei einem Druck von 0,05 mm, mittels eines Ölbades, das man 1 Stunde bei 220° hält. Ein Teil des Produkt's wird durch Sublimation bei 250 (0,05 mm) gereinigt, wobei sich gelbe Kristalle ergeben, F 303 bis 310° und ein anderer Teil wird durch Umkristallisation aus n-Butylalkohol gereinigt, wobei sich hellbraune Kristalle ergeben, F 314 bis 318°. Die beiden Fraktionen (4,7 g (60 %) werden aus n-Butalalkohol umkristallisiert, wobei sich S-Chlor-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b]. [1,4]-benzodiazepln-6(5H)-on als blaßgelbe Kristalle ergeben, F 318 bis 320°.

ClN ,.0

Analyse C₁₂H ClN^

berechnet: gefunden:

C	,29	H	48	Cl	,60	N	,49
55	,53	3,	68	13	,45	21	,71
55	3,	13	21

- 27 -

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ί?

Beispiel 7

'Herstellung von.3,ll-Dimethyl-llH-pyrimido [4,5-b] [1,4]-benzodiazepin-6(5H)-on-hydrochlorid (26)

Natriumhydrid (0,716 g einer 57 %-igen Natriumhydriddisprsion in Mineralöl, 0,017 Mol Natriumhydrid) gibt man zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Mischung von 3,51 g (0,0155 Mol) 11-Methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin-6(5H)-on in 40 ml Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre. Man rührt die Mischung 0,75 Stunden bei 25°. Man kühlt die sich ergebende Lösung (Eiswasser) und gibt während 5 Minuten eine Lösung von 3,17 g (0,017 Mol) Methyl-p-toluolsulfonat in 8 ml Dimethylformamid zu. Man erhitzt die Mischung mittels eines Ölbades, das man 2,5 Stunden bei 105° hält. Man engt' die Reaktionsmischung ein und 'verteilt den Rückstand zwischen

■ Äther und Wasser. Man trocknet die Ätherschicht (NapSO^) und konzentriert, wobei sich ein gelbes Öl ergibt. Man konzen-

^: triert die wässrige Schicht, und extrahiert den Rückstand mit Benzol. Den Benzolextrakt konzentriert man, wobei sich ein rotes öl ergibt. Die gelben und roten Öle werden auf Kieselsäure mit Toluol-Aceton (8:1) chromatographiert, wobei sich 2,85 g eines Öls ergeben, das man in Äther mit Chlorwasserstoff behandelt. Den sich ergebenden Feststoff (3,1 g, 72%)

; kristallisiert "man aus Äthanol-Äther um, wobei sich 5,ll-Dimethyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin-6(5H)-

; on-hydrοChlorid in Form blaßgelber Kristalle ergibt, F 214 bis 223° (Zers.).

Analyse C₁₃

berechnet: gefunden:

-28-

C	,42	H	74	Cl	,81	%
56	,16	4,	92	12	,01	%
56	4,	13

409845/1077

i Beispiel 8

i Herstellung von· 6-Chlor-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b]- ! [l,4]-benzodiazepin (27)

[ Eine Mischung von 2,0 gll-Methyl-HH-pyrimido-[4,5-b]-[l,4]- : benzodiazepin-6-(5H)-on. und 20 ml POCl₃ erhitzt man 2,5 Stunden I am Rückfluß. Man engt die Rede tionsmischung ein und gießt ^; eine Lösung des Rückstandes in CHp-Cl₂ auf Eis. Man neutralisiert die Mischung mit K₂CO₃. Die CH₂Cl₂-Schicht wäscht man mit kaltem wässrigem K₂CO, und dann mit kaltem Wasser, trocknet (Na₂SO,) und engt zur Trockne ein. Der Rückstand, I 1,5 g wird auf 25 g_;Aluminiumoxyd mit 1:1 Benzol-Aceton chromatographiert, wobei sich 0,93 g (43 %) 6-Chlor-ll-methylll-H-pyrimido-[4>5-b] [l,4]-benzodiazepin ergeben, F 125 bis 126°. Das Produkt wird aus Skellysolve B umkristallisiert und dann, bei 80 bis 110°, (0,02 mm Hg) sublimiert, wobei . sich gelbe Kristalle ergeben, F 126 bis 128°.

. Analyse

berechnet: gefunden:

; Beispiel 9

■ Herstellung von 5,6-Dihydro-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-*b]~ fl,4]-benzodiazepin (28)

Verfahren A: Eine Lösung von 1,71 g (0,007 Mol) 6-Chlor-llmethyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin und 0,709 g \ (0,007 Mol) Triäthylamin in 100 ml Äthylacetat, die 10 % Pd-C i (0,8 g) enthält, schüttelt man mit Wasserstoff bei einem

C	90	H	71	Cl	49	N	,90
58,	93	3,	87	14,	58	22	,07
58,	3,	14,	23

409845/1077

C	,90	H	70	N	,40
67	,87	5,	77	26	,54
67	5,	26

30

ρ '

Ausgangsdruck von 3,5 kg/cm bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhört. Man filtriert die Reaktionsmischung und engt das Filtrat zur Trockne ein, wobei 1,35 g (92,5 %) 5,6-Dihydroll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]rbenzodiazepin als farbloser Feststoff bleiben, F 145 bis 151°. Der Feststoff wird zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich farblose Kristalle ergeben, F 155 bis 157°.

Analyse

berechnet!
gefunden:

"Verfahren B; Diboran in Tetrahydrofuran (4,12 ml o,5 molar, 0,00206 Mol Diboran)gibt man zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Mischung von 0,466 -g (0,00206 Mol) 11-Methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin-6-(5'H)-on in 25 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre. Man rührt die Mischung 15 Minuten bei 25°. Man erhitzt die gelbe Lösung 1 Stunde zum Rückfluß und läßt dann 18 Stunden bei 25° stehen. Zu der gekühlten (Eiswasser) gerührten Mischung gibt man 10 ml 6 η HCl. Man rührt und kühlt weitere 15 Minuten, dann erhitzt man die Mischung 10 Minuten zum Rückfluß. Das Tetrahydrofuran wird entfernt. Die zurückbleibende wässrige Lösung verdünnt man mit Wasser, behandelt mit Aktivkohle und filtriert. Das Filtrat macht man mit 5 η NaOH basisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Den Extrakt wäscht man nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid, trocknet (Na₂SO^) und engt ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Cyclohexan um, wobei sich 0,129 g, (30 %) 5,6-Dihydro-ll-methyl-llH-pyrimido-[4.,5-b] [l,4]-benzodiazepin ergeben, F 145 bis 152°.

