DE2402454A1 - Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung

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DE2402454A1
DE2402454A1 DE19742402454 DE2402454A DE2402454A1 DE 2402454 A1 DE2402454 A1 DE 2402454A1 DE 19742402454 DE19742402454 DE 19742402454 DE 2402454 A DE2402454 A DE 2402454A DE 2402454 A1 DE2402454 A1 DE 2402454A1
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carbon atoms
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hydrogen
compounds
substituents
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DE19742402454
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Goetz Eduard Hardtmann
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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Description

SANDOZ AG* Basel
Case 600-6532
Patentaiwölte
DipL-lng. P. V/irtfc
Df. V. Schmiea-KoworziK
Dipl.-lng. G. Or.nr.enberg
Dr P.V/cinPckifD:.D.GuW
'6 Frankfurt.' «., Gr. Eschenheim« Str.»
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I,
worin R, und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils
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- 2 - 6CO-6532
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeuten, mit der Massgabe, dass falls einer der Substituenten R, und R für Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht, der andere dieser Substituenten Wasserstoff oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie mit der weiteren Massgabe, dass falls einer der Substituenten R. und R Brom oder Trifluormethyl bedeutet und der andere dieser Substituenten für Wasserstoff steht, R eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen,- eine Alkenylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
oder-(CH0) -CH
bedeutet, worin m für eine ganze Zahl von O bis 2 und X für eine direkte Bindung oder für eine Gruppe der Formel -(CH2)-, worin y'eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, stehen, und Y und Y1 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls einer Substituenten Y und Y Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, der andere dieser Substituenten für Wasserstoff oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht und mit der weiteren
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Massgabe, dass, falls einer der Substituenten Y und Y, Brom oder Tr i fluorine thy 1 bedeutet, der andere dieser Substituenten für Wasserstoff steht, W für Sauerstoff oder Schwefel steht, A Gruppen der Formeln =N- oder Κ,ζ"
steht, worin R- Alkyl mit 1—3 Kohlenstoffatomen und Z ein anorganisches Anion bedeuten, M für =N- oder =CH-, η für 0, 1 oder 2 und iT~y entweder für -CH=CH- oder eine Gruppe der Formel II,
R. R.
I4 I6
- C - C - II
Il
R5 E7
worin R., R5, R6 und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindest einer der Substituenten R., R5, R6 und R_ Wasserstoff bedeutet, stehen, mit der Massgabe, dass
i) falls χ y -CH=CH- bedeutet, dann bedeutet A=N-,
. ii) falls M =CH-, A =N- und W Sauerstoff bedeuten, dann χ y für -CH=CH- steht.
iii) falls A die Gruppe R3Z^ bedeutet, W dann für.
=N-Sauerstoff steht, und
iv) falls M =N- bedeutet, dann einer der Substituenten R. und R2 für Wasserstoff und d stoff, Alkyl oder Alkoxy steht.
R. und R2 für Wasserstoff und der andere für Wasser
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600-
Erfxndungsgemäss gelangt man entweder
a) zu Verbindungen der Formel Ia,
Ia
worin R, R., R-, M, χ y und η obige Bedeutung besitzen, indem man Verbindungen der Formel III,
III
R , M, χ y und η obige Bedeutung besitzen,
worin R, R
mit Phosphorpentasulfid umsetzt, oder
b) zu Verbindungen der Formel Ib,
r;
R / R_
.5
R
%/ Il \ 6
0
7
Ib
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worin M, R, R1, R-, R_, R., R_, R-, R_, i. ί 6 4 D b /
und η obige
Bedeutung besitzen, indem man Verbindungen der Formel IX,
worin M, R, R., R , R , R , R5, Rß#R7 und η obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IV,
R3- Z'
IV
worin R3 obige Bedeutung besitzt und Z1 ein Bromid oder Jodid bedeutet, umsetzt und falls Verbindungen der Formel Ib hergestellt werden sollen, worin 2T^ eine andere Bedeutung als Bromid oder Jodid besitzt, das Anion
entsprechend austauscht, c) zu Verbindungen der Formel Ic,
Ic
worin R, R1, R3, R., R5, R , R und η obige Bedeutung besitzen, indem man Verbindungen der Formel V,
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600-6532
C=O
worin Rf R. und R obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VI,
-R
VI
worin R., R_, R , R und η obige Bedeutung besitzen
und R0 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder ο
Benzyl bedeutet,in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, oder
d) zu Verbindungen der Formel Id,
Id
Il
worin R, R, und R obige Bedeutung besitzen, indem man Verbindungen der Formel IHa,
IHa
I
1 if T ι
Il
0
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worin R, R, und R_ obige Bedeutung besitzen, in einem inerten /Lösungsmittel dehydriert.
