DE2411009A1 - Verfahren zur herstellung von 1,3-dialkylharnstoffen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1,3-dialkylharnstoffen

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DE2411009A1 DE19742411009 DE2411009A DE2411009A1 DE 2411009 A1 DE2411009 A1 DE 2411009A1 DE 19742411009 DE19742411009 DE 19742411009 DE 2411009 A DE2411009 A DE 2411009A DE 2411009 A1 DE2411009 A1 DE 2411009A1
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    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
    • C07C273/1863—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety from urea

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Description

"Verfahren zur Herstellung von 1,3-D!alky!harnstoffen"
Die Erfindung betrifft ein technisch verbessertes Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Dialky!harnstoffen.
Dialkylharnstoffe sind wichtige Ausgangsstoffe für die Darstellung von Purinabkömmlingen.
Es sind bisher zwei Methoden für die Herstellung von symmetrischen Dialky!harnstoffen bekannt. Gemäß der Methode von Davis und Blanchard (vgl. Journal Amer. Chem. Soc, Bd. 45 (1923) S. 1816-I820) werden Harnstoff und ein Monoalkylaminhydrochlorid in wässriger · •Lösung unter Rückfluß erhitzt oder man setzt das Gemisch der Reaktionskomponenten bei Temperaturen von ΐβθ bis 170°C um. Da jedoch die Amine mit niedrigen Alkylgruppen im Molekül verhältnismäßig ' tief sieden, muß man unter Druck arbeiten. Die beiden Autoren stellen außerdem selbst fest, daß die Handhabung der Dialkylharnstoffe Schwierigkeiten bietet und die Ausbeute zu wünschen übrigläßt. . j
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Die zweite Methode von Hirooka (vgl. Japanische Patentschrift Nr. 35-I63 aus dem Jahr i960) bedient sich daher der Umsetzung von Harnstoff mit Monoalkylaminsalzen bei Temperaturen von 1J55 bis 1500C in oberhalb 1500C siedenden inaktiven organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Dekalin, Nitrobenzol oder Dichlorbenzol. Als Vorteil wird hervorgehoben, daß das Rühren des Reaktionsansatzes im Gegensatz zur erstgenannten Methode 'keinerlei Schwierigkeiten bietet und daß das sich bildende schwerlösliche Ammonium*-· salz leicht von einer Dialkylharnstofflösung abgetrennt werden kann. Nach· dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird das organische Lösungsmittel abdekantiert und der Dialkylharnstoff aus der verfestigten unteren Schicht mit z.B. Äthanol extrahiert. Anschliessend reinigt man die Rohkristalle durch Niederdruckdestillation.
Obwohl man theoretisch das abdekantierte Xösungsmittel ohne weitere Reinigungsmaßnahmen wiederverwenden kann, wäre es doch sehr erwünscht, die Umsetzung auch ohne ein solches Lösungsmittel durchführen zu können.
Die vorliegende Erfindung löst diese technische Aufgabe, ohne daß jedoch die der Methode von Davis und Blanchard anhaftenden Mängel auftreten.
Die Besonderheit des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß ein Monoalkylaminhydrochlorid mit Harnstoff unter Rühren ohne Lösungsmittel zweistufig umgesetzt wird, wobei in der ersten Stufe bei relativ niedrigen Temperaturen ein Aufschmelzen erfolgt und dann erst die Temperatur der Schmelze allmählich auf
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lA5°C gesteigert wird und man bei dieser Temperatur die Reaktion zu Ende führt. Die hierbei erzielten Ausbeuten liegen zwischen 80 und .90 Prozent der Theorie.
