DE2413935A1 - 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone - Google Patents
4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidoneInfo
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Description
4- (Polyalkoxy-phenyl )-2-pyrrolidone
Die Erfindung "betrifft racemisclie und optisch aktive 4-(PoIyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
der allgemeinen J?ormel I
(D
worin
E-, und Rp gleich öder verschieden sind und Kohlenwasserstoffgruppen
mit bis zu 18 C-Atomen oder Alkylgruppen mit 1-5 C-Atomen, die
durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, Carboxygruppen,
Alkoxygruppen, Alkoxycarbonyl-, Carboxamido- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppen substituiert sind,
oder
S-. und Eo gemeinsam eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen,
E, ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe,
H1, ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Acylgruppe und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
bedeuten.
H3 CG IV 17143
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Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Olto Mittelstenscheid
Dr. Gerliaid Raspe · Dr. Horst Wüzel
Stcllv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz Hannse Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
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Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. KiVMOi. Bankleibcl;l 1U07UiOJ . ~
Berliner Htrulels-Gesellschaft — Frankfurter Bt:nk —, Bt-rlin, ■; ■
Konto-Nr. 14-2cZ, BanKleitzshl 100 P02 00 Γ
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besitaen ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher sowohl als Eacemate als auch als optische Antipoden vorliegen.
Ils Kohlenwasserstoffgruppen R1 und Ep kommen gesättigte
und ungesättigte, geradkettige und verzweigte Alkylgruppen
mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen in Betrecht, ferner Cycloalkyl- und Cycloalkyl-alkylgruppen mit vorzugsweise 3 bis 7
Kohlenstoffatomen sowie Aryl- und Aralkylgruppen mit vorzugsweise
6 bis 10 Kohlenstoffatomen.·
Geeignete Alkylgruppen sind zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Ilethylbutyl,
2,2 -Dimethylpropyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, ITonyl, 1,2-Dimethylheptyl,
Decyl, ündecyl, Dodecyl und Stearyl. Die Alkylgruppen
können auch ungesättigt sein und zum Beispiel Vinyl, 1-Propenyl,
2-Propenyl, 2~Propinyl, 3-Methyl-2-propenyl usw. bedeuten.
Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 5 C-Atomen können auch ein- oder mehrfach substituiert sein, beispielsweise durch Halogen,
insbesondere Fluor, Chlor und Brom. Beispiele für halogensubstituierte
Alkylgruppen sind: 2-Chloräthyl, 3-Chlorpropyl,
4-Brombutyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, l,l,2-Trifluor-2-chloräthyl,
3,3,3-Trifluorpropyl, 2,2,3,313-Pentafluorpropyl,
1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-propyl. Als Substituenten der Alkylgruppen
kommen ferner infrage: Hydroxygruppen, zum Beispiel
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VorsHzenderdesAufech.srats^r.EduardvSchwartzkoppen |SÄ A
u.AG Kamen HRB003, %%KFS&?23l^Ü5^V *" ~'
als 2-Hydroxyäthyl oder 3-Hydroxypropyl, Carboxygruppen zum
Beispiel als Carboxymethyl oder Carboxyäthyl, Alkoxygruppeii,
wobei jede Alkoxygruppe 1 bis 5 C-Atome enthalten kann,
zum Beispiel als Äthoxymethyl, Isopropoxyinethyl, 2-IvIethpxyäthyl,
2-Isopropoxyäthyl, 2-Butoxyäthyl, 2-Isobutoxyäthyl,.
3-Pentoxypropyl.
!Ferner kommen als vorwiegend endständige Substituenten der
Aikylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen infrage: Alkoxycarbonylgrupp'en
mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkoxyrest und Carboxamidogruppen,
bei denen der Stickstoff durch Aikylgruppen vorzugsweise mit 1 bis 5 C-Atomen mono- oder disubstituiert sein kann
oder Bestandteil eines 4- bis 7~gliecLrigen Ringes ist.
Beispiele für Alkoxycarbonyl- und Carboxamidogruppen sind: Äthoxycarbonylmethyl, 2-Butoxycarbonyläthyl, Diäthylaminocarbonyl
methyl, 2-Diäthylaminocarbonyläthyl, 2-Pyrrolidinocarbonyläthyl,
Piperazinocarbonylmethyl usw. Aikylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen können auch endständig substituiert
sein mit Aminogruppen, bei denen der Stickstoff gegebenenfalls durch Aikylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 5 C-Atomen
mono- oder disubstituiert sein kann oder Bestandteil-eines
4- bis 7-glieärigen Ringes ist. Beispiele für N-substituierte
Aikylgruppen sind: Aminomethyl, 2-Methylaminoäthyl, 2-Dimethylaminoäthyl,
2-Diäthylaminoäthyl, 3-Eimethylaminopropyl, 3-A"thylmethylaminopropyl,
Pyrrolidino, Piperidino, N-Methylpiperazino,
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D?.rGe?hard R^spfi^D? Höret Wj'ze?" °"° Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING Aß · IM Boriin 65 · Postfach 65 C-311
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Vorsitzender des Aufsiditsrats: Dr. Eduard v. SchwarUkopnen ^er!!ner Commsrrbank AG. Berlin. Konto-Nr. iC3?^i OD. BasAleitühl 1GC <Ά0Λ
Sie der eeaelladiafl: Berlin und BergKamen Β*'Ι>™ °"™>*<>-Κη*™· ΰ-'1'"· Kfc.to-Nr.adi/SK8.eanideIIZBhl KiVuöOO
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SCHERING AG
Patentabteilung
Hexamethylenimine) usw.
Falls E-, und/oder Rp in den Verbindungen der allgemeinen
Formel I für Cycloalkyl- bzw. Cycloalkyl-alkylgruppen stehen, enthalten diese vorzugsweise 3 "bis 7 C-Atome. Bevorzugt
sind die Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen.
Falls Ε-, und/oder R2 für Aryl- oder Aralkylgruppen stehen,
kommen insbesondere die Phenyl- und die Benzylgruppe infrage.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
denen R2 eine Methylgruppe darstellt.
Als Reste R^ kommen außer Wasserstoff noch eine niedere Alkylgruppe,
wie zum Beispiel Methyl- und Ithylgruppe, ferner eine Arylgruppe, insbesondere die Phenylgruppe, oder eine niedere
Acylgruppe, wie zum Beispiel Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Pivaloylgruppe in Betracht.
Die racemischen und optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle neuropsychotrope Heilmittel.
Die neuen Verbindungen zeigen zentral-depressive, apomorphinantaganistiseheund
antinoeizeptive Wirkung und weisen damit
eine gewisse Ähnlichkeit zum Chlorpromazin auf (Literatur: Modern Problems of Pharmacopsychiatry, Volume 5i Seite .33-4-4:
Janssen P.A.Y., "Chemical and Pharmacological Classification of
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Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl OUo Mitlolstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Post'ach 65 0311
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Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bernkamen n~»u .υ ,ι,- ·<
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Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 K Nr 14-^f Sl^1I iöo 20? v''" "'
SCHERiNGAG
Neuroleptics", edited by Bobon D.P. et al., S. Karger Verlag
Basel, München,Paris, New York (197O)). Andererseits
unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen vom Chlorpromazin durch weniger ausgeprägte Reflexbeeinträchtigung,
weniger ausgeprägte sedierende und narkotische Eigenschaften und andersartige Beeinflussung der biogenen Amine.
So besitzt zum Beispiel 4-(3,4-Dimetho:xy-phenyl)~2-pyrrölidon
eine gegenüber Chlorpromazin etwa 20fach schwächere barbitalschlafzeitverlängernde
Wirkung.
Die neuen Verbindungen sind durch einen raschen Wirkungseintritt und geringe akute Toxizität gekennzeichnet.
Die günstigen Eigenschaften der neuen Verbindungen waren nicht zu erwarten, da - wie eigene Versuche zeigten - die entsprechenden
p- bzw. m-monosubstituierten Phenyl-2-pyrrolidone ein anderes Wirkungsspektrum oder nur eine geringe Wirkung besitzen.
Das in dem japanischen Patent 70 16 692 beschriebene 4-(4-Chlorphenyl)-2-pyrrolidon
v/eist zum Beispiel antikonvulsive Wirkung auf. Die unsubstituierten Phenyl-2-pyrrolidone sind nur sehr
schwach wirksam.
Aufgrund der oben beschriebenen Wirkungen können die erfindungsgemäßen
Verbindungen in Form pharmazeutischer Präparate zur Behandlung verschiedener neurologischer und psychischer Störungen
— ο ™
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VorsiüenderdasAufs.ch.sra.s/Dr.Eduardv.SohwarUkoppen BÄÄÄ^
SCHERiNGAG
Patantabteiluny
angewendet werden. Die Herstellung der Präparate erfolgt mit
den für die enterale oder parenterale Applikation üblichen
Trägerstoffen, wie zum Beispiel Wasser, Alkohol, Gelatine, Gummi,
arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche öle, Polyalkylenglykol usw. Die Präparate können
in fester Form als Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder
Emulsionen vorliegen.