organisches
Die bevorzugten Verbindungen der Formel Ia sind erfindungsgemäss diejenigen, worin R eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder für einen Rest der Formeln (A) oder (B) steht, worin m 1 oder 2 bedeutet, η für 0 oder 1 steht,'M=CH-, 5?^ eine Gruppe der Formel II und Y und Y1 und
R-, R-, R , R , R und R obige Bedeutung besitzen, mit der Ausnahme, dass R, und R2 und Y und Y in den Resten (A) und (B) nicht für Trifluormethyl stehen.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel Ib sind' diejenigen, worin M für =CH- steht, R eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder den Rest (A), (B) oder (C) bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht, und R1 , R-, R_, R,., R_
/~\ J- Z 3 6 7
und η obige Bedeutung besitzen, und Z vorzugsweise für ein Jodid, Bromid, Chlorid, Hydroxid oder Sulfat steht.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel Ic sind diejenigen, worin r eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formeln (A), (B) oder (C) bedeutet und R., R5, R , R und η obige Bedeutung besitzen.
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Die bevorzugten Verbindungen der Formel Id sind diejenigen, worin R eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formeln (A), (B) oder (C) bedeutet, worin m für 1 oder Steht, falls R den Rest der Formel (A) bedeutet, worin m für eine ganze Zahl von O bis 2 steht, falls R den Rest der Formel (C) bedeutet, und R und R3 obige Bedeutung besitzen, mit der Ausnahme, dass R. und R? und Y und Y. in den Resten der Formeln (A) oder (B) nicht für Trifluormethyl stehen.
Das unter a) angegebene Verfahren kann- wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Phosphorpentasulfid erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel,bei Temperaturen von 70 bis 180°C, vorzugsweise bei Temperaturen von 100 bis 1300C. Bevorzugte Lösungsmittel sind Pyridin, Toluol und Xylol, wobei Pyridin bevorzugt wird. Die Reaktionsdauer kann zwischen 1 und 50 Stunden, vorzugsweise zwischen 10 und 30 Stunden, betragen.
Das unter b) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IX mit Verbindungen der Formel IV, worin Z~ vorzugsweise für ein Bromid oder Jodid steht, wird zweckmässigerweise in einem inerten orga-
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nischen Lösungsmittel durchgeführt. Anstelle eines inerten organischen Lösungsmittels kann jedoch ein Ueberschuss von Verbindungen der Formel IV das Reaktionsmedium bilden. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Nach dem beschriebenen Verfahren wird vorzugsweise das Jodid hergestellt. Verbindungen der Formel Ib, worin Z eine andere Bedeutung als Jodid oder Bromid besitzt, können hergestellt werden, indem man die entsprechenden Bromide oder Jodide einer üblichen Austauschreaktion unterwirft, worin die Bromide oder Jodide durch die gewünschten Anione ausgetauscht werden. Die Austauschreaktion wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C durchgeführt, zweckmässigerweise in einem wässrigen Lösungsmittelsystem, das aus Wasser oder Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel,- wie beispielsweise einem Diäthyläther oder Dioxan, besteht. Die Austauschreaktion erfolgt beispielsweise unter Verwendung des Silbersalzes des entsprechenden Anions, worauf das Süberbromid oder das Silberjodid ausfallen.
Das unter c) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 20 bis 160°C, vorzugsweise von 20 bis 1400C, insbesondere von 80 bis 1200C. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmässigerweise· cyclische Aether und aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere
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Dioxan und Toluol. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat durchgeführt. Die Verbindungen der Formel VI können in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze verwendet werden. Falls die Verbindungen der Formel VI in Form ihrer Säureadditionssalze verwendet werden, muss darauf geachtet werden, dass die Menge der zugesetzten Base grosser ist als notwendig zur Neutralisierung der freigesetzten Säure.
Das unter d) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden.
Die Dehydrierung von Verbindungen der Formel HIa erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen von 50 bis 180°C, insbesondere von 70 bis 15O°C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, unter Verwendung bekannter Dehydrierungskatalysatoren, wie beispielsweise eines Palladium-Kohle-Katalysators, Mangandioxid oder Dxchlordicyanbenzochinon.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Falls erwünscht, können die basischen Verbindungen der Formel I, worin Ä für =N- steht, in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt.
Die in den obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formeln III, IV und VI sind
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entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die im Verfahren des Abschnittes c) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VII,
VII
worin R- und R obige Bedeutung besitzen, und P für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der Formel VIII,
R-X VIII
worin R obige Bedeutung besitzt, und X für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise jedoch für Chlor oder Brom, steht, umsetzt, wobei die Umsetzung in Gegenwart einer starken Base erfolgt, falls P für Wasserstoff steht.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit Verbindungen der Formel VIII erfolgt bei Temperaturen von 0 bis 1000C, vorzugsweise von 20 bis 500C, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise
u o a;.'. ο / 111 ο
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Dimethylacetamid.Als Verbindungen der Formel VII verwendet man vorzugsweise' diejenigen, worin P für Alkalimetall steht. Diese können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin P Wasserstoff bedeutet, mit einer starken Base, wie beispielsweise einem Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, umsetzt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel V können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formeln VII und VIII sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine günstige pharmakodynamische Wirkung aus. Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I, worin R Alkyl, Alkenyl, eine Gruppe der Formel (A), worin m für 1 oder 2 steht, oder eine Gruppe der Formel (B) bedeutet, eine bronchodilatorische Wirkung.