Demgemäß ist das neue Verfahren zur Herstellung· von 1,3-M.alkyl-" harnstoffen durch Umsetzung der betreffenden Monoalkylaminhydrochloride mit Harnstoff bei Temperaturen über 10O0C und Extrahieren der gebildeten Dialkylharnstoffe aus dem Reaktionsgemiach dadurch" gekennzeichnet, daß man ein Gemisch der Reaktionspartner ohne Lösungsmittel zunächst durch gleichmäßige Erwärmung unter Rühren auf eine Temperatur von 90°C bringt und bei dieser Temperatur aufschmelzen läßt., anschließend die Schmelze langsam auf etwa 135 bis' l45°C weiter erwärmt und. nach Beendigung der Umsetzung zu der auf' mindestens 1000C abgekühlten Schmelze Wasser zusetzt, worauf mit einem organischen Lösungsmittel für1 den Dialkylharnstoff erschöpfend extrahiert wird.
Durch eingehende Untersuchungen wurde nämlich folgendes festgestellt:
Wird ein Gemisch aus-einem Monoalkylaminhydrochlorid und Harnstoff unter Rühren mittels eines Wärmeüberträgers (z.B. ölbad oder überhitzter Wasserdampf), der eine gleichmäßige Erwärmung des Reaktionsgutes gestattet, unter Normaldruck erwärmt, so schmelzen die Reaktionsgemische zwischen 90 und 1000C. Zwischen 110 bis 125°C entstehen bei allen Reaktionsansätzen klare Schmelzen. Die Temperatur wird hierauf weiter bis auf maximal l45°C gesteigert und das Reaktionsgemisch solange bei dieser Temperatur" ■ gehalten, bis sich dünnsehichtchromatographisch praktisch keine
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Monoalky!harnstoffe mehr nachweisen lassen. Danach läßt man die Reaktionsgemische auf ca. 100°C abkühlen, gibt Wasser hinzu und läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen und saugt entweder die ausgefallenen Kristalle ab oder extrahiert erschöpfend mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, trocknet die Lösungsmittel-Phase und gewinnt dieses durch Destillation zum größten Teil wieder. Die Rückstände werden aus den verschiedenen Lösungsmitteln umkristallisiert. Nach diesem Verfahren erhält man reine 1,3-Dlalkylharnstoffe in hohen Ausbeuten.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zeichnet sich gegenüber dem im japanischen Patent Nr. 35-I36 (I960) beschriebenen Verfah- · ren durch folgende Punkte aus:
1) Es ist wirtschaftlicher, da die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt wird und die Wiedergewinnung der eingesetzten Lösungsmittel nach beendeter Reaktion entfällt;
2) durch Verwendung von Wärmeüberträgern, die ein kontinuierliches Erwärmen des Reaktionsgutes gestatten, werden auf einfache Weise lokale überhitzungen und somit die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten vermieden;
3) das bei der Reaktion gebildete Ammoniumchlorid wird durch Zugabe von wenig Wasser zum Reaktionsgut gelöst und die entstandenen symmetrischen Dialkylharnstoffe werden mit einem organischen, mit V/asser nicht mischbaren Lösungsmittel erschöpfend extrahiert;
4) die in hohen Ausbeuten erhaltenen symmetrischen Dialkylharn-
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stoffe sind so rein, daß diese ohne weitere Reinigungsmaßnahmen direkt verwendet werden können oder sie können durch einfaches Umkristallisieren aus "den üblichen organischen Lösungsmitteln reinst erhalten werden, ohne daß eine aufwendige Vakuumdestillation notwendig wärej
5) die Entfernung des Ammoniumchlorids wird bei dem beanspruchten Verfahren auf einfache Weise durch Zugabe von Wasser erreicht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
60 g (1 Mol) Harnstoff werden mit 241,0 g (2,2 Mol) Butylaminhydrochlorid unter Rühren in einem ölbad so erwärmt,. daß innerhalb von 20 Minuten eine ölbadtemperatur von 110 bis 115°C erreicht wird. Diese Temperatur wird solange gehalten (ca. 15 Minuten), bis das Reaktionsgemisch geschmolzen ist. Die Temperatur der Schmelze beträgt zu diesem Zeitpunkt ca. 90 C.
Die Temperatur wird jetzt allmählich gesteigert (in 10 Minuten ca. 100C Temperaturerhöhung).