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Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCMHRtNG AG ■ D-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 0311
Dr Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzcl Postscheck-Konto: Borlin-West 11 75-101. BankleiUahl 100 IOC 10
Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Df. Heinz Hannse ^ Cümmerzbank AG>
^,,, Konlo.Nr. 103700600. B.n^t^l it-4GO
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Discontu-Bsnk AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Ear.k:eitz.--.-il 1% 7M
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkarnen Berliner Handols-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berlin,
Handelsregister: AG Chwlollanburg »3 HRB 213 u. AQ Kwnen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362. BanklalUahl 100 202 00
SCHERING AG
Die neuen 4-(Polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone der allgemeinen
Formel I können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter
Weise
a) 4-(Substituiertes Phenyl)-2-pyrrolidorj.-3-carbonsäurealkylester
der allgemeinen !Formel II
COOR
(II)
worin R-, ' und Rp1 entweder R-, und Rp oder Wasserstoff bedeuten,
R, die oben angegebene Bedeutung hat und R eine vorzugsweise
niedere Acylgruppe darstellt,
verseift und decarboxyliert oder
verseift und decarboxyliert oder
b) 3-(Substituiertes Phenyl)-4-amino-butter'säurealkylester
der allgemeinen Formel III
OR
IH-CH2-COOR
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(HI) ,
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Dr. Gerhard Raspä · Dr. Horst VVitzel
Stellv.: Dr. Christian Bruhn ■ Dr Heinz Hannse
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Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkarnen .
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Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank —, Berlin,
Konio-Nr. 14-K2, Bankleitzahl 10020200
SiCHERING AG
Patentabteilung ·
worin R-, ', H?', It, und R die oben angegebene Bedeutung haben,
oder ein Säureadditionssalz davon unter Alkoholabspaltung
cyclisiert oder
c) 3-(Substituiertes Phenyl)-4-amino-buttersäure der allgemeinen
!Formel IV
CH-CH2-COOH
(IV) ,
worin R-, ' , Rp1 und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder ein Säureadditionssalz davon unter Wasserabspaltung cyclisiert und in den nach a), b) oder c) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls freie Hydroxygruppen (OR-^1 oder 2
alkyliert oder aryliert, gegebenenfalls die Iminogruppe (NH) alkyliert, aryliex^t oder acyliert und gegebenenfalls den
Carbonylsauerstoff gegen Schwefel austauscht, und, falls Racemate optisch aktiver Verbindungen entstehen, diese
gegebenenfalls einer Racematspaltung unterwirft.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wendet man bekannte Methoden an.
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Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittolstenscheid
Dr. Gerhard Raspö · Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz Hannse
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB283 U. AG Kamen HRB 0061
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PoEtscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Ba;:k!eitzaril 10010010
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Patentabteilung
Die Verseifung gemäß Verfahren, a) wird mit wäßrigem Alkali
zweckmäßigerweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Alkohol wie Äthanol, in Tetrahydrofuran
oder Dioxan "bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 150 C, vorzugsweise bei Siedetemperatur, durchgeführt.
Die Decarboxylierung gemäß a) erfolgt durch Erhitzen der
Carbonsäure auf etwa 160 bis 280 C. Vorzugsweise wird die Substanz im Vakuum erhitzt. Man kann die COp-Abspaltung
gegebenenfalls auch in Gegenwart eines hochsiedenden inerten Lösungsmittels, wie zum Beispiel in Diphenyläther oder Chinolin,
vornehmen.
Die Cyclisierung nach Verfahren b) wird unter Alkoholabspaltung in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol usw., unter Erhitzen auf etwa 50 bis 150°C
bewirkt. Venn man von einem Salz, beispielsweise dem Hydrochlorid,
des Aminosäureesters der allgemeinen Formel III ausgeht,
wird in Gegenwart einer, tertiären Base erhitzt. Als tertiäre Basen sind Trialkylaminej wie zum Beispiel Triäthylamin und
Tributylamin, aber beispielsweise auch N-Methylmorpholin, Diäthyleyclohexylamin,
Pyridin usw. geeignet.
Nach Verfahren c) wird die Cyclisierung unter Wasserabspaltung.
bei Temperaturen zwischen etwa 160 und 2800C vorgenommen. Es ist
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Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank — ■ Berlin,
günstig, im Vakuum zu arbeiten, damit das abgespaltene Wasser leichter entfernt werden kann und der Zutritt von Luftsauerstoff
unterbunden wird. Wenn man von den entsprechenden
Säureadditionssalzen ausgeht, wird wie unter b) in Gegenwart einer tertiären Base erhitzt.
Die nach a), b) oder c) erhaltenen Verbindungen, in denen Ii-. '
oder Rp1 ein Wasserstoffatom bedeutet, müssen anschließend durch
,O-Alkylierung in die Endprodukte der allgemeinen Formel I überführt
werden. Die Alkylierung wird vorzugsweise mit dem entsprechenden R-,- bzw. Rp-halogenid oder -tosylat in an sich
bekannter Weise durchgeführt. Als Halogenide sind die Chloride, Bromide und Jodide geeignet. Zur Alkylierung wird die Hydroxylverbindung
"beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart einer Base mit dem Alkylierungsmittel
auf Temperaturen zwischen 30 und I50 C erhitzt. Als Basen
sind beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Alkalialkoholate,
wie Natriumäthylat, Kalium-butylat und Kalium-tert.-butylat,
geeignet. Als polare Lösungsmittel kommen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ketone, wie Aceton
und Methylisobutylketon, sowie Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, infrage.
- 11 -
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»ÄtÄÄH»» Po.UK*.«*.Konto:Bcr.«„-We.t1175-101.Bank.eiUrtliapi0D10
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Alkylierung, Arylierung oder Acylierung der Iminogruppe
erfolgen ebenfalls nach bekannten Methoden. So wird die Iminoverbindung (R1, =H) in einem polaren Lösungsmittel gelöst
und in Gegenwart eines Salzbildners mit einem Alkyl-, Aryl-
oder Acylhalogenid' auf etwa 4-0 bis 1500C erhitzt. Als' polare
Lösungsmittel können Dimethylformamid, Dimethyl ac et amid, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methylisobutylketon,
sowie Alkohole, wie Äthanol und Butanol, verwendet werden. Geeignete Salzbildner sind zum Beispiel Katriumhydrid, Kaliumcarbonat,
Alkalialkoholate, wie ITatriumäthylat, Kalium-tert.-butylat
usw. Die Umsetzung mit Halogenaryl, beispielsweise Jodbenzol, kann auch ohne Lösungsmittel, vorzugweise in Gegenwart
von Kupferpulver, durchgeführt v/erden. Der Austausch von Carbonylsauerstoff gegen Schwefel wird in derselben
Weise durchgeführt, wie er in der Literatur für derartige
Verbindungen beschrieben ist.
(Vergleiche hierzu J. W. Scheeren, P.H.J. Ohms, E.J.F. Hivard, Synthesis 1973, 149-151).
(Vergleiche hierzu J. W. Scheeren, P.H.J. Ohms, E.J.F. Hivard, Synthesis 1973, 149-151).
Für diesen Zweck ist beispielsweise ein Polysulfid wie Phosphorpentasulfid
in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart einer Base geeignet. Die Umsetzung kann auch in
einer Suspension vorgenommen werden. Geeignete Lösungs- bzw.
Suspensionsmittel sind zum Beispiel Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Glykoldimethyläther. Als Basen sind Natriumhydrogencarbonat,
Kaliumcarbonat usw. geeignet. Die Umsetzung ist bei 30 bis 1200C nach 3 bis 24· Stunden beendet.
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Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheld Postanschrift: SCHEFlING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
i^rÄe^r^L Postscheck-Konto:-Bertin-West 11.75-101. GanWeitzah. ,00 1W10
Vorsitzender des AutsicMsrats: Dr. Eduard v. SchwarUkoppen
HandeTsrtqflte^AG cSÄÄm .. ΑΓ K^man HRROOB1 Berlincr Handels-Gosellschalt - Frankfurter Bank -.Berlin,
nanaeisregister, AG Charlottenburg93 HRB263 U. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr, 14-362, Dankloilzahl 10020200
SCHERING AG
Pa'pi.tabte'Iung -
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III und IV können ebenfalls nach bekannten Methoden, zum Beispiel auf folgende
Weise hergestellt werden.
Ausgehend von dem durch E-,1, Rp1 >
E, substituierten Benzaldehyd wird mit Malonsäuredialkylester der entsprechende Benzal-malonsäuredialkylester
hergestellt. Der substituierte Benzal-malonsäuredialkylester
kann mit Nitromethan in Gegenwart von Tetramethylguanidin über !-(Substituiertes Phenyl)-2-nitroäthylmalonsäuredialkylester
und anschließende Druckhydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel in 4-(Substituiertes Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbonsäurealkgrlester
der allgemeinen Formel II überführt werden.
