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2,3-Diaryl-3-halogenacrylinitrile und Verfahren zu ihrer Darstellung
Gegenstand der Erfindung sind 2,3-Diaryl-3-halogen-acrylnitrile der allgemeinen
Formel T
in der Ar ein durch ein oder niedere Alkyl und/oder niedere Alkoxygruppen und/oder
Halogenatome substituiertes Phenyl oder, falls Ar' substituiertes Phenyl ist, auch
unsubstituiertes Phenyl bedeutet, Ar' ein durch ein oder zwei niedere Alkyl und/oder
niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome substituiertes Phenyl oder, falls Ar
substituiertes Phenyl ist, auch unsubstituiertes Phenyl bedeutet, Hal Chlor oder
Brom bedeutet.
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Die Verbindungen der Formel I sind hypolipidämisch wirksam und können
daher als Arzneimittel verwendet werden.
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Unter niederem Alkyl bzw. niederem Alkoxy wird ein solches mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette verstanden.
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Gegens-tand der Erfindung sind weiter Vorfahren zur Herstellung, sowie
pharmazeutische Zubereitungen dieser Verbindungen.
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Die Verfahren zur herstellung dieser Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet,
dass man a) 2,3-Diaryl-3-halogen-acrylaldehyde der allgemeinen Formel III
in Aldiminderivate der Formel IV
worin Ar, Ar' und Halogen die obige Bedeutung haben und X eine Hydroxygruppe, ein
als Abgangsgruppe geeignetes funktionelles Derivat einer Hydroxylgruppe, ein Halogenatom
ein Wasserstoffatom oder eine Dialkylaminogruppe bedeutet, überführt und diese anschliessend
in die Nitrile der Formel 1 umwandelt, oder b) an entsprechende 1,2-Diarylacetylene
Halogencyane addiert Die als Ausgangsmaterial benötigten 2,3-Diaryl-3-halogenacrylaldehyde
III können auf einfache und bekannte Weise durch Umsetzung der Desoxybenzoine II
unter den Bedingungen der Vilsmeier-Reaktion dargestellt werden (M.Weissenfels,
H. Schurig, G. Hühsam, Z. Chem. 6, 471 (1966), vergl.
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Patentanmeldung I)OS 2 160 236)
Als Aldiminzwischenstufen der allgemeinen Formel IV komme beispielsweise in Betracht:
Oxime und ihre Derivate: Oxime können durch direkte Dehydratisierung beispielsweisC.
mit Mineralsäuren, mit Natriumformiat in Ameisensäure oder mit Natriumacetat in
Eisessig in die entsprechenden Nitrile überführt werden. Bei empfindlichen Oximen
ist es vorteilhaft, die Hydroxylgruppe des Oxims vor der Eliminierung in eine bessere
leaving group zu überführen; es können beispielsweise die folgenden Methoden angewandt
werden: Umsetzung mit Alkyl- oder Arylsulfonsäurechloriden oder tait Thionylchlorid,
mit Carbonsäurechloriden oder -anhydriden, mit N,N1-Dialkyl-carbodiimiden usv. In
vielen Fällen erübrigt sich die Isolierung der so erhaltenen Oximderivate IV; die
Eliminierung erfolgt häufig spontane Auf diesem Wege gewonnene Oxim-O-allcyl- oder
Arylsulfongt;e lassen sich unter sehr milden Bedingungen, z.B. mit Aluminiumoxid
in organischen Lösungsmitteln wie Chloroform oder Nethylenchlorid in die entsprechenden
Nitrile überführen.
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N-Chloraldimine, die aus den Aldehyden III mit wässriger Chloramin-Lösung
erhalten werden und nach HCl-Abspaltung die Nitrile I ergeben.
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Aldimine, die durch Umsetzung der Aldehyde mit Ammoniak zugänglich
sind und oxidativ, z.B. mit 02/CuCl21 Pb(OAc)4 o.ä. in die Nitrile I umgewandelt
werden können.
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N,N-Dialkylhydrazone, die aus den Aldehyden mit N,N-Dialkylhydrazinen
gewonnen werden und entweder oxidativ (z.fl. mit Wasserstoffperoxid) oder durch
alkylische Spaltung der entsprechenden Methojodide in die Nitrile der allgemeinen
Formel I überführt werden können.
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Chlorcyan oder Die Umsetzung nach Verfahren b) wird vorzugsweise
mit/Bromcyan in Tetrachloräthan in Gegenwart der entsprechenden Aluminiumhalogenide,
vorzugsweisc bei erhöhten Temperaturen durchgeführt (vergl. auch Issei Jwai et al.
Chem.Pharm. Bull. 12, 1446 ff (1964) ).