- 30 -

409845/1077

M/15166

Beispiel 10

Herstellung von 8-Chlor-5,6-dihydro-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin (29)

Diboran-in Tetrahydrofuran (7,7 ml, 0,5 molar, 0,00385 Mol Diboran) gibt man zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Mischung von 1,0 g (0,00384 Mol) 8~Chlor-11-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin-6(5H)-on in 50 ml Tetrahydrofuran. Man rührt die Mischung 0,5 Stunden bei 25° und erhitzt dann 1,25 Stunden zum Rückfluß. Die gekühlte (Eiswasser) Mischung behandelt man mit 6 η HCl (15 ml) und rührt dann 15 Minuten bei 25°. Man erhitzt die Lösung 10 Minuten zum Rückfluß. Man entfernt das Tetrahydrofuran, filtriert die Lösung und macht das Filtrat mit 5 η NaOH basisch. Den ausgefällten Feststoff kristallisiert man aus Benzol um, wobei sich 0,34 g (36 %) S-Chlor-S^-dihydro-llmethyl-HH-pyrimido-[4,5-b]-[ 1,4]-benzodiazepin ergeben, F 196,5 bis 198,5°. Umkristallisation aus Methanol ergibt ein Produkt mit F 200 bis 202°.

Analyse C-,p

berechnet: gefunden:

Beispiel 11

Herstellung von 6-Dimethylamino-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b]-f1,4]-benzodiazepin (30)

.2,36 g (0,0524 Mol) Dimethylamin gibt man zu einer kalten (Eiswasser) Mischung von 3,2 g (0,0131 Mol) 6-Chlor-ll-methyl-HH-pyrimido-[4,5-b] [1,4]-benzodiazepin in Benzol, die in

- 31 -

C	42	H	49	Cl	,37-	N	,71
58,	68	4,	68	14	,95	22	,87
58,	4,	13	22

409845/1077

Μ/15166

C	38	H	97	N	,65
66,	49 .	5,	05	27	,99
66,	6,	27

einem Druckkolben enthalten ist. Man erhitzt den Kolben 1 Stünde auf einem Dampfbad und läßt dann 17 Stunden bei 25 stehen. Man filtriert die Reaktionsmischung und engt das Filtrat zur Trockne ein. Den zurückbleibenden gelben Feststoff kristallisiert man aus Skellysolve.B um, wobei man 3,3 g (100 %) 6-Dimethylamino-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin erhält, F 119,5 bis 122°. Das Produkt wird aus Skellysolve B umkristallisiert, wobei sich gelbe Nadeln ergeben, F 119 bis 121°.

Analyse Ο^Η,^Νε

berechnet:
gefunden:

Beispiel 12

Herstellung von ö-Cyclopropylamino-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin (31)

Eine Mischung von 1,5 g 6-Chlor-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin und 3ml Cyclopropylamin erhitzt man 1,25 Stunden zum Rückfluß. Dann engt man die Reaktionsmischung zur Trockne ein. Den Rückstand behandelt man mit Wasser und filtriert die Mischung. Das gesammelte 6-Cyclopropylamino-llmethyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin (1,54 g, 94,5%) F 268 bis 270° wird zweimal aus Methylisobutylketon umkristallisiert, wobei sich gelbe Kristalle ergeben, F bis 267,5°.

Analyse CteHtcNc

C HN

berechnet: 67,90 5,70 26,40 %

gefunden: 68,31 5,90 26,44 %

4098A5/1077

Beispiel 15

Herstellung von· 6-Benzylamino-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b]-[l,4]-benzodiazepin (32)

Eine Mischung von 1,5 g (0,00612 Mol) 6-Chlor-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin und 2,3 g (0,0215 Mol) Benzylarain in 40 ml Benzol erhitzt man 5 Stunden zum Rückfluß und läßt dann 5 Tage bei 25° stehen. Man filtriert die Reaktionsmischung, wobei sich Feststoff A und Filtrat B ergeben. Feststoff A (2,0 g) wäscht man mit Wasser, wobei 1,47 g gelbe Kristalle zurückbleiben, F 247 bis 249°. Filtrat B wäscht man mit Wasser und engt zur Trockne ein. Den zurückbleibenden Feststoff (0,7 g) kristallisiert man aus Toluol um, wobei man 0,32 g gelbe Kristalle erhält, F 245 bis 247,5°. Das vereinigte Produkt (1,79 g, 93 %) kristallisiert man aus Toluol um, wobei man 6-Benzylamino-llmethyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzbdiazepin als blaßgelbe Kristalle erhält, F 245 bis 247^a. -

Analyse Cig

berechnet: gefunden:

Beispiel 14

Herstellung von 6-(2-Dimethylaminoäthylamino)-ll-methylllH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin (33)

Eine Lösung von 2,0 g (0,00818 Mol) 6-Chlor-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin und 1,44 g (0,0164 Mol) 2-Dimethylaminoäthylamin in 80 ml Benzol erhitzt man 4 Stunden

- 33 -

C ·	36	H	43	N	21
72,	16 .	5,	44	22,	37
72,	5,	22,

409845/1077

^24182S5

zum Rückfluß. Man filtriert die Mischung und engt das Filtrat zur Trockne ein. Der zurückbleibende Feststoff wird aus Cyclohexan "umkristallisiert, wobei sich 2,23 g (92 %) 6-(2-Dimethylaminoäthylamino)-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b]-[l,4]-benzodiazepin ergeben, F 161 bis 164°..Das Produkt wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich blaßgelbe Kristalle ergeben, F 162 bis 163,5°

Analyse

berechnet: gefunden:

/ Beispiel 15

Herstellung von 5,6-Dihydro-5,ll-dimethyl-llH-pyriinido-I4,5-b]-i [l,4]-benzodiazepin-hydrochlorid (34)