Zur Herstellung von 3-(Substituiertes Phenyl)-4-amino-buttersäur
ealkylester der allgemeinen Formel III wird an die Doppelbindung des Benzal-malonsäurediesters mit Kaliumcyanid in
wäßrigem Alkohol unter Erwärmen auf 600C HCN angelagert unter
gleichzeitiger Abspaltung einer Carbalkoxygruppe, und die Cyanoverbindung wird in Gegenwart von Platindioxid unter Druck hydriert,
Wird die HCN-AnIagerung in der Siedehitze durchgeführt, so
entsteht die entsprechende Buttersäure der allgemeinen Formel IV.
Die Umsetzungen von substituierten Benzaldehyd zu den Verbindungen
II, III und IV seien anhand des folgenden EeaktionsSchemas
noch einmal erläutert:
- 13 509842/0951
Vorstand: Hans-Jürgen Hamanrt ■ Karl Otto Mittelstensctietd Postanschrift: SCHERING AG · D-I Bariin 65 · Postfach 65 0311
>: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 1O01OC10
Vor,,,zonder ,es Auf**,*.,,: Dr. Eduard v. SCwarlzXoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen prrimnr nm,iOR r»«i.it<:,-h.<· λ^κ,.^γ η-,η,
H.nd.!sr.g..ter: AG Charlo«tenbur8 83 HRB283 U. AG Kamen HRB0061 wÄtÄK ÖÄ "'
SCHERiNG AG
CHO
CH=C
COOR
COOR
HCN
COOR
CH-CH0COOR J 2
CN
II
III R = Alkyl
IV R = H
- 14 -
509842/0951
Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Postscheck-Konto: Berlln-Wost 11 75-1Ot, Bankloitzähl 10010010
Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108700500. Bankleitzahl 100-400
Berliner Disconto-Bank AG, Borlln. Konto-Nr. J41/5009, Bankteitzahl 100 700
Rarllnar HindAlLGeiMllsehafl — Frankfurter Bank —. Btllin.
3Ci-EFIiNG AQ
r*aten;f.bU:iung
Im folgenden werden die Verfahren näher beschrieben.
Unter, üblicher Aufarbeitung wird Extraktion mit dem angegebenen
Lösungsmittel, Väschen der organischen Phase mit gesättigter
Kochsalzlösung, Trocknen über wasserfreiem Calciumsulfat und Eindampfen im Vakuum bei einer Badtemperatur von 40-4-5 G
verstanden. Auf zusätzliche Behandlung der organischen Phase, wie Waschen mit Säure oder Lauge, wird besonders hingewiesen.
Die angegebenen Ausbeuten sind keine optimalen Werte. Es wurden keine Optimierungsversuche unternommen.
Die Temperaturen werden jeweils in Grad Celsius (0C) angegeben-
Die als Rohprodukt ausgewiesenen Substanzen wurden durch Dünnschichtchromatographie
in mindestens 2 Systemen und mit Hilfe von IR-Spektren auf ausreichende Reinheit geprüft. Alle
anderen Substanzen sind analysenrein (C-, H-, N-Bestimmungen; IR-, UV- und NMR-Spektren; Dünnschichtchromatographie; zum Teil
Titrationen und Gaschromatographie).
Hinter dem auf der Koflerbank bestimmten Schmelzpunkt sind die
zur Umkristaliisation benutzten Lösungmittel in ( ) angegeben.
- 15 -
509842/0951
D?GerhaVd RnaVpnr.BD? Eo™ Wiize"?" °"° Mitlelstens<:hßld Postanschrift: SCHERING AG . D-I Berlin 65 . Postfach 65 0311
SCHERiNG AG
Für Lösungsmittel v/erden folgende Abkürzungen verwendet:
| DMF . ■ | Dimethylformamid |
| EE | Essigester |
| DIP. | Diisopropyläther |
| V | Wasser |
| AcOH | Eisessig |
| BzI. | Benzol |
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
A) Benzal-malonsäurediäthylester
1 Mol eines entsprechend substituierten Benzaldehyds wird mit
160 g Malonsäurediäthylester (1 Mol), 30 ml Eisessig und 3 ml
Piperidin in 1 Liter Benzol bis zur Abspaltung eines Moles Wasser am Wasserabscheider erhitzt. Die benzolische Lösung
wird wie üblich aufgearbeitet.
Der in der Literatur noch nicht beschriebene 3-Isobutoxy-4-methoxy-benzaldehyd
wird wie folgt hergestellt: 108 g 3-Hydroxy-4-methoxy-benzaldehyd (710 mMol) werden mit
40.5 g Kaliuinhydroxyd (723 mMol) und 120 g Isobutylbromid
(875 mMol) in 250 m Äthanol unter Rühren 26 Stunden zum
Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Alkohols im Vakuum wird der Eückstand wie üblich mit Essigester aufgearbeitet,
aber zusätzlich mit 2 η Natronlauge geloschen. Aus dem
- 16 - · 509842/0951
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mlltelstenschefd Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 · Foslfsch 65 C311
ÄÄVr^i Postaftecfc-Konto: Berlin-WM! 11 75-1G1. Bankteilzahl 10010010
HRBOOOt
SCHERiNG AG
Hatsitabtei'ung ■
alkalischen Extrakt werden durch Ansäuern 35 g Ausgangsmaterial
zurückgewonnen. Die Ausbeute an 3-lsobutoxy-4~
methoxy-benzaldehyd "betragt 80 g.
Schmelzpunkt: 70° (Heptan).
Schmelzpunkt: 70° (Heptan).
In der folgenden Tabelle sind die Ausbeuten und die Siede- bzw. Schmelzpunkte einiger Verbindungen zusammengestellt.
- 17 -
509842/0951
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittels'.enscheid Postanschrift: SCHF7RING AG · D-1 Berlin f;5 · Postfach Ef C311
SiÄÄ«bÄ?'!it Honns, POS-SCt1OC-KCt0: BeN1n-Wo6.11 V5-IC,, Hen,,*.,,,,«, ,0010
Versender des Autoi^tsrats: Dr. Eduard v. Schwartzfcoppen jffii ΒΓ,οΧΑ^.Α kÄnV SÄ
. AG Kamen HRBOOM
~CH=C
17-
COOC2H5
8CHEFIiNG AG
nitontahl:eilun£ -■ ■■■
| R V |
3 | V | -H | -H | Ausbeute (°/o d. Theorie) |
Siedepunkt, Schmelzpunkt (Umkristalli- sationsmittel) |
|
| a | -CH-, - 3 |
-CH3 | -CH3 | -H | 70 | K0,6 185-189° | |
| b | -CH2. | -CH2 | -H | 53 | E0,4 172° | ||
| C | -CH2CI | -h' | 88 | K1 227-289° | |||
| d |
rtrj rtTT (/TtT N
—WIJ/-1V/XII WXl-, Ji |
Γ "-CH3 | -CH3 | -H · | 95 | Kn Ί 190-192° | |
| e | -H | -CH- | 78 | K1 213-2150C | |||
| .ν | -H | j?. 86° (DIP) | |||||
| f | -CH3 | ■2-OCH | 77 | - JT. 121° (DIP) | |||
| g | -CH3 | 5-OCH | 3ioo | Rohprodukt (DC, IR] | |||
| h | -CH2 3 |
375 | K0 2 180-182° | ||||
| 6-OCH | P. '~70° | ||||||
| i | -CH3 | 5 90 | j?. 100° (DIP) | ||||
509842/0951
- 18 -
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mlttelstenscheld
Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel
Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannsa
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsiegister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB0061
Postanschrift: SCHHRING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
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Berliner Commerzbank AG, Berlin. Konto-Nr. 1« 7006 00, Bankleit/alil 100 AOd
Berliner Disconto-Br.nk AG, Berlin, K&nto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 ω
Berliner Handiäls-Gasollschnft - Frankfurter Bank -, Dorlin,
B) !-(Substituiertes Phenyl)-2-nitroäthyl-inalonsäurediäthylester
500 mM des entsprechenden Benzalmalonsäurediäthylestex's
' (siehe A) werden in 250.ml Nitromethan gelöst und unter
Rühren bei O mit 12,7 ml Tetramethylguanidin versetzt.
Wach Abklingen der exothermen Reaktion läßt man noch 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung
wird wie üblich mit Essigester aufgearbeitet, aber zusätzlich mit 2 η Salzsäure gewaschen. Die für die Beispiele
B b und B c erforderlichen Acetoxy-niethoxy-benzal-malonester
werden wie folgt hergestellt:
I50 g (3-Hydroxy-4-methoxy-benzal)-malonsäurediäthylester
(5IO mMol).(s. Ae) v/erden in 450 ml Pyridin gelöst, und unter
Eiskühlung werden 57 ml Essigsäureanhydrid (604 mM) zugetropft.