Bei 120°C (Kolbenternperatur) ist eine klare Schmelze entstanden', danach wird auf ca. 135 bis l45°C erwärmt (ölbadtemperatür ca. l65°C) und in diesem Temperaturbereich das Reaktionsgemisch solange gehalten, bis sich dünnschichtChromatograph!sch praktisch kein Monobutylharnstoff mehr nachweisen läßt (nach ca; 5 bis 6 Stunden).
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Das Reaktionsgemisch wird auf ca. 100 C abgekühlt und dann werden ca. 300 ml Wasser hinzugegeben; dieses Gemisch wird bei Raumtem-· peratur erschöpfend mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand-wird aus .Petroläther (4o/8o°C) unter Zusatz von etwas Essigsäureäthy!ester umkristallisiert.
Es werden 149 g = 87 Prozent der Theorie reiner 1,3-Di~n-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 74 bis 75°C erhalten.
Beispiel 2
Aus 30 g (0,5 Mol) Harnstoff und I06 g (1,1 Mol) n-Propylaminhydrochlorid werden gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 54 g = 75 Prozent der Theorie (aus'Petroläther 4o/8o°C umkristallisiert) 1,3-Di-n-propylharnstoff vom Schmelzpunkt 101 bis 104°C erhalten.
Beispiel 5
Aus 981 g (8,8 Mol) 2-Methoxyäthylaminhydrochlorid und 24o g (4 Mol) Harnstoff werden gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 508 g = 72 Prozent der Theorie (aus Petroläther unter Zusatz von etwas Äthanol umkristallisiert) 1,3-Di-(2-methoxyäthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 7I bis 73°C erhalten.
Beispiel4 . ,
30 g (0,5 Mol) Harnstoff werden mit 105,6 g (1,1 Mol) Isopropyl-
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aminhydrochlorid unter Rühren in einem Ölbad so erwärmt, daß innerhalb von 20 Minuten eine Ölbadtemperatur von 110 bis 115°C erreicht wird. Diese Temperatur wird solange gehalten^(ca, 15 Minuten), bis das das Reaktionsgemisch geschmolzen ist. Die Temperatur der Schmelze beträgt zu diesem Zeitpunkt ca-. 90°C. Die Temperatur wird allmählich (in 10 Minuten ca. 100C Temperaturerhöhung) gesteigert, bis bei ca.' 120 C (Kolbentemperatur) eine klare Schmelze entstanden ist. Danach wird weiter bis auf 155 bis l45°C er-. ■ wärmt (Ölbadtemperatur ca. 1Ö5 C) und in diesem Temperaturbereich das Reaktionsgemisch solange gehalten, bis sich dünnschichtchromatographisch praktisch kein Monoisopropylharnstoff mehr nachweisen läßt.
Man läßt das Reaktionsgemisch auf ca. 100 C abkühlen, gibt ca.
200 ml Wasser hinzu und dann läßt man unter Rühren das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abkühlen. Danach wird der ausgefallene 1,3-Diisopropy!harnstoff abgesaugt, getrocknet und aus Äthanol/Wasser = 80/20 umkristallisiert.
Es werden 5^ S = 75 Prozent der Theorie reiner I,j5-Diisopropyl~
harnstoff vom Schmelzpunkt 190 bis 1930C erhalten.
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Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von 1,^-Olalkylharnstoffen durch Umsetzung der betreffenden Monoalkylarainhydrochloride mit Harnstoff bei Temperaturen über 100°C und Extrahieren der gebildeten Dialky!harnstoffe aus dem Reaktionsgemische dadurch gekennzeichne t, daß man ein Gemisch der Reaktionspartner ohne Lösungsmittel zunächst durch gleichmäßige Erwärmung unter Rühren auf eine Temperatur von 90 C bringt und bei dieser Temperatur aufschmelzen laßt, anschließend die Schmelze langsam auf etwa 135 bis 1^5 C weiter erwärmt und nach Beendigung der Umsetzung zu der auf mindestens 100°C abgekühlten Schmelze Wasserzusetzt, worauf mit einem organischen Lösungsmittel für den Dialky!harnstoff erschöpfend extrahiert wird.
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