C	84	H	80	N	36
64,	65	6,	95	28,	64
64,	6,	28,

Natriumhydrid (1,1 g einer 57 %-lgen Natriumhydriddispersion in Mineralöl, 0,0262 Mol Natriumhydrid) gibt man zu einer gerührten Lösung von 5,6-Dihydro-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin (5,07 g, 0,0242 Mol) in 50 ml Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre. Die gerührte Mischung erhitzt man dann mittels eines Ölbades, das man 1 Stunde bei 75 bis 80° hält. Die Lösung kühlt man auf 5°. Während 5 Minuten gibt man tropfenweise eine Lösung von 4,88 g (0,0262 Mol) Methyl-p-toluolsulfonat in 5 ml Dimethylformamid zu. Die gerührte Mischung erhitzt man mittels eines Ölbades das man bei 60° hält 1 Stunde und hält sie dann 18 Stunden bei 25°. Man engt die Reaktionsmischung ein und teilt den Rückstand unter Äthylacetat und Wasser auf. Die Äthylacetat-Schicht wäscht man mit Wasser und dann mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid, trocknet (Na₂SO^) und

- 34 -

409845/1077

M/15166

C	,42 '	H	75	Cl	,49	N	,82
59	,28 .	5,	90	13	,65	21	,62
59	5,	13	21

engt ein. Den Rückstand extrahiert man mit siedendem Skellysolve B. Man engt den Extrakt ein und chromatographiert den Rückstand auf Aluminiumoxid (200 g) mit Toluol-Aceton-Diäthylamin (10 : 1 : 0,02). Das Produkt kristallisiert man aus Skellysolve B um, wobei sich gelbe Kristalle ergeben (2,16 g) F 91 bis 93 . Dieses Produkt löst man in einem Äquivalent 1 η HCl. Die Losung wird zur Trockne eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 2,2 g (34,5 %) 5,6-Dihydro-5,ll-dimethyl-llK [4,5-b] [1,41-benzodiazepin-hydrochlorid in Form gelber Kristalle ergeben, F 253 bis 257° (zers.).

Analyse C-,,H₁ ,N-. HCl

berechnet:
gefunden:

Beispiel 16

Herstellung von Äthyl-4-(N-methylanilino)-pyrimidin-5-carboxylat (35)

Eine Lösung von 6,9 g· (0,0645 Mol) N-Methylanilin und 6,0 g (0,0323 Mol) Äthyl-4-chlorpyrimidin-5-carboxylat in 35 ml Benzol erhitzt man 2 Stunden zum Rückfluß. Man läßt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man filtriert die Mischung und engt das F.iltrat ein. Den Rückstand chromatographiert man an Aluminiumoxyd (250 g) mit Benzol-Chloroform, wobei sich ein braunes öl ergibt, das bei 140 bis 142° (0,1 mm) destilliert wird, wobei sich ein blaßgelbes öl ergibt, das beim Stehen kristallisiert. Das Produkt wird aus Skellysolve B umkristallisiert, wobei sich Äthyl-4-(N-methylanilino)-pyrimidin-5-carboxylat (0,825g)

- 35 -

409845/1077

Τίϊ 8285

Μ/15166

als farblose Kristalle ergeben, F 72 bis 73°.

j Analyse C.,

berechnet: gefunden:

C	35	H	88	N	,33
65,	20	5,	82	16	,45
65,	17	5,		16
Beispiel

Herstellung von 4-(N-Methvlanilino)-pyrimidin-5-carbonsäure (36)

Eine Lösung von 2,0 g Äthyl-4-(N-methylanilino)-pyrimidin-5-carboxylat und 2,5 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Äthanol und 5 ml Wasser erhitzt man 3,5 Stunden zum Rückfluß. Entfernen des Äthanols und Ansäuern mitν Chlorwasserstoffsäure ergibt einen Feststoff, der aus Aceton umkristallisiert wird, wobei sich 0,80 g 4-(N-Methylanilino)-pyrimidin-5-carbonsäure ergaben, F 210 bis 212°. Umkristallisation aus Aceton ergibt farblose Kristalle, F 212 bis 213°.

Analyse ^ci2

	C	H	,84	.N	,33
berechnet:	62,87	4	,93	18	,45
gefunden	62,80	4		18
	Beispiel 18

Herstellung von H-Methy1-llH-pyrimido [4,5-b] [l,4]-benzodiazepin-6(5H)-on (24)

j 0,6 ml (0,00422 Mol) Triäthylamin gibt man zu einer gerührten j Mischung von 0,966 g (0,00422 Mol) 4-(N-Methylanilino)-

- 36 -

409845/1077

pyrimidin-5-carbonsäure in 15 ml Tetrahydrofuran. Die sich ergebende Lösung kühlt man in einem Eis-NaCl-Bad. 0,457 g(0,004J22M Äthylchlorformiat gibt man zu und rührt die Mischung unter Kühlen 0,5 Stunden. Unter fortwährendem Rühren und Kühlen gibt man während 1 Stunde eine Lösung von 0,550 g (0,00844 Mol) Natriumazld in 50 ml Wasser zu. Man verdünnt die Mischung mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet die Methylenchloridlösung (Na₂SO-) und engt ein. Eine Lösung des Rückstandes in 1,1,2,2-Tetrachloräthan erhitzt man auf einem Dampfbad bis die Entwicklung von Stickstoff aufhört. Diese Lösung gibt man dann während 0,5 Stunden zu einer gerührten Mischung von Aluminiumchlorid (0,0025 Mol) in 3 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan bei 90 bis 95°. Man rührt die Mischung 1 Stunde bei 90 bis 95°. Die gekühlte Mischung gießt man in eine Mischung von 1 η HCl (4 ml) und Wasser (10 ml). Man trocknet (Na₂SO^.) die organische Schicht und engt ein. Der zurückbleibende Feststoff sublimiert bei 200° (0,1 mm). Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 30 mg H-Methy1-llH-pyrimido-[4,5-b] [1,4]-benzodiazepin-6(5H)-on als farblose Kristalle ergeben, F 281 bis 283°.

Beispiel 19

Herstellung von Methy-l-N-benzyl-N-(6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinyl)-anthranilat (38)

Natriumhydrid (0,405 g, einer 59,4 #-lgen Natriumhydriddispersion in Mineralöl, 0,01 Mol Natriumhydrid) gibt man zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Suspension von 3,08 g (0,01 Mol) Methyl-N-(6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinyl)-anthranilat in 25 ml Diglyme. Man rührt diese' Mischung 20 Minuten wobei man kühlt und dann 40 Minuten-bei 25°. Dann gibt man 2,18 g (0,01 Mol) Benzyljodid zu der gekühlten

- 37 -

409845/1077

h/15166 2418ZB5

Mischung (Eiswasser) und rührt 18 Stunden weiter, während man die Temperatur der Reaktionsmischung langsam auf 25° ansteigen läßt.· Man filtriert die Reaktionsmischung und s engt sie ein. Den Rückstand behandelt man mit 200 ml Methylen- ! Chlorid, 100 ml Wasser und 1 ml Eisessig. Die Methylenchlorid- : schicht wäscht man mit Wasser, trocknet (Na₂SO.) und konzentriert. Den Rückstand extrahiert man mit 2 mal 150 ml \ siedendem Cyclohexan. Man engt die Extrakte ein und läßt ^: sie abkühlen. Das kristalline Produkt (2,54 g, 64 %) wird zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich Methyl-N-benzyl-N-(6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinyl)-anthranilat in \ Form gelber Kristalle ergibt, F 112 bis 113,5°.