Nach 18-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Pyridin im Vakuum abgezogen. Die übliche Aufarbeitung
mit Essigester ergibt 163 g (3-Acetoxy-4-methoxy-benzal)-malonsäurediäthylester
(95 % der Theorie) Schmelzpunkt: 75-77° (Diisopropyläther).
Analog wird das (4-Hydroxy-3-methoxy-benzal)-malonat (s. A f)
zur entsprechenden 4-Acetoxy-3-niethoxy-Verbindung acetyliert.
Ausbeute: 95 %· Schmelzpunkt: 51 (Diisopropyläther-Petroläther).
19 -
509842/0951
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Kar! Otto Mittelstenscheid Postanschrift· SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03 11
§?βΑ^ Äii Hetz Hannso PostschecicKonto: Berlin-VVes. 11 75-,Ot. Ba.kh.Hzah, 100 IS010
§ffi gS^ ÄBÄ SÄ
AG Kamen HRBOO6,
SCHEFüMG AG
B) R^O-
CH-CH
COOC2H5
| V | V | -H | Ausbeute (% der Theorie) |
Schmelzpunkt . (Umkristalli- sationsiaittel) |
|
| a | -CH, 3 |
~H | 59 | 75°(Methylen- chlorid-DIP) |
|
| b | -COCH, 3 ■ |
-CH-z 3 |
-H | 95 | Rohprodukt (DC5IR) |
| C | -CH7, 3 |
-COCH5, 3 |
2-0CHx 3 |
95 | Rohprodukt (DC5IR) |
| d | -CH3 | -CH, 3 |
65 | Chromatograph!e an SiOo |
|
| 6-OCH, 3 |
(Cyclohexan-Essig - ester 1:1) |
||||
| e | V/ Xl -7 | -CH3 | 70 | Chromatographie an SiO2 (Cyclohexan-Essig- ester 1:1) |
|
- 20 -
50984?. /0951
Vorstand: Hans-Jürqe.i Hamann ■ Karl Otto Miltelslenschold
Dr. Gerbard Rasf-ö ■ Dr Hoist Wilzel
SIdMv.: Dr. Chrii'.ian {iruhn - Dr. Hcinr Hannse
Vorsitzender des Au(sicMsr.iis. Dr. Eduard v. Sciiwartzkoppen
Sitz (lei Gesellschaft: Potlin i.r.d BorgkarriPn
MandulsrugisMr: ACi CI:.irluU3r>burg S3 HRB 233 u. AG Kamen HRB 0061
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Berliner Cornncrzbank AG. Berlin. Konto-Hr. 1O37CB3OD, r-jnkleMzar.l 100«:
Bnrlirier Discon;a-P.ank AG. ijerim. Κορ|ο-ΜΓ.241'ΰ0ΰ1. Bankleitr.ahl 1007QOK
Berliner Hgntj.i^-CJoialiGchaft - I rsnkfurler Bank —, Berlin
Konto-Nr. 1Ί-362, Qariklcitzahl "JCO 2 «£ iiO
SCHERING AG
Patentabteilung
- 20 -
C) 4-(Substituiertes Phenyl)-^-pyrrolidon-J-carbonsäure-äthylester (II)
300 mMol des entsprechenden l-Phenyl-2-nitro-äthyl-malonsäure-diäthylesters
werden in 700 ml Methanol gelöst und mit ca. 10 g Raney-Nickel bei 60° und 95 Atmosphären Druck
bis zur Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff hydriert. Anschließend 'wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingeengt und
der ölige Rückstand umkristaliisiert.
- 21 -
509842/0951
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Ec-rün 65 · Postfach C5 03
Sto^^cÄnB^M'iflinzHanMe ' Poetecheck-Kcnto: Berlin-West 11 75101. OanklelUahl 10O1001C
Vorsitzender des Autsichtsra.s: Dr Uduard v. Scnwa^oppen iSSSSS SSXSn^ ».EÄ^
Sitz der GesellsfJiaft: Berlin und Berokamen »„,■_„,,, . , r. ,,,,.■-.,. r. ι ό ■·
Handelsreoister:AGCharlf.tfOTh!,.-nTOHRR5Siii Aa k'.Mnupnm Berliner Handäls-Ciesellschaft - F .r-Afjrisr Bank -. Berlin
SCHERING AG
| E3 | I V | I H |
E3 | Ausbeute (% der Theorie) |
Schmelzpunkt (Umkristallisations mittel) |
| a -CHx | V - | -H | 106° (EE) | ||
| b Ve | -CH, 0 |
-H | 70 | 125° (EE-BIP) (Abspaltung der Acetylgruppe bei Hydrierung und Aufarbeitung) |
|
| "c bCH-, | -CH-, 3 |
-H | 62 | 172° (EE) | |
| d Ich,, | -COCH-, 3 |
■2-0CHx 3 |
60 | 99° (EE-DIP) | |
| e |CH3 | -CHx 3 |
6-ÖCH-, 3 |
20 | 131°(Äthanol) | |
| -CH2 3 |
|||||
- 22 -
509842/0951
Postanschrift: SCHERINQ AQ · D-1 Berlin 65 ■ Postfach (S 0311
Postschtck-Konto: Berlin-Wasl 11 75-101, Bankltitzahl 10010010
Berliner Commirzbank AQ, Berlin. Konlo-Nr.10*700400, Bankleitzahl 10040000
SOHEFiINGAG
Pnteniafcteiiung
Die Verbindungen der allgemeinen ITormel III können zum Beispiel
auf folgende Weise hergestellt werden:
D) 3~ (Substituiertes Phenyl )-3-cyarj.o-propionsäure-äthyle st er
100 mM eines entsprechenden Benzal-malonesters (siehe A)
werden in 180 ml Äthanol mit der Lösung von 6,5 g Kaliumcyanid (100 mMol) in 25 ml Wasser versetzt und 7 Stunden auf
600C erwärmt. Nach 18-stündigem Stehen bei Raumtemperatur
werden die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in der üblichen Weise mit Essigester einschließlich
einer Extraktion mit 1 η Natronlauge aufgearbeitet. Aus dem Natronlaugeextrakt lassen sich gegebenenfalls durch Ansäuern
die entsprechenden 3-~£)henyl-3-cyano-propionsäure-äthylester
erhalten.
509842/0951
?hd^* ^'1 Postscheck-Konto: Periin-Wesl 11.75-101. Bankleitzahl 10010010
r Ηβ»βΗβηηβ· · Commerzbank AG, Beilin. Konlo-Nr. 10.iWC00. B.nkleiti.hl100«»«>
SCHERING AG
Patentabteilung
D) R
CH-CH0-COOC0H1,
I 2 2 5
CN
| V | -CH2- | V | - | -CHx | -H | Ausbeute (% der Theorie] |
Siedepunkt, Schmelzpunkt, Umkristallisations mittel |
IR | |
| a | -CHx O |
—CHpCHp | -CHx 3 |
-H | -H | 85 | K0,l 177-182° | IR | |
| "b | CH(CH3)2 | -CHx | -H | 82 | Rohprodukt (DC, | IE | |||
| C | -TT | 84 | Rohprodukt (DC, | IR | |||||
| d | -CH2 | -H | 83 | Rohprodukt (DC, | |||||
| e | 3 | 5-OCHx | 91 | Rohprodukt (DC, | |||||
| f | -CHx 3 |
60 | F. 84° (EtOH) | ||||||
509842/095 1..
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Olto MiUelstenscheld
Pr. Gerhard Haspe · Dr. Hörst Witzel
Stellv.: Dr. Christian Eiruhn · Dr. Heinz Hannso
Vorsitzender des Aufsiciitsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB0061
Postanschrift·: SGKERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 1007006 00, Bankleit??hl 103-10000
Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankloitzahl 100 7UiSOO
Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank —, Bertin,
Konlo-IJr. 14-362. Bankleitzahl 100 20200
SGHEPiNGAG
Pi"tentab*eilung
E) J-(Substituiertes Plienyl )-4-amino-buttersäure-äthylester-
hydroChlorid (III) __ _
50 mM eines 3-i3henyl-3-cyano-propionsäureäthylestei>a werden
in 60 ml Eisessig über 1 g Platinoxid bei Raumtemperatur und 100 Atmosphären bis zurAufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert,
es wird vom Katalysator.abgesaugt und nach Zugabe von 25 ml
2 η methanolischer Salzsäure im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft.
- 25 -
50 9 8U2 /0951
Vorstand: Hans-Jüraen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03 11
KK^K1A Hann=3 Pos.schecK-Konto. Beriin-West U 75-101. B.:r.Mellr»hl 10010010.