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1,2-Diarylacetylene können beispielsweise aus Kupferphenylacetyliden
und Aryljodiden nach dem von R*D. Steplìens et al.
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im J. Org. Chem. 28, 3313 (1963) beschriebenen Verfahren dargestellt
werden.
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Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, deren Arylgruppen durch
Alkoxy, Brom oder Chlor stlbstituierte Phenylreste darstellen.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Sie wirken stark hypolipidämisch; sowohl der Cholesterin-Spiegel
als auch der Triglyceridspiegel werden abgesenkt. Diese Verbindungen können daher
zur Therapie primärer Hyperlipidämien und gewisser sekundärer Hyperlipidämien, wie
z.B. beim Diabetes herangezogen werden.
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Überraschenderweise ist die hypolipidämische Wirkung der Nitrile auch
bei hoher Dosierllng nicht mit einer messbaren östrogenen Wirkung verknüpft. Eine
derartige Trennung von lipidsenkerder und östrogener Wirkung wurde bei Silben-Derivaten
bisher nicht beobachtet.
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Da für die Entstehung coronarer Herzkrankheiten ein erhöhter Lipoproteingehalt
des Blutes ein wesentlicher Risikofaktor ist und ganz allgemein erhöhte Serumlipidwerte
bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Erscheinungen
auch anderer Lokalisation, nicht nur im Bereich der Herzkranzgefässe, darstellen,
kommt daher der Senkung erhöhter Serttmlipide für die Prophylaxe und die Therapie
von Atberosklerose, insbesondere im Bereich der iierzkranzgefäs e, eine ausserordentliche
Bedeutung zu. Nachdem die oben näher beschriebenen Substanzen am Tier Serumlipide
senken können, sind sie bei der Behandlung und Prophylaxe arteriosklerotischen Erkrankungen,
insbesondere im Bereich der Coronargefässe, abc auch anderer Gefässbezirke, von
Nutzen.
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Die hypolipidämische Aktivität der angeführten Verbindungen konnte
unter anderen in folgenden Versuchs anordnungen gezeigt werden: 1. Männliche Ratte
mit normalen Serumlipidgehalt. Die in der Tabelle 1 angegebenen Werte stellen die
Veränderungen der Serumkonzentrationen bestimmter Lipidklassen nach einer S-tägigen
Behandlung in verschiedenen dort angeführten täglichen Dosierungen dar. Die Applikation
erfolgte oral mit der Schlundsonde. In der Regel wurde vor und nach der behandlung
Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode
von Lauber und Richterich und von Triglyceriden nach der Methode von Eggstein und
Kreutz bestimmt. In den angeführten Beispielen der nachstehenden Tabelle 1 sind
die aufgrund der Behandlung mit den Substanzen aufgetretenen Serumlipidveränderungen
folgendermassen definiert
a. die prozentualen Veränderungen des
Nachwertes der behandelten Gruppe, bezogen auf den Vorwert der behandelten Gruppe,
wobei der Vorwert mit 100 6/9O angesetzt wurde und b. die Veränderung des Nachwertes
der behandelten Gruppe in Beziehung zum Nachwert einer mitlaufenden unbehandelten
Kontrollgruppe (Placebogruppe),wobei die Placebogruppe mit 100 % angesetzt wurde.
Der Wert vor einem Querstrich stellt also die prozentuale Veränderung gegenüber
dem Ausgangswert, der Wert nach einem Querstrich die prozentuale Veränderung der
Präparategruppe, bezogen auf die Placebogruppe, dar.
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2. )Die durch Fruktosegaben ausgelöste kohlenhydratinduzierte Hypertriglyceridämie
der männlichen Ratten. Sie wird durch eine dreitägige orale Vorbehandlung mit den
angeführten Substanzen gegenüber einer Placebogruppe stark vermindert (Tabelle 2).
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T A B E L L E 1 Verbindung aus Beispiel 10 mg/kg 0,1 m£kg Serum-
Serum- Serum Serum-Cholesterin Triglyce- Cholesterin Trigly ride ceride 1 -61/-45
-82/-74 -38/-17 -10/ 2 -14/-5 -3/-4 3 -15/-6 -15/22 Clorfibrat -25/-17 -21/-15 (Dosierung
100 mg/kg) % Veränderung nach 8 oralen Applikationen an der ? Ratte mit mg/kg/Tag
TABELLE 2 Verbindung 3 mg/kg aus Beispiel Serum-Cholesterin Serum-Triglyceride 1
-37 -47 Clofibrat (bei 10-facher Dosierung) -20 % Veränderung der kohlenhydratinduzierten
Hypertriglyceridämie der # Ratten nach dreitägiger peroraler Vorbehandlung mit den
angegebenen Dosierungen.