Analyse C-,qH-,

ι C ' ' H Cl ' N

berechnet: _t 57,22 3,79 8,89 14,05

gefunden: 57,36 3,80 - 9,02 14,14

Beispiel 20 !

Herstellung von Methyl-N-(5-amino-4-pyrimidinyl)-N-benzylanthranilat (39)

Eine Lösung von Methyl-N-benzyl-N-(6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinyl)-anthranilat (2,08 g, 0,00522 Mol) und Triäthylamin (0,527 g, 0,00522 Mol) in Äthylacetat (100 ml), die 0,5 g 10 % Pd-C enthält, wird mit Wasserstoff bei einem

Ausgangsdruck von 3,5 kg/cm geschüttelt, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhört. Die Reaktionsmischung wird filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, wobei sich MethylrN-(5~amino-4-pyrimidinyl)-N-benzylanthranilat als ein viskoses öl ergibt. Das Produkt erweist sich als das Hydrobromidsalz (1,8 g, 83 %)

- 38 -

4098A5/1077

24T8285

M/15166

33

das aus Acetonitril und dann aus Methanl-Äther umkristallisiert wird, wobei sich farblose Kristalle ergeben, F 189 bis 190° (Zers.). '

Analyse

C H N Br

berechnet: 54,95 4,61 13,49 19,24 #

gefunden: 54,94 4,76 13,68 19,43 %

Beispiel 21

Herstellung von ll-Benzyl-HH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin-6(5H)-on (40)

Einen Kolben,,der 8,85 g Methyl-N-(5-amino-4-pyrimidinyl)-N-benzylanthranilat enthält gibt man in ein ölbad, das man 15 Minuten bei I60 bis 185° hält. Das feste Produkt wird gekühlt, mit kaltem Methylenchlorid verrieben und die Mischung wird abfiltriert. Der gesammelte Feststoff (5,9 g, 74%), F 242,5-244,5° wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 11-Benzyl-llH-pyrimido-[4,5-b[ [1,4]-benzodiazepin-6(5H)-on in Form farbloser. Plättchen ergibt, F 242,5 bis 244°.

Analyse

_r	C H	N	(41)	- 39 -'	■
berechnet:	71,51 ' 4,67	18,53 %
gefunden:	71,27 4,52	18,63 %
	Beispiel 22
Herstellung von ll-Benzyl-6-chlor-llH-pyrimido-[4,5-b] [1,4]-
benzodiazepin

409845/1077

"24T8285 """

M/15166

! ίο

! Eine Mischung von 9,25 g ll-Benzyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [1,4]-benzodiazepin-6(5H)-on und 90 ml POCl, erhitz man 0,75 Stunden j zum Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung ein und gießt _; eine Methylenchloridlösung (200 ml) des Rückstandes auf eine gerührte Mischung von 25 ml konz. NH,OH, 100 jnl Methylenchlorid und 75 g Eis. Man rührt 10 Minuten weiter, wobei man die Temperatur der Mischung bei 10 bis 15° hält. Man wäscht '. die Methylenchloridschicht mit 3 mal 100 ml kaltem Wasser und dann mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid. Dann trocknet man die Methylenchloridlösung (Na2S0, ) und engt sie ein. Der zurückbleibende Schaum wird auf basischem Aluminium-¹ oxyd (200 g) mit Toluol-Aceton (50 : l) chromatographiert, wobei sich ein gelber Feststoff ergibt. Der Feststoff wird mit einem kleinen Volumen kaltem n-Pentan gewaschen, wobei man 6,6 g (67 %) H-Benzyl-6-chlor-llH-pyrimido-[4,5-b] [1,4]-benzodiazepin erhält, F 109 bis 112°. Das Produkt wird aus Skellysolve B umkristallisiert, wobei sich gelbe Kristalle ergeben, F 111,5 bis 113°.

Analyse C-,οΗ·,

berechnet: gefunden:

Beispiel 23

Herstellung von ll-Benzyl-5,6-dihydro-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin (42)

Eine Lösung von 5,7 g (0,0178 Mol) ll-Benzyl-6-chlor-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin und 2,0 g (0,0198 Mol) Triäthylamin in 200 ml Äthylacetat, die 1,0 g 10 % Pd-C enthält, schüttelt man bei einem Ausgangsdruck von 3,5 kg/cm mit Wasserstoff, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhört.

- 40 -4098A5/1077

C	,39	H	08	Cl	05	N	,47
67	,03	4,	28	11,	12	17	,36
67	4,	11,	17

! M/15166

Man filtriert die Reaktionsmischung und engt das Filtrat ein, wobei ein gelber Feststoff zurückbleibt (5,0 g). Der Feststoff wird aus' Skellysolve C umkristallisiert, wobei sich 4,2 g (83,5 90 ll-Benzyl-5,6-dihydro-llH-pyrimido-[4,5-b]-[l,4]-benzodiazepin in Form von braungelben .Kristallen ergibt, F 118,5 bis 119,5°.

Analyse

C	,97	H	59	N	,43
74	,94	5,	74	19	,14
74	5,	19

berechnet: gefunden:

Beispiel 24

Herstellung von 8-Chlor-5',ll-dimethyl-llH-pyrimido-[4,5-b]-[1,4] -benzodiazepin-6(5H) -on '(43)

Natriumhydrid (0,638 g einer 57 %-igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl, 0,01516 Mol Natriumhydrid) gibt man zu einer gerührten, gekühlten Mischung (Eiswasser) Von 3,59 g (0,01378 Mol) 8-Chlor-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [1,4]-benzodiazepin-6(5H)-on in 30 ml Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre. Dann hält man die Mischung bei 50° bis die Wasserstoffentwicklung aufhört (ca. 0,5 Stunde).- Zu der gekühlten (Eiswasser), gerührten Lösung gibt man 2,84 g (0,0152 Mol) Methyl-p-toluolsulfonat in 5 ml Dimethylformamid. Die sich ergebende Lösung erhitzt man dann mittels eines Ölbades, das man 3 Stunden bei 105° hält. Man engt die Reaktionsmischung ein und behandeljb den Rückstand mit Eiswasser. Der Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 2,5 g (66 %)

- 41 -

A09845/1077

8-Chlor-5,ll-dimethyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin-6(5H)-on als blaßgelbe Kristalle ergeben, F 165 bis 168°, Umkristallisation aus Cyclohexan ergibt blaßgelbe Kristalle, F 166 bis 168°.