Vorsrtzendor des A^sichtsrats: Dr. Eduard v. SchwartzKoppen ^ί|^ SSÄ^^K^ Äffi'
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen iwiinpr Hin-int« Γκι ii rt. .-t Fn.",,*. t -ηι·
Handelsregister: AG Charlottenburg93HRB203 u.AG Kamen HRB0O61 Ä"?ÄÄÄ " "
CH-CH2-COOC2H5
CH2NH2-HCl
SCHERING AG
| V | -CH2 3 >"" |
E3 | Ausbeute (% der Theorie) |
Schmelzpunkt (Umkri s t al 1 i - sationsmittel) |
|
| a b C |
■ -CH2 3 -CI I -CI |
-CH2 3 |
-H -H -H |
90 79 100 |
F. 185° (ACOH) Rohprodukt (DC, IR) Rohprodukt (DC, IR) |
| d | -CH2 3 -H |
-H | 63 | F. 124° (EE) | |
| f g |
I0CH. | 5-OCH3 -H |
100 100 |
Rohprodukt (DC, IR) Rohprodukt (DC, IR) |
|
| -CH2CH(CH2)2 | |||||
| -CH2 3 -CH2 3 |
|||||
- 26 -
509842/0951
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mülelstenscheid
Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel
Stellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz Hannse
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwarlzkoppen Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010 - .
Berliner Comnierzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl IfX) 100 00
Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, BankleiUahl 100 700 00
SCHERINGAG
Γ-atentaotoiIunq
- 26 -
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich wie
folgt herstellen:
Ϊ1) 3-(Substituiertes Phenyl)-3-cyano-propionsäure
Durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Benzalmalonesters
(siehe unter A) mit Kaliumcyanid in gleichen Mengenverhältnissen und gleichen Reaktionszeiten wie
unter D beschrieben, jedoch in der Siedehitze, werden die 3-(Substituiertes Phenyl)-3-cyano-propionsäuren erhalten.
Sie werden nach Abdampfen der Lösungsmittel, Aufnehmen des Rückstandes in Wasser, Waschen mit Essigester und Ansäuern
der wäßrigen Phase isoliert und durch Kristallisation gereinigt.
- 27 -
509842/0951
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Borlin 65 · Postfach 63 0311
Stelh^MDr^Christfan^Vuhn^Dr^Heinz Hannse PostschecK-Konto: Btrlm-West 11.73-101. Dankl»itzahl 10010010
Vnr=riVonrt^r j.. . t - h. . η ca j^o t ,ι. Berliner Commerzljank AG. Berlin. KcMo-Nr. 108 7.'.i06 00. Bankleitzahi 1001JO rj
Vorsitzender das Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schv/artzkoppon Berliner Dirconto-Bank AG. Bsrlin. Kon'o-Nr. 241/5C08. BankleiUahl -1Oj TU; CO
SCHERING AG
-CH-CH2-COOH CN
| V | V | 3 | -CH2- | -CHx 3 |
-CH, 3 |
E3 | Ausbeute (% der Theorie) |
Schmelzpunkt (Umkristalli- sationsmittel) |
|
| a | -^CH7 3 |
—CHpCHp— | -H | 54 | F. 133-135°(Ethanol | ||||
| b | -H | 63 | Rohprodukt (DC ^ 1If. | ||||||
| C | -H | 76 | Rohprodukt .(DC, IR) | ||||||
| d | 5-OCH3 | 78 | . Rohprodukt (DC, IR) |
28 -
509842/0951
Vorstand: Hans-Jörgen Hamann · Karl Otto Mitlelstenscheid
Dr. Geihard Raspe - Dr. Horst Wit2el
Stollv.: Dr. Christiah ßruhn ■ Or. Heinz Hannse
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB283 u.AG Kamen HRB0051
Postanschrift: SCHnRING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03 11
Postscheck-Konto: Eerlin-West 1175-101, Bankieiiznhl 10010010
Berliner Commerit.nnk AG. Berlin, Konto-Nr. ·?08ίΌ06Κ>. BanKleitzahl 109^00 CKJ
Berliner DiscoMo-Fiank AG, Berlin, Ksnto-Nr. 241/50», Bankleitzahl 10070000
Berliner Handeis-Ge5ellschan - Frankfurtsr Bank -, Beriin,
Konto-Nr. 14-3=2, Bankieitzahl 10020200
~28
SChIERiNG AG
l'atentebleiiung
G) ^-(Substituiertes Phenyl)-4-amino-buttersäure-hydrochlorid (IV)
100 mM 3-(Substituiertes Phenyl)-3-cyano-propionsäure
(siehe P) werden in 200 ml Eisessig unter Zusatz von 9»5 ml
konzentrierter Salzsäure über 3 g Platindioxyd bei Raumtemperatur
und 100 Atmosphären bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und
im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des meist öligen Rückstandes werden die 3-(Substituiertes Phenyl)-4-aminobuttersäure-hydrοchloride
erhalten.
- 29 -
509842/0951
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Stellv!: Dr Ch^fan Bruhn^D^H^nZ Hannse
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Postscheck-Kcrrto Berlin-West 1t 75-101, BankleilzaM 10010010 ·
: Berlin und Berqkamen AR ChJrIfIfIOnKiTnOo uaa->Di.. *r>
u-
Berliner Handel3-&eseilsc!\ait - FrariKfiiricr Bank —. Berlin.
SCHERING AG
G)
CH-CH2-COOH
| V | -CH0- r —CHpCHp— |
R2' | E3 | Ausbeute (% der Theorie) |
Schmel apunkt (IMkristalli- sationsraittel) |
|
| a | -CHx | -CHx 3 |
-H | 50 | F. 220° (Z.) (ACOH) | |
| b C |
-H -H |
43 52 |
F. 210° (In-HCl) F. 207° (Äthanol-DIP) |
|||
| d | "CH, 3 |
-CHx 3 |
5-0CHx | 45 | j?. 204° (Isopropanol) | |
509842/0 9 51
Postanschrift: SCHERINQ AQ · D-I ßarlln (5 ■ Postfach 65 0311
Postscheck-Konto: B«rlin-W«st 11 75-101, Banklnitzahl 10010010
Berliner Commerzbank AQ. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 OO.Bankleilzahl 100-100
Berliner Disconto-Bank AG, Bariin, Konto-Nr. 241/5008, Banklaitzahl 100 700 Ca
Berliner Handels-Gesellschift - FrankfurUr Bank -, Berlin,
SCMERiNG AG
Beispiel 1
4- CSuTd stituiertes Phenyl)-2-pyrrolidone
OR '
50 mM eines ^-(Substituiertes Phenyl)-2~pyrrolidon-3-carbonsäureäthylesters
(gemäß C) werden mit 200 ml Äthanol und 60 ml 1 η Natronlauge 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Äbdestillieren
der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser gegebenenfalls unter Zusatz von
etwas Natronlauge extrahiert. Aus der wäßrigen Phase wird nach Kochsalzsättigung die 4-(Substituiertes Phenyl)-^-pyrrolidon-3-carbonsäure
mit 5 η Salzsäure ausgefällt. Nach einigem
Stehen in der Kälte wird abgesaugt und mit wenig Eiswasser gewaschen.
Die Decarboxylierung der Pyrrolidon-carbonsäure erfolgt durch-Erhitzen auf 2000C im Vakuum bis zur Beendigung der COp-Entwicklung.
Der Rückstand wird gegebenenfalls unter Kohlezusatz umkristallisiert.
509842/0951
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl OKo Mittalstenscheld
Dr. Gerhard Rasp* · Dr. Horst Wilzel
Steilv.: Dr. Christian Brunn · Dr. hainz Hannso
Vorsitzender des Autslchlsrats: Dr. Eduatd v. Schwartzlcoppen
Sitz dar Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Postanschrift: SCHERING AQ - D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Postscheck-Konto. Berlin-West 11 75-101. Dankfeilzahl 1001C010
BeilinerCommerzbank AG. Perlin, Konto Nr. 1087006 00. ßanklsiti;.M 100 WOQ
Berliner Disconto-BanV.AG. Bsrlin. Konlo-Nr. 241/5008. BanMeitzalil 120'/Od Λ
Berliner Haridils-G.iseilschaft - Frankfurter BiRk -, Berlin,
SCHER(NG AG
| ■H | V | E3 | Ausbeute . (% der ?heorie) |
Siedepunkt, Schmelzpunkt (Umkristaili- sationsmittel) |
|
| a | -CH-, 3 -CH3 |
-CH-, 3 |
-H | 81 | 120° (V) |
| b | -CHx * 3 |
-CHx 3 |
-H | 45 | 144° (Isopropanol) |
| C d |
-H 3 |
-H 2-0CHx 3 |
40 57 |
93° (EE) | |
| e | -CHx 3 |
6-0CHx 3 |
65 | 103° (EE) | |
*) Chromatographie an Kieselgel (Bzl.AcGH-HgO,- 10:10:1) unter
gleichzeitiger Verseifung der 4-Acetoxygruppe.