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Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakologisch
annehmbaren Trägern vermischt, angewandt werden0 Dabei wird eine orale Anwendungsform
bevorzugt; Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen per se oder mit an sich
bekannten Substanzen vermischt und durch an sich bekannte Methoden in geeignete
Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wässrige oder ölige Suspensionen
oder wässrige oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat,
Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Manesiumstearat
verwendet werden.
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Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat
erfolgen.
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Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche
und tierische Öle in Betracht, wie z.B. Sonnenbllmenöl oder Lebertran.
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Als Einzeldosis kommen etwa 10-2 bis 10 mg/kg in Betracht.
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Eine besondere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Kombination
mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem:
Antidiabetika wie z.B. Glycodazin, Tulbutamid, Glibenclamid, Phenformin, Buformin,
Metformin oder Kreislaufmittel im weitesten Sinne, besonders aber Coro-nardilatatoren
wie Chromonar oder Prenylamin und blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpin,« -Methyl-Dopa
oder Clonidine, andere Lipideenker oder Geriatrika, PsychoPharmaka wie z0B. Chlordiazepoxid,
Diazepam oder Meprobamat sowie Vitamine.
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Beispiel 1 2,3-Bis(4-methoxyphenyl)-3-chlor-acrylnitril 1,0 g 2,3-Bis(4-methoxyphenyl)-3-chlor-acrylaldoxim
(3,14 mM) werden in 25 ml Acetanhydrid zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach
dem Abkühlen giesst man auf Wasser, saugt den ausgefallenen kristallinen Festkörper
ab und kristallisiert aus Methanol um, Fp.: 140 - 1420 C B e i s p i e l 2 2-Phenyl-3-(4-bromphenyl)3-chlor-arylnitril
a) Man suspendiert 2 g 2-Phenyl-3-(4-bromphenyl)-3-chlor-acrylaldoxim (5,9 mMol)
in 50 ml THF, kühlt auf 0° ab und fügt nacheinander 5 ml 2 n Natronlauge und 1,14
g p-Toluolsulfochlorid hinzu. Man rührt noch eine Stunde bei 100 und dampft dann
bei Raumtemperatur ein. Der feste Rückstand wird mit wenig Methylenchlorid ausgenommen
und auf eine Säule mit basischem Aluminiumoxid in n-Hexan aufgetragen.
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Man eluiert zunächst mit Petroläther und dann mit Methylenchlorid.
Man erhält auf diese Weise reines 2-Phenyl-3-(4-bromphenyl)-3-chloracrylnitril vom
Fp.: 128 - 130°.
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Die gleiche Verbindung erhält man: b) durch Umsetzung des Oxims mit
Natriumacetat-Eisessig bei 110°C, Reaktionszeit 3 Stunden. Nach dem Abkühlen wird
auf Wasser gegossen und umkristallisiert, c) durch Umsetzung des Oxims mit konz.
H2SO4 bei 100° über 5 Minuten, Aufarbeitung: Eingiessen in Eiswasser Umkristallisation
des auSgefallenen Fe s-tkörpers
Wie unter a) beschrieben erhält
man 3. 2-Phenyl-3-p-tolyl-3-chlor-acrylnitril Fp. 108-109°C 4. 2-Phenyl-3- (4-methoxyphenyl)
-3-chlor-acrylnitril Fp. 99 - 1000C Herstellung der Ausgangsverbindungen 2,3-Bis(4-methoxyphenyl)-3-chlor-acrylaldoxim
30,2 g 2,3-Bis(4-methoxyphenyl)-3-chlor-acrylaldoxim (0,1 M) werden in 250 ml Pyridin
gelöst und zusammen mit 30 g Hydroxylamin-hydrochlorid eine halbe Stunde lang auf
dem Dampfbad erwärmt. Anschliessend wird die Lösung eingedampft; der zurückbleibende
Festkörper wird mit Äthanol ausgekocht, abgesaugt und getrocknet. Das so erhaltene
2,3-Bis(4 methoxyphenyl) -3-chlor-acrylaldoxim hat einen Fp.: 207 - 2080C (Zers.)
Nach demselben Verfahren wurden hergestellt 2-Phenyl-3-(4-bromphenyl)-3-chlor-acrylaldoxim
Fp.: 217 - 218°C (Zers.) 2-Phenyl-3-p-tolyl-3-chlor-acrylaldoxim Fp.: 212 - 21300
(Zers.) 2-Phenyl-3- (4-methoxyplienyl ) -3-chlor-acrylaldoxim Fp.: 211 - 212°C (Zers.)