Analyse C-, -Λ	I₁₁ClN₄	O	C	,84	e 1	H	04	Cl	91	N	39 %
			56	,75		4,	14	12,	82	20,	72 %
berechnet:			56	υ i		4,	2?	12,		20,
gefunden:			i s
		B e

Herstellung von 8-Chlor-5,6-dihydro-5,11-dimethyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin (44)

Natriumhydrid (0,316 g einer 57 9<>-igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl, 0,00749 Mol Natriumhydrid) gibt j man unter Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung ! von 1,68 g (0,00681 Mol) S-Chlor-S^-dihydro-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiäzepin in 20 ml Dimethylformamid unter Stickstoff. Man erhitzt die gerührte Mischung mittels eines Ölbades das man 1 Stunde bei 80 bis 90° hält. Man kühlt die gerührte Lösung (Eiswasser). Dann gibt man eine Lösung von 1,39 g (0,00749 Mol) Methyl-p-toluolsulfonat in 3 ml Dimethylformamid zu.· Die sich ergebende Lösung rührt man 2 Stunden bei 55° und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man konzentriert die Reaktionsmischung und behandelt den Rückstand mit Eiswasser. Den gesammelten Feststoff (1,8 g), F 110 bis 120° chromatographiert man auf basischem Aluminiumoxyd (100 g) mit Toluol-Aceton (10:1) das 1 % Diäthylamin enthält, wobei sich 1,31g (74 %) 8-Chlor-5,6-dihydro-5,11-dimethyl-llH-pyrimido-[4,5-b][1,4]-

- 42 -

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«β

benzodiazepin in Form gelber Kristalle ergeben, F 128 bis 131 . Uinkristallisation aus Skellysolve B ergibt ein Produkt in Form von blaßgelben Plättchen, F 132 bis 134°.

Analyse C^H^jClN^ .

CH Cl N

berechnet: 59,89 5,03 13,60 21,49 %

gefunden: 60,19 . 5,17 13,68 21,87 %

Beispiel 26 Herstellung von Benzyl-N-(4-äthoxy-5-pyrimidinyl)-carbamat (45!

137,6 g (0,50 Mol) Diphenylphsphorylazid gibt man zu einer gerührten Lösung von 4-Äthoxy7pyrimidin-5-carbonsäure (84,1 g, 0,50 Mol), Triäthylamin (50,5 g, 0,50 Mol) und Benzylalkohol (59,5 g, 0,55 Mol) in 1,4-Dioxan (1 Liter) bei 25°. Man erhitzt die gerührte Lösung bis eine mäßige exotherme Reaktion einsetzt, wobei Gasentwicklung auftritt. Man führt keine weitere Wärme von außen mehr zu, bis die Reaktion beendet ist, Dann erhitzt man die Lösung 1 Stunde zum Rückfluß. Man konzentriert die Lösung. Man wäscht eine Lösung des Rückstandes in Toluol nacheinander mit In HCl, Wasser, wässrigem NaHCO, und gesättigtem wässrigem NaCl. Man trocknet die Lösung (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wird aus Skellysolve B umkristallisiert, wobei sich Benzyl-N-(4-äthoxy-5-pyrimidinyl)-carbamat (89,2 g, 65 %) in Form blaßgelber Kristalle ergibt, F 97 bis 100°. Eine Analysenprobe weist ein F 97 bis 99° auf.

Analyse C₁₄H₁CN₃O,

berechnet: gefunden:

C	53	H	53	N	,38
61,	38	5,	77	15	,32
61,	5,	15

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j Beispiel 27

! Herstellung von 5-Amino-4-äthoxypyrimidin (46)

; Eine Lösung von 30,5 g (0,112 Mol) Benzyl-N-r(4-äthoxy-5-pyrimidinyl)-carbamat in 200 ml Äthanol das 4,5 g 10 % Pd-C j enthält schüttelt man bei einem Ausgansdruck von 3,5 kg/cm 2 Stunden mit Wasserstoff. Der Katalsysator wird durch Abfiltrieren entfernt und das Filtrat wird eingeengt, wobei man 15,4 g (99 %) 5-Amino-4-äthoxypyrimidin als ein blaßgelbes öl erhält.

Beispiel 28 Herstellung von 4-Äthoxy-5-(ö-nitrobenzalamino)-pyrimidin (48)

Eine Lösung von 15,1 g (0,108 Mol) 5-Amino-4-äthoxypyrimidin und 16,4 g (0,108 Mol) o-Nitrobenzaldehyd in 125 ml Benzol, die 1,0 g p-Toluolsulfonsäure enthält, erhitzt man 1 Stunde zum Rückfluß, wobei Wasser entfent wird sobald es sich bildet. Man engt die Reaktionslösung ein. Aus der Lösung erhält man durch Kristallisation 25,5 g (86,6 %) 4-Äthoxy-5-(o-nitrobenzalamino)-pyrimidin. Umkristallisation des Produkts aus Cyclohexan ergibt gelbe Nadeln, F 131 bis 133,5°.

Analyse ^-,,

berechnet: gefundenι

C	,35	H	,44	N	58
57	,34	4	,39	20,	89
57	4	20,

- 44 -

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Beispiel 29
4-Äthoxy-5-(o-nitrobenzylamino)-pyrimidin (50)

Diboran in Tetrahydrofuran (57 ml 0,5 molar, 0,0285 Mol
Diboran) gibt man während 10 Minuten zu einer gekühlten
(Eis-Wasser), gerührten Mischung von 4-Äthoxy-5-(o-nltrobenzalamino)-pyrimidin (15,5 g, 0,057 Mol) in 200 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre. Man rührt die Mischung 30 Minuten bei 5 bis 25° und erhitzt dann 1 Stunde zum Rückfluß. Man kühlt die Mischung und behandelt sie vorsichtig mit 6n HCl (170 ml). Wenn die heftige Gasentwicklung aufgehört hat, erhitzt man die Lösung 15 Minuten zum Rückfluß. Der größte Teil des Tetrahydrofuran wird entfernt
und die wässrig« Lösung wird mit NaOH stark basisch gemacht. Das ausgefällte Material.wird in Äthylacetat-Diäthyläther (2 : 1). extrahiert. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser und dann mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid, trocknet (Na₂SO^) und konzentriert. Das klebrige kristalline Produkt wird aus Cyclohexan umkristallisiert und dann aus Nitromethan, wobei sich 4-Äthoxy-5-(o-nitrobenzylamino)-pyrimidin ergibt (10,5 g, 67 %) in Form gelber Kristalle, F 124,5 bis 126,5°. Umkristallisation aus Nitromethan ergibt glänzende gelbe Kristalle, F 125 bis 126,5°.