1 a) 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
1 b) 4-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon. 1 c) 4-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
1 d) 4-(2,3i4-Trimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
Ie) 4-(3,4,6-Trimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
5098 42/0951
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Karl OUo Mittelstenscheld
Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Christian Brunn - Dr. Heinz Hannse
Vorsitzender des Aufsichtsrats.· Dr. Eduard v. Schwarlzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB283 U. AG Kamen HRD 0061
Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03 11
Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 100100 V>
Berliner ContmeizbankAG. Berlin, Konto-Nr. 108?0Π600. B&nkleitzahl 100403
Berliner Oisconto-BaiikAG, Berlin, Konto-Nr. 2^1/5008, Bankleitzahl 100 7COuO
Berliner Handils-Gesellsrhiif! - Frankfurter Bank —, ßorlfo,
Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00
Beisp'iel 2
4-(Substituiertes Phenyl)-2-pyrrolidone
SOl-ERING AG
tfatcniabteüung -
R,
CH-CH2-COOC2Hn;
10 mM eines 3-(Substituierten Phenyl)-4-amino-buttersäure-äthylester-hydrochlorids
werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1,4 ml Triäthylamin (10 mM) versetzt und 6 Stunden auf
700C erwärmt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird wie üblich
mit Essigester aufgearbeitet.
Unter Rühren werden 10 mM eines 3-(Substituierten Phenyl)-4-amino-buttersäure-äthylester-hydrochlorids
und 1,4 ml Triäthylamin (10 mM) in 50 ml Benzol bis zur negativen Mnhydrinreaktioii
zum Sieden erhitzt und wie üblich aufgearbeitet.
- 33 -
509842/0951
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Kar! Otto Mittelstenscheld
Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel
Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse
Vorsitzender des Aufsicttlsrats: Dr. Eduard v. Schwarlzkoppcn
Sitz dor Gesellschaft: Berlin und Bergkaroon
Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berl'n 65 · Postfach 05 0311
Postscheck-Konto; Berlin-West 1175-101, BanV.leiUPhl 10010010
Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7005 00, Bankleitrahl 1ß) 400
Berliner Disco'ito-Bank AG, B-'-in, Konto-Nr. ?-iVSOOE, Bankleilzahl 1007001X1
Berliner Handtls-Geseliccha.t — Frankfurter Bank -, Berlin,
SCMERINGAG
| Verfahren | V | -CHg- | E2- | E5 | Ausbeute (% der !Theorie) |
Siedepunkt, Schmelzpunkt (Umkristalli- sationsiaittel) |
|
| a | I | -CH, 3 |
-CHgCHg· | -CH, 3 |
-H | 63 | J7. 120° (V) |
| b | II | -H | 49 | J7. 157° (EE) | |||
| C | II | -H | 54 | P. 104° (EE) | |||
| d . | II . | -CH, 3 |
-H | 50 | }?. 150° (EE) | ||
| e | I | -H ' | -H | 10 | K0 6 230°, Chroma- | ||
| -CHgCH (OH3)2 | tographie an SiO? | ||||||
| -CH3 | (BzI-AcOH-HgO, | ||||||
| 10:10:1) | |||||||
| f | II | -CH, 3 |
5-OCH, I |
72 | I1. 129° (V) | ||
| -CHx 3 |
|||||||
2 a) 4-(3,4-Mmethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
2 b) 4-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
2 c) 4-(3,4-Äthylendioxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
2 d). 4-(3-Isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
2 e) 4-(4-Hydroxy-3-Diethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
2 f) 4-(3,4,5-T3?imethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
509842/0951
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheld
Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannss
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwarlzkoppen Sitz der Gasellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsreaister: AG Ctiarlottonbura 93 Hf)B 283 u. AG Kamin HRB 0061
Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin E5 ■ Postfach 65 03 11
Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 1C8 70O6 00, Bankloitzahl 100 40000
Berliner Discomo-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5003, Bankieitzaiil IMWOüO
Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin, Konto-Nr. 14-362, BankioiUahl 10020200
Beispiel 3
4-(3<4-Dimeth.oxy-pheiiyl)-2-pyrrolidon
BCHERiNG AG
P-ätentaisteHung
OCH,
CH-CH2-COOH CH2KH2-HCl
2,76 g 4-Amino-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-buttersäure-hydroChlorid
werden mit 1,4 ml Triäthylamin (10 mM) in 1-2 ml Äthanol versetztund
anschließend im Vakuum (0,4-0,6 Torr) auf 200-210° erhitzt, bis durch eine Tüpfelprobe mit Ninhydrin keine freie
Aminosäure mehr nachweisbar ist. Der Rückstand ergibt bei üblicher Aufarbeitung mit Essigester 1,26 g 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon
(57 % d. Theorie). Schmelzpunkt: 120° C (Wasser) .
-35 -
509842/0951
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid
Dr. Gerhard Raspä - Dr. Horst Witzel
Stellv.: Or. Christian Brunn - Dr. Heinz Hannse
Vorsitzender des Aulsichtsrats: Dr. Eduard v. Sciiwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlqttenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061
Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 . Postfach 63 03 11
Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AQ. Berlin. Konto-Hr. 1C3 70*100, Bankieitirali! 1'
> -!■_; f.~ Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konlo-Nr. 241/f.OO'J, Gsiikleitzaiii tfcO ί ν' ι-.-Berliner
Handels-Gesellscha't — Franl-'urtfer Bank —, Berlin,
Konto-Nr. H-0c2, Bankleitzahl 1CÜ2C200
4-(Alkoxy-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
SGVlERlNG AG
Jatent* btciiung
Methode A
10 mM eines 4-(Hydroxy-alkoxy-phenyl)-2-pyrrolidons werden in
5 ml Dimethylformamid gelöst, unter Eiskühlung mit 500 mg einer
50-%igen Natriumhydrid-Paraffinöl-Suspension (10,5 21M) versetzt
und langsam unter Rühren auf 6O0C erviärmt. Nach Beendigung der
Wasserstoffeiitwicklung werden "bei O0C 11 mM des entsprechenden
R-Halogenids und 100 mg Natriumiodid in 3 ml Dimethylformamid
zugegeben und' 3 Stunden unter Rühren auf 1000C erwärmt. Anschließend
wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wie üblich mit Essigester einschließlich einer
Extraktion mit 2 η Natx^onlauge aufgearbeitet.
Methode B
10 mti eines 4-(Hydroxy-alkoxy-phenyl)-2-pyrrolidons, 11 mM des
entsprechenden Halogenids und 1,45 g Kaliumcarbonat (10,5
509842/0951
36 -
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelslenscheid
Dr. Ge:hard Haspe Dr. Horst Wit?el
Stellv.: Dr. Cnristian Brunn · Dr. Heinz Hannsa
Vorsitzender des Autsichlsrats: Dr. Eduard v. Sctiwartzkopp&n
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG CharloUenbiirg 93 HRB283 u. AG Kamen HRB0051
Postanschrift: SCHERIMG AG · D-1 Berlin 65 · Postfach G5C311
PoEtscheck-Kontoi'Esrlin-Wesl 11 7M01, Pankieit73hl 10010p m
Br-rliner Cüinmerzbank AG. Berlin. Konln-Nr. 1087093CO. Btin^-i-tZtiti! 103<i';C C
Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konlo-Nr. 2·)1/500ε, Baril:leiti&t'l IKJ7COCD
Berlinef Handels-Gaseür-ohaft — rrsokfurtoi Bank —, Berlin
Kcnto-Nr. 11-362, fcankloitzahl 100 2CiOCi
SCHERiNGAG
r Patentabteilung
— yo -
werden in 30 ml Aceton 38 Stunden unter Rühren zum Sieden
erhitzt. Der nach dem Absaugen der anorganischen Salze und Eindampfen im Vakuum verbleiben.de Rückstand wird wie bei
Methode A aufgearbeitet.
Methode C
10 mM eines 4-(Hydroxy-alkoxy-phenyl)-2-pyrrolidons werden
in 22 ml 0,5 η Natriumbutylatlösung in Butanol gelöst und mit
11 mM des entsprechenden Halogenids 10 Stunden unter Rühren
zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei Methode A beschrieben.
- 37—
509842/0951
Vsrsland: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Miltelslenschefd Postanschrift. SCHERING AG - D-1 Berlin 65 · Postfpch C5 0311
«in»?*Ur ChÄ BÄ DrVitete Hanns* - Postscheck-Konto: Dcrl;n-Wcst 11 75-101. n£r,klGiUah! 10010010
Handelsregister. A6CharloHenburgr83HRB2B3 u. AG Kamen HRB00S1 KoÄ"«-^!^:^
SCHERING AG
| R2=CH5 | Rl | -CH0OCH, < 3 |
Methode | Ausbeute (% d.Theorie) |
Schmelzpunkt (Umkristallisations- mittel) |
| a | -C2H5 - | -CH2-CON(C2H5)2 | C | 62 | 123° (EE) |
| b | -C5H7 | -CH2CH2OH | B | 42 | 124° (EE-DIP) |
| C | -C4H9 | -CH0CF, <^ 3 |
C | 47 | 125° (DIP) |
| ά | -°6H13 | A | . ■ 48 | 119° .(EE-DIP) | |
| e | ■© 'J | A | 44 | 123 ° (EE-DIP) | |
| f | -CH ^ -C2H5 |
B | 41 | 105 ° (EE-DIP) | |
| S | -CH2-CHx | B | 40 | 150° (EE) | |
| h | -CHp-CH=CHp | B | 46 | 104° (EE-DIP) | |
| i | -CH0-CH=C' 5 | B | 38 | 123° (EE-DIP) | |
| 3 | |||||
| k | A | 38 | 94° (verreiben mit DIP) |
||
| 1 | A | 56 | 117° (EE-Petrol- äther) |
||
| m | A | 34 | 108° (EE) | ||
| η | B | 36 | 110° (EE) | ||
| O | A | 57 | 132° (EE) | ||
| P. | K2CO3, <e>, |
71 | 132° (EE) | ||
| DMF. 30 130° |
|||||
| bÜ98A2 | /095 1 · |
Vorstand: Hans-Jürgon Hamann · Karl Otto Mittelslenscheld
Dr. Gerhard Raspd · Dr, Horst Witzel
Stollv.: Dr. ChriMian Brunn · Dr. Heinz Hannse
Vorsitzender des Aiifsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwarlzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlotteriburg93HRB?83 U.AG Kamen HRB0061
- 38 -
Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Brtnkleitzahl 10010010
Berliner Commerzbank AG. Bariin, Konto-Nr. 10S7006 00. Bankleitzahl 100400
Berliner Disconto-BankAG, Berlin. Konto-Nr. 241/5000. Bankleitzahl 100 700
Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin, Konto-Nr. 14-352, BankleiUahl 100202 00
-36-
SCHERING AG
Pi'feniabteilung
| Xt ι — ^/χχ— | E2 | Methode | „ < Ausbeute (% der Theorie) |
2413935 Schmelzpunkt (Umkristallisations- mittel) |
| q r ' S |
-G2H5 | C C A |
47 62 53 |
168 ° (EE) 118° (DIP) 95° (EE) |
4 a) 4-(3-lthoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
4b) 4-(3-Propoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
4 c) 4-(3-Butoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon. 4 d) 4-(3-Hexyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidori.
4 e) 4-(3-Isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
4 f) 4-(3-/i-Methyl-propoxy_7-4-methoxy-phenyl)~2-pyrrolidon.
4 g) 4-(3-Isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon. 4 h) 4—(3-Allyloxy— 4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
4 i) 4-(3-/3-Methyl-2-butenylox^-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidorL.
4 k) 4-(3-Methoxymethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
4 1) 4-(3-Diäthylaminocarbonylmethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon,
4 m) 4-(3-/2-Hydroxyäthox5Z.4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
4 η) 4-(3-/2,2,2-Trifluoräthoxy7-4-methoxy-phenyl)-2-4
ο) 4-(3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
4 ρ) 4-(3-Phenoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
4 q) 4-(3-iiethoxy-4-äthoxy-plienyl)-2-pyrrolidorL.
4 r) 4-(3-Methoxy-4-butoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
4 s) 4-(3'-Methoxy-4-diäthylaminocarbonylmethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
509842/0951
- 39 -
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann - Karl Otto Mittelsienscheid
Or. Gerhard Raspe - Dr. Horst Wilzel
Stellv.: Dr. Christian ßruhn - Dr. Heinz H-innse
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. SchwarUkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061
Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin ES · Postff-.h fs 0311
Posischeck-Kon'.o: Oerliri-Wasl 11 75-101. Br-nklcitzihl 100 1C'J 10
Berliner Commeizbank AC5. Berlin, Konto Nr. 103 700*· \Ό Bankluzfahl 1?3 A'/l
Berliner Discomo-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 2-51/K-oa. Bankleilzah! i» 7CO W
Berliner Handc-Is-Oesellirfinft — Frankfurter Bank —. Berlin,
Konto-Nr. 14-3S2. Baiikleitiahl 100 20200
SChIERiNG AG
Patentabteilung
39 -
Beispiel 5
l-Substituierte-4~(3,4-- dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
OCH
OCH,
-GH*,-COCH,, -3 D
a) l\— (3, 4-Dimetho:gy-phenyl)-l-methyl-2-pyrrolidon
2,21 g 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrölidon (10 mM) werden
in 15 ml Dimethylformamid gelöst, unter Eiskühlung mit
530 mg einer 50%igen Natriumhydrid-Paraffin-Suspension
. (11 mM) versetzt und langsam unter Rühren auf 60° erwärmt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden 1,56 g
Methyljodid (11 mM) in 5 ml Dimethylformamid bei O0C zugetropft
und 15 Minuten auf 500C erwärmt. Anschließend wird
- 40 -
509842/0951
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheld
Dr. Gerhard Rs-jpe ■ Dr. Horst VVitzel
Stellv.: Dr. Christian Bruhn - Dr. Heinz Hannse
Vorsitzender des Aulsichtsrats: Dr. Eduard v. Schv/arizkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkarneri
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0051
Postanschrift: SCKEFUNG AG · D-1 Berlin E5 · Postfach 65 03 11
Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. BanWoitzahl 10010010
Berliner Commprzbank AG, Berlin, Korilo-Nr. IDb 700S 00, V.unMe''>a'\\ IC
Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Kor'o-Nr. 241/500B. Ban!;leit2s: 110070003
Berlinor Handcls-Gesellschalt — Frankfu.'fer BanK —, Berlin,
KORtO-Nr. 14-332, Bankleitzahl 100 20? 00
SCHERINGAG
Patentabteilung
- 40 -
in Wasser gegossen > mit Essigester wie üblich aufgearbeitet.
Ausbeute: 1,3 g 4-(3,4-Dimetho:xy-phenyl)-l-methyl-2-pyrrolidon
(55 °/° <3-ei>
Theorie).
Schmelzpunkt: 69°C (Diisopropyläther).
Schmelzpunkt: 69°C (Diisopropyläther).
b) l-Acetyl-4-(3,4-diaetho:xy-phenyl)-2--pyrrolidon
Unter Verwendung von 0,86 g Aeetylchlorid ( 11 mM) anstelle
des Methyl j ο did s wird analog a) das l-Acetyl-4-(3>4-diiaethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon
erhalten.
Ausbeute: 1,4 g (53 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 135°C (Äthanol).
Ausbeute: 1,4 g (53 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 135°C (Äthanol).
c) 4-(3,4-Dim.ethoxy-phenyl)-l-phenyl-2---pyrrolidon
2,21 g 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon (10 mM), 3,5 g Jodbenzol (17 mM), 1,44 g Kaliumcarbonat (10,4 mM) und 100 mg
Eupferpulver werden 2 Stunden auf 180°0 erwärmt. Die übliche
Aufarbeitung mit Essigester ergibt 2,2 g 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-phenyl-2-pyrrolidon
(74 % der Theorie). Schmelzpunkt: 1040C (Essigester/Diisopropyläther).
-41
509842/0951
D?tehard RnaSsp6r.9D? Ho^VViizef" Ο"° Mltte!stenscheld Postanschrift: SCHERIWG AG ■ D 1 V.-vMn 6; · PoMfch 60 03 11
Stellv.: Dr. Christian Bruhn ■ Dr. Hsinz Hannse Postscheck-Konto: Berlln-Wosl 11 7C-1i,i, Rsnkicitzahl 10010013
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard ν SrüwartzkODDen Berliner Com-ne-zbaiik AG, Beriin. Kcrlo-ir.iceVeoeOO. BrinMeiü;>.l 1
Sitz der Geseüschaft: Berlin u„d Bergkamen ^T' D:seonto-Bank Αβ· Brr'"' Kcnlo-Nr.«S/S0«.. Banklellzahl IOC
Handelsie&ister: AG Charlottenourg 93 HRB283 u. AG Kamen HRB 0051 KontoA'r l?-3'4S Pa^kleit^il üo™?-?'''1'* BU"k "' 6^'''"'
Beispiel 6
4-- ( 3 * 4-Dimethoxy-phenyl· ) -pyrrol idin-2-thion
OCH,
OCH
SCHERING AG
Patentabteilung
1*98 g 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl )-2.-pyrrolidon (9 mM) und 5,4 g
Phosphorpentasulfid (5>4 mM) werden in einem Gemisch aus 9 ml
Acetonitril und 9 ml Glykoldimethyläther suspendiert. Bei
Eaumtemperatur werden unter Rühren 1,4 g Natriumhydrogencarbonat
(18 mM) in kleinen Portionen zugegeben. Während des 1,5 stündigen Hachrührens geht die Suspension erst in Lösung, und das
gewünschte 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-thion
kristallisiert kurz darauf aus. Man gießt in Eiswasser und saugt ab.