Analyse C₁AAO,

berechnet: gefunden:

C	,93	H	15	N	43
56	,00	5,	04	20,	81
57	VJl	20,

- 45 -

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Beispiel 50 Herstellung von 5-(o-Aminobenzylamino)-4-äthoxypyrimidin (51)

Eine Mischung von 7,21 g 4-Äthoxy-5-(o-nitrobenzylamino)-pyrimidin und 1,5 g 10 % Pd-C in 100 ml Äthanol schüttelt

man bei einem Ausgangsdruck von 3,5 kg/cm mit Wasserstoff . bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Dann filtriert man die Mischung und engt das Filtrat ein. Den Rückstand j kristallisiert man aus Benzol-Skellysolve B um wobei sich j 6,0 g, (93,5 %) 5-(o-Aminobenzylamino)-4-äthoxypyrimidin j als blaßgelbe Nadeln ergeben, F 127 bis 129°. Umkristalli- ! sation aus Benzol-Skellysolve B ergibt blaßgelbe Nadeln, F 127 bis 129°.

iuiaiyse u-i ^rti-i c"/,'*' !

C " HN . '

berechnet: gefunden:

C	,91	H	60	N	,94
63	,94	6,	82	22	,25
63	6,	23

Beispiel 51

Herstellung von 5,6-Dihydro-llH-pyrimido-[4,5-b] [1,4]-benzodiazepin*(52)

Natriumhydrid (0,745g einer 57 %-igen NaH-Dispersion in Mineralöl, 0,0177 Mol NaH) gibt man zu einer gerührten Lösung von 5-(o-Aminobenzylamino)-4-äthoxy-pyrimidin (3,81 g, 0,0156 Mol) in 20 ml Hexamethylphosphoramid bei 25°C unter Stickstoffatmosphäre. Man erhitzt die Mischung unter Rühren mittels eines Ölbades, das man 1 Stunde bei 100 bis 110° hält. Dann rührt man die Mischung 18 Stunden bei 30° unter Stickstoffatmosphäre. Etwa 2/3 des Hexamethylphosphoramids

- 46 -

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r * —" Ύ4Ί8285

M/15166

C	,65'	H	Q9	N	/26
66	,94	5,	37	28	,56
66	5,	28

entfernt man im Vakuum. Den gummi artigen Rückstand behandelt man mit Eis und Wasser, den sich ergebenden Feststoff wäscht man mit kaltem Wasser und trocknet ihn. Den Feststoff, 3,2 g, kristallisiert man aus Toluol um, wobei man 2,2 g (71 %) 5,6-Dihydro-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin erhält, F 140 bis 142°. Umkristallisation aus Toluol ergibt das Produkt als blaß lachsfarbene Kristalle, F 140 bis 141°.

Analyse

berechnet: gefunden:

Skellysolve B (Skelly B) ist Petroläther, Kp 60 bis 68°C, der im wesentlichen aus η-Hexan besteht.

Beispiel 32

Herstellung von Methyl-4-chlor-N-(6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinyl)-N-methylanthranilat

Eine Mischung von 27,1 g (0,1394 Mol) 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin, 27,8g (0,1394 Mol) Methyl-4-chlor-N-methylanthranilat und 14,1 g (0,1394 Mol) Triäthylamin in 400 ml Xylol erhitzt man 8 Stunden zum Rückfluß. Man filtriert die Mischung und engt das Filtrat ein. Das Rückstandsöl extrahiert man mit drei 300 ml Protionen siedendem Cyclohexan. Die vereinigten Extrakte engt man durch Sieden auf etwa 175 ml ein und laß abkühlen. Es ergeben sich 22,0 g (44,2 %) Methyl-4-chlor-N-(6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinyl)-N-methylanthranilat als gelbe Kristalle, F 121 bis 126°. Das Produkt wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich

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gelbe Kristalle ergeben, F 128 bis 130° Analyse C₁₃

berechnet: gefunden:

Beispiel 53

Herstellung von 9-Chlor-5,6-dihydro-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin (53)

C	,72	H	82	Cl	85	N	,69
43	,89	2,	02	19,	98	15	,50
43	3,	19,	15

Eine Lösung von 13,Og (0,0364 Mol) Methyl-4-chlor-N-(6-chlor-5 nitro-4-pyrimid'inyl)-N-methylanthranilat und 4,05 g (0,040 Mol) Triäthylamin in 200 ml Äthylacetat, die 4,0 g 10 % Fd-C

enthält, schüttelt man bei einem Ausgangsdruck von 3,5 kg/cm mit Wasserstoff, bis etwa 3,6 Äquivalente Wasserstoff aufgenommen sind. Man filtriert die Reaktionsmischung und engt das Filtrat ein, wobei 9,5 g rohes Methyl-N-(5-amino-4-pyrimidinyl)-4-chlor-N-methyl-anthranilat zurückbleiben. Das rohe öl erhitzt man 0,5 Stunden unter Stickstoff auf einem bei 160° Gehaltenen Ölbad. Der sich ergebende Feststoff wird bei 230° und 0,03 mm sublimiert, wobei sich 4,5 g 9-Chlor-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [1,4]-benzodiazepin-6(5H)-on als gelbe Kristalle ergeben, F 280 bis 302°. Das Produkt wird aus n-Butanol und dann aus 2-Methoxyäthanal umkristallisiert, wobei sich 3,9 g blaßgelbe Kristalle ergeben, F 298 bis 315°. Zu einer gekühlten (Eiswasser, gerührten Suspension dieses Produkts (1,3 g, 0,0050 Mol) in 75 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre gibt man Diboran in Tetrahydrofuran (10,3 ml 0,5 molar, 0,00515 Mol Diboran). Man rührt die Mischung 15 bis 20 Minuten bei Raumtemperatur, erhitzt 1 Stunde am Rückfluß und rührt

- 48 -

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schließlich 18 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung verdünnt man mit 25 ml 6n Chlorwasserstoffsäure und erhitzt dann 10 Minuten zum Rückfluß. Das Tetrahydrofuran wird durch Verdampfen entfernt. Den wässrigen Rückstand macht man mit 30 %-igem Natriumhydroxyd basisch und extrahiert · mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Rückstand wird mit Äther verrieben und die Mischung wird filtriert. Den gesammelten Feststoff (0,799 g) kristallisiert man aus Äthanol um, wobei man 310 mg 9-Chlor-5,6-dihydro-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin erhält, F 217 bis 218°.

Analyse C₁₂H₁₁NaCI

C . H Cl N

berechnet: , 58,42 4,49 14,37 22,71 %

gefunden; . 58,54 4,43 14,20 23,03 %

Beispiel 34 Herstellung von N,5-Dimethylisatoinsäureanhydrid

Eine Mischung von 50,1 g (0,30 Mol) 5-Methylisatoinsäureanhydrid [F.P. Woener, H. Reimlinger und R. Merenyi, Chem. Ber., 104, 2786 (1971)] 31,8 g (0,40 Mol) Natriumcarbonat in DMF rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Das Dimethylformamid wird bei verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Eiswasser verrieben. Der körnige Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 45,7 g (85,7 %) N,5-Dimethylisatoinsäureanhydrid ergeben, F 159 bis I6l°.

- 49 -

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„Λ5166 " """ " 2AT8285

SO

Beispiel 55 Herstellung von Methvl-N,5-dimethylanthranilat

Eine Mischung von 44,5 g (0,25 Mol) N,5-Dimethylisatoinsäureanyhdrid und 0,4 g Natriumhydroxyd in 100 ml Methanol erwärmt man langsam bis die Entwicklung von .Kohlendioxyd aufhört. Man gießt die Lösung in kaltes Wasser. Man extrahiert die Mischung mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird ; über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurück- j bleibende Öl destilliert man bei 184 bis 185° (80-85 mm) \ wobei sich Methy1-N,5-dimethylanthranilat ergibt, (27,8 g, ' 62,196). I

Beispiel 56

Herstellung von Methyl-N~(6-chlor-5-nitr~o-4-pyrimidinyl)- ! N,5-dimethylanthranilat ^!

Eine Mischung von 30,1 g (0,156. Mol) 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin, 27,8 g (0,156 Mol) Methyl-N_f5-dimethylanthranilat und 15,0 g 0,156 Mol Triäthylamin in 200 ml Xylol erhitzt man unter Stickstoff atmosphäre 8 Stunden am Rückfluß. Dann rührt man die Mischung 10 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert die Mischung und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird mit drei 250 ml Anteilen heißem Cyclohexan extrahiert. Die-vereinigten Extrakte werden eingeengt. Der halbfeste Rückstand wird aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei sich 25,24 g Methyl-N-(6-cnlor-5-nitro-4-pyrimidinyl)-N,5-dimethylanthranilat ergeben, F 88 bis 89°.

Analyse

berechnet: gefunden:

409845/1077

C	93	50 -	H	89	Cl	53	N	,64 %
49,	05	3,	07	ίο,	39	16	,84 %
50,	-	4,		ίο,		16

Γ ^: """"" 2TTSTBT

Ι Μ/15166

ί Beispiel 37

: Herstellung von Methyl-N-(5-amino-4-pyrimidinyl)-N,5- : dimethylanthranilat

Eine Lösung von 6,72 g (0,020 Mol) Methyl-N-(6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinyl)-N,5-dimethylanthranilat und 2,5 g (0,025 Mol) Triäthylamin in 100 ml Äthylacetat die 2,0 g 10 % Pd-C enthält, schüttelt man mit Wasserstoff bei einem Ausgangsdruck von 3,5 kg/cm bis 4 Äquivalente Wasserstoff aufgenommen sind. Man filtriert die Mischung und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei sich 5,1 g Methyl-N-(5-amino-4-pyrimidinyl)-N,5-dimethylanthranilat ergeben, F 98 bis 99°·

Analyse ^ci4^H ₁5^N4°2

C HN

berechnet: 61,75 5,92 20,58 %

gefunden: 61,56 6,12 20,25 %

Beispiel 38

Herstellung von 8,ll-pimethyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [1,4]-benzodiazepin-6(5H)-on

13,6 g (0,050 Mol) Methyl-N-(5-amino-4-pyrimidinyl)-N,5-dimethylanthranilat erhitzt man unter Stickstoffatmosphäre 10 Minuten auf 160°. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 5,9 g (49,2 %) 8,11-Dimethyl-llH pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin-6(5H)-on erhält, F 285 bis 286°.

- 51 -

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" ■"'" T4T8 285

M/15166 Analyse ^ci

berechnet: gefunden:

	C	,98	e 1	H	03	N	,32	%
	64	,80	5,	08	23	,10	%
	64	P i	5,	3?	23
B	eis

Herstellung von 5,6-Dihydro-8,ll-dimethyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin (54)

, Diboran in Tetrahydrofuran (20,6 ml, 0,5 molar, 0,0103 Mol Diboran) gibt man zu einer gekühlten (Eiswasser, gerührten Suspension von 2,40 g (0,010 Mol) 8,11-Dimethyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin-6(5H)-on in 75 ml Tetrahydrofuran. Man rührt die Mischung während man auf Raumtemperatur erwärmen läßt (etwa 15 Minuten) und erhitzt dann 1 Stunde am Rückfluß. Dann rührt man die Mischung 17 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt die Mischung mit 50 ml 6n Chlorwasserstoff säure und erhitzt 10 Minuten zum Rückfluß. Das Tetrahydrofuran wird bei verringertem Druck entfernt. Der wässrige Rückstand wird mit 30 %-igem NaOH basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rückstandsöl, (2,08 g) wird auf basischem Aluminiumoxyd mit Äther und

; Äther-Methanol (49 : 1) chromatographyert, wobei sich 0,9 g 5,6-Dihydro-8,ll-dimethyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin ergeben. Umkristallisation aus Äther ergibt ein Produkt mit F 131°.