Ausbeute: 1,57 g (78 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 151-152°C (Äthanol).
Schmelzpunkt: 151-152°C (Äthanol).
- 42 -
50984 2/0951
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Karl OHo Mittelstenscheld
Dr. Gerhard Raspö · Or. Horst Witze!
Stellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz Hannse
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppon
SiU der Gesellschaft: Berlin und Bnrnlcamon
Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03 11
Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankloltzahl 10010010
Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 103 7C06 00, Bankleiteatil 100 400
Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008. BankleiUa'il 10070000
Claims (1)
- Patentansprücheljl) Racemische und optisch aktive 4-(Polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone der allgemeinen Formel IOR-,(DworinR-, und Rq gleich oder verschieden sind und Kohlenwasserstoff gruppen mit bis zu 18 C-Atomen oder Alkylgruppen mit 1-5 C-Atomen, die durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonyl-, Carboxamido- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppen substituiert sind, oder R-j und Rp gemeinsam eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R^ ein Wasserst off atom, eine Alkyl-, Aryl- oder Acylgruppe undX ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten.509842/0951Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Kar! Otto MittelstenscheidDr. Gerhard Raspö · Dr. Horst WiizelStellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz HannseVorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwactzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und BergkamenPostanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin £5 · Postfach G5 0311 Postscheck Konto: Berlin-West 1) 75-101, Bankioitzah! 100 100 W Berliner Commerzbank AG. Bsrlin, Konto-Nr. 108'7006 00. Bankloifah! IOD 4C0 CO Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/6003, Bankleitzahl iOU7O3C-3SCHERING AGPatentabteilung2.) 4- ( 3,4-Dimetlioxy-ph.enyl) -2-pyrroIidon.3.) -4-(2,3,4-Trimetlioxy-p]ienyl)-2-pyrrolidon 4.) 4-(3,4,6-Trimethoxy-pheiiyl)-2-pyrrolidon.5.) 4-(3-Methylendioxy-phenyl)-2-pyiTolidon.6.) 4-(3,4-Ätliylendioxy-plienyl)-2-pyrrolidon.7·) 4-(3-Isobutoxy-4-metho2cy-phenyl)-2-pyrrolidon 8.) 4-(3,4,5-Irimetho:xy-phenyl)-2-pyrrolidon.9·) 4~(3-Äthoxy-4-methoxy-plienyl)-2-pyrrolidon10.) 4-(3-Propoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon 11.) 4-(3-Butoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.12.) 4- (3-Hexyloxy-4-methoxy-plieiiyl)-2-pyrrolidon.13·) 4-(3-Isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.14.) 4-(3-/i-Metliyl-propox27-4-methoxy-plienyl)-2-pyrrolidorL 15·) 4-(3-Isobutoxy-4-iaetlioxy-phenyl)-2-pyrrolidon- 44 -50984 2/0951Vorstand: Hans-Jürgen Hamann - Karl OtIo MittelstenscheidSto^^D^hni^B^r'ÄinzHannso "Voro«zenderde,^f„chbr.te:Dr.Ed„ardv.8*warlzkoppe„Postanschritt: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03 11 Postschock-Konto: Borlin-We5t 1175-101, Bankleitzahl 10010010Bank -BerIin-. SCHERiNGAGPatentabteilung "44 -16.) 4-(3-Allyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.17.) 4-(3-/B-Methyl-2-butenylox27-4-metlioxy~plienyl)-2-pyrrolidori.18.) 4-(3-Methoxymethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyxrolidon.19·) 4-(3-Diäthylaminocarbonylmethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.20.) 4-(3-/2-Hydroxyäthoxy7^-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.21.) 4-(3-/2,2,2-Trifl-uoräthoxy7-4-methoxy-p]ienyl)-2-pyrrolidon.22.) 4-(3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.23.) 4-(3-Hienoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.24.) 4-(3-Methoxy-4-äthoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.25.) 4-(3-llethoxy-4-butoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.26.) 4-(3-Methoxy-4-diäthylaminocai>TDonylmetlioxy-plienyl)~2-pyrrolidon.27.) 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-l-methyl-2-pyrrolidon. 28.) l-Acetyl-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.- 45 509842/0951Vorstand: Hsns-Jürgen Hamann · Karl Otto Miltelstensctieid Postanschrift: SCHERING AG · P-I pr-rür> Γ5 ■ Postfach 65 038»&"Α^ήΟΒτϋ"Οη™ 1DAL Hannse Po^scheek-Konto: BarMn-West 11 75-101, BanM,»Mhl 1QD1C010VorS,,zencierdrA,fs^srats:Dr.Eduardv.Schwar,Zkoppen ^ΖΖΪΧΆΉΆ'ί^Sitz der GesellschafI: Berlin und Beiakamen n„.i-„, n j 1 /~ .. t , r- .,.,., „Handelsregister: AG CharlottenburgÖ3 HRB233 u. AG Kamen HRB0061 Kontur^ riS'r^A^i iÖo2o?M '"' " ~"SCHERING AGPatentabteilung29·) 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-l-phenyl-2-pyrrolidon. 30;) 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-thion.31.) Verfahren zur Herstellung der neuen 4-(Polyalkoxy-phenyl)■ 2-pyrrolidone der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisea) 4-(Substituiertes Phenyl)~2-pyrrolidon-3-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel II ORnCOOR(II)worin R-, ' und R^1 entweder R-, und Ro oder Wasserstoff bedeuten,R, die oben angegebene Bedeutung hat und R eine vorzugsweise niedere Acylgruppe darstellt, verseift und decarboxyliert oder- 46 -509842/0951Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto MittelstenscheidDr. Gerhard Raspö · Dr. Horst WitzslSIeIIv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz Hannse Vorsitzender des Aulslchtsral3: Dr. Eduard v. Schwarlzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und BergkamenHandelsmuster: AG Charlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03 11 PosHcheck-Konto: Beilin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010 Berliner Commeribank AG, Berlin. Konto-Nr. 10 j 7006 00. Sankleitrahl 100 4(X) Berliner Disconto-BankAG, Berlin. Konto-Nr. 241/5003, Banklüitzahl 100 7(K) Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,SCHERING AGPatentabteilungb) 3-(Substituiertes Phenyl)-4-amino-buttersäurealkylester der allgemeinen IPormel IIICH-CH0-COOE
2(HD ,worin En1» E2 1, E^ und E die oben angegebene Bedeutung haben,oder ein Säureadditionssalz davon unter Alkoholabspaltung cyclisiert oderc) J-(Substituiertes Phenyl)-4-amino-buttersäure der allgemeinen Formel IV"CH-CH2-COOH(IV) ,509842/0951Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Dr. Gerhard RaspÄ ■ Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse iigriH&ft^er des Aufsichtsrsts: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen i<6t-sellschaft: Berlin und Bergkamen register: AG Charlotlenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0051 Postanschrift- SCHERING AG · D-1 Bariin €5 ■ PosT-nch 'Λ 03 Π Postscheck-Κοηίο: Berl'n-Wssl 1175-101, Bankleiliatil ICj 10010 Berliner Commerzbank AG, Berlm, Korto-Nr. 108703." C J. tj-.kloiU^hl 100 ·: Berliner Disconto-Bank AG. De.iin, Kanto-Nr. 241/tS7i. [;?n;icilzahl irO7C Bsrlinsr Handsls-Gessllscliaft -· rr.inxfui'.er Ear:f; -, Berlin,SCHERINGAGPatentabteilungworin R-, ' , R-' und R5, die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon unter Wasserabspaltung cyclisiert und in den nach, a), b) oder c) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls freie Hydroxygruppen (OR-,1 oder OR?') alkyliert oder aryliert, gegebenenfalls die Iminogruppe (HH) alkyliert, aryliert oder acyliert und gegebenenfalls den Carbonylsauerstoff gegen Schwefel austauscht und, falls Racemate optisch aktiver Verbindungen entstehen, diese gegebenenfalls einer Racematspaltung unterwirft.32.) Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen IOrmel I sowie den für die enterale oder parenterale Applikation üblichen Trägerstoffen.509842/0951Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstcnscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Poetisch G5 03EieÄSLÄÄz Hanns» " " Postscheck-Konto: BeMin-Wcsl 11 75-101. Bankie-tzah. 100100,10Versender des Aufs.ch.srats: Dr. Eduard v. Sehwanzkoppen |ÄJ SÄ A0'. ÄÄÄttSSitz der Gesellschaft: Bfirlin und Bergkamen D«rirnrtr u^,lf4fli». rrcQi!-^ ,r» trr3r,nHandolsrogisler: AG Charlottenburg 93 HRB2B3 u. AG Kamon HRB0051 Konto-Nr. 14-362. BanWeitzanl 1C-0PJ200
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