Analyse C^H-j^N^

ι CHN*

! berechnet: 69,00 6,24 24,76 %

ι gefunden: 69,07 6,23 24,92 %

- 52 -

409845/10 7 7

. „ A. / /! Cl O O P"

! Μ/15166

Beispiel 4θ

Herstellung von 5,6-Dihydro-ll-methyl-llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin (28)

Zu einer gerührten Lösung von 198 mg (1,0 mMol) 5,6-Dihydro-HH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin in 3 ml Dimethylformamid gibt man bei 25⁰C unter Stickstoffatmosphäre-50 mg_ (1,19 mMol'Natriumhydrid) einer 57 #-igen Natriumhydridsispersion in Mineralöl. Dann erhitzt man die Lösung mittels eine Ölbades 1 Stunde auf 50°. Man kühlt die Lösung auf 5? Man gibt eine Lösung von 186 mg (1,0 mMol) Methyl-p-toluol sulfonat in 0,5 ml Dimethylformamid zu und erhitzt die sich j ergebende Lösung durch ein Ölbad, das man 1 Stunde bei 50° j hält. Man konzentriert die Lösung und verteilt den Rückstand zwischen Diäthyläther und-Wasser. Die Ätherschicht wäscht man zweimal mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid und engt dann ein. Das zurückbleibende Harz wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei sich 30 mg 5,6-Dihydro-ll-methyl-: llH-pyrimido-[4,5-b] [l,4]-benzodiazepin ergeben, F 152 bis 155°.

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Claims

T4T8285

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Patentansprüche

Verbindung der Formel

oder

' oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,

; worin Y Difciedrigfalkylamino, Cyclc^iiedri^alkylamino, Benzyl-

'■ amino, Phenäthylamino oder Dj^iedrig^lkylamino-^iiedrig^llcyl-·

* amino bedeutet, R und R , die gleich oder verschieden sein

_s können, Wasserstoff, (Kiedri^alkyl oder einen Rest der Formel

-€CK₂)_n

409845/107"?

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bedeuten, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R Chlor, CF,, Wasserstoff, Fluor, Brom, (Niedrigjalkoxy oder (Niedrigalkyl bedeutet; R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, (Niedrig}-alkyl, CF, (Niedrigjalkoxy oder Nitro bedeuten.

Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel Ia

Ia

worin Y Döiniedrigjalkylamino, Cyclo(niedrig)alkylamino, Benzylamino, Phenäthylamino oder Di(niedrig)alkylainino(aiedrig)alkylamino bedeutet, R Wasserstoff, (Niedriglalkyl oder einen Rest der Formel

^(CH2>_n

bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R Chlor, CF , Wasserstoff, Fluor, Brom, (Niedrigklkoxy oder (Niedrigjalkylljbedeutet; und R Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, (Niedriglalkyl, CF,, (Niedrigjalkoxy oder Nitro bedeutet, oder ein ρahrmazeutisch verträgliches, nichttoxisches Salz davon.

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A098A5/1077

Μ/15166

25. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R Wasserstoff, (Niedrig-)

alkyl, Benzyl oder Phenäthyl bedeutet, R Wasserstoff ist und Y Dimethylamine', Cyclopropylaraino, Benzylamino oder Dimethylamine ä thy lamino darstellt oder ein pahrmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz davon.

4. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R Methyl bedeutet, R Wasserstoff ist und Y Dimethylamine, Cyclopropylamino, Benzylamino oder Dimethylaminoäthylamino ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz davon.

5. Verbindung gemäß Anspruch. 1 der Formel Ib

Ib

worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, (Niedrigjalkyl oder einen Rest der Formel

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241

Μ/15166

bedeuten, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R^ die Bedeutungen CF,, Chlor, Wasserstoff, Fluor, Brom,(Niedrig-) alkoxy oder (Niedrigjalkyl besitzt; und R Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, CF,, (Niedrigjalkyl, (Niedrigjalkoxy oder Nitro bedeutet, oder ein pahrmazeutisch verträgliches, nichttoxisches Salz davon.

6'. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R Wasserstoff, (Niedrigjalkyl, Benzyl oder Phenäthyl bedeutet, R Wasserstoff oder Chlor darstellt und R Wasserstoff, (Niedrigjalkyl, Benzyl oder Phenäthyl bedeutet, oder ein pahrmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz davon.

7· Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R Methyl oder Benzyl bedeutet, R Wasserstoff oder Chlor ist und R Wasserstoff oder Methyl darstellt, oder ein pharmzeutisch verträgliches, nichttoxisches Salz davon.

ρ 8. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R Wasserstoff

bedeutet, R Benzyl ist und R Wasserstoff bedeutet.

9. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R Chlor bedeuetet,

R Methyl ist und R³ Methyl ist.'

10. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R Methyl bedeutet, R² Wasserstoff ist und R³ Wasserstoff ist.

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TS IBS'

Μ/15166

11. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R Methyl bedeutet, R Chlor bedeutet und R Wasserstoff ist.

12. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R Methyl ist, R Wasserstoff bedeutet und R^ Methyl ist.

13. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin Y Cyclopropylamino bedeutet, R Methyl ist und R Wasserstoff darstellt.

2 3 14. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R, R und R

Wasserstoff bedeuten. .

! 15. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel Ic

Ic

worin Y Di^iiedrigjalkylamino, Cyclofiiedri^alkylamino, Benzyl-I amino, Phenäthylamino, oder Di-{niedrig^lkylamino4iiedrig^lkyli amino bedeutet, R Wasserstoff, (Niedrigjalkyl oder einen ί Rest der Formel bedeutet,

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M/15166

-(CHj)_n

worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und Rr Chlor, CF,, Wasserstoff, Fluor, Brom, fNiedrigjalkoxy oder (Niedrigjalkyl bedeutet\ und R Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, (Niedrigjalkyl, CF,,(Niedrigklkoxy oder Nitro bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz davon.

16. Verbindung gemäß Anspruch 15, worin R Wasserstoff,-(Niedrigtelkyl, Benzyl oder Phenäthyl bedeutet, R Cl ist und Y Dirnethylamino, Cyclopropylamino, Benzylamino" oder Dimethylaminoäthylamino bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz davon.

17. Verbindung gemäß Anspruch 15, worin R Methyl bedeutet, R Cl ist und Y Dimethylamino, Cyclopropylamino, Benzylamino odea? Dimethylaminoäthylamino bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz davon.

18. . Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel Id

Zd

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Μ/15166

©τ

eines Methylesters von p-Toluolsulfonsäure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels erfolgt.

27· Produkt, hergestellt gemäß einem der.Ansprüche bis 26.

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