Die Verbindungen der Formel I können deswegen als Bronchodilatoren verwendet werden. Die täglich zu verabreichende Dosis soll zwischen 30 und 3000 mg betragen, wobei diese Menge zweckmässigerweise in kleineren Dosen zwischen 7,5 und 1500 mg zwei- bis viermal täglich oder in Retardform verabreicht wird.
4 0 U t :■ i J / 1 1 1 0
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Die Verbindungen der Formel I, worin R für die Gruppe (A) steht, worin m O bedeutet oder worin R für die Gruppe der Formel (C) steht, sowie Verbindungen der Formel Ic, worin R für eine Alkylgruppe steht, besitzen hypotensive
Eigenschaften und können deswegen als
Hypotensiva verwendet werden. Die hierfür geeignete Dosis beträgt zwischen 40 und 1500 mg, wobei diese Menge zweckmässigerweise in kleineren Dosen zwischen 10 und 750 mg zwei- bis viermal täglich oder in Retardform verabreicht wird,
Die zur Verabreichung als Bronchodilatoren geeigneten Verbindungen der Formel I sind insbesondere diejenigen, worin R eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe, insbesondere Halobenzyl-bedeutet, ferner diejenigen, worin R, und R jeweils für Wasserstoff stehen, und solche, worin η für 0 steht, sowie die Verbindungen der Formel I, die sämtliche bevorzugten Merkmale enthalten.
Die für die Verwendung als Hypotensiva bevorzugten Verbindungen der Formel I sind xnsbes'öndere~d"ie"jehi"gen, die unter der Formel Ib zusammengefasst sind, worin M für -CE- steht, R eine Gruppe der Formel (C) bedeutet, und χ y für eine Gruppe der Formel II steht h worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und worin
Rc und R_ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff ο /
oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Massgabe, dass zumindest einer der Substituenten R , R , Rß und
AO 91 ■..■>/ 1110
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R^ Wasserstoff bedeutet und R1, Rn, R,, Z und η obige Bedeutung ber-itzen.
Von den Verbindungen der Formel I wird als Hypotensivum/ Antihypertensivum insbesondere das 10-Cyclopropylmethyl- -2/3-dihydro-l-methyl-imidazo[2/l-b]chinazolin-5(10H)-onjodid verwendet.
Die Verbindungen der Formel I, worin A für =N- steht/ können entweder in Form der freien Basen oder in Form ihrer pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze verwendet werden. Die Wirkung der Salze ist in der gleichen Grossen-Ordnung wie die Wirkung der freien Basen. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind die Methansulfonsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Chlorwasserstoffsäure und Apfelsäure.
Die Verbindungen der Formel I, worin A für =N-steht, können als solche verwendet v/erden, falls das Anion Z~ pharmazeutisch verträglich ist. Geeignete Anionen sind die Jodide, Bromide und Chloride.
Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen vermischt werden und in Form von Kapseln verabreicht werden. Zur Verwendung als Bronchodilatoren können die Verbindungen der Formel I auch in Form von Inhalationszusammensetzungen, beispielsweise von Aerosolen gebracht werden.
4 0 3 L" i ·"; / Ί 1 1 0
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Beispiel 1; IQ-(4'-Fluorbenzyl)-2,3-dihydro-imidazo-[2,l-b]chinazolin-5(lOH)-thion
Zu einer Lösung von 3,2 kg Isatosäureanhydrid in 15 kg Dimethylacetamid wird unter Stickstoffatmosphäre Natriumhydrid zugesetzt, das man aus 880 g einer 57%-igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl erhält. Die Temperatur wird hierbei unter 250C gehalten. Das erhaltene Gemisch wird anschliessend auf ca. 600C erwärmt und während 1 Stunde bei 55-6O°C gehalten. Danach wird auf 2O-3O°C abgekühlt und mit 3 kg p-Fluorbenzylchlorid versetzt. Das Gemisch wird auf 60°C erhitzt und bei dieser Temperatur während 4 Stunden gehalten. Danach wird neuerdings auf 200C abgekühlt und 17,4 kg Eis und 24 kg Wasser zugefügt. Das Gemisch wird während 15 Minuten gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Der Filterrückstand wird mehrere Male mit jeweils 2 kg Wasser und dann dreimal mit 0,7 kg Diäthyläther gewaschen. Nach Trocknung erhält man das N-(p-Fluorbenzyl) isatosäureanhydrid vom Smp. 14O-143°C.
5JlOH)-1On
Ein Gemisch von 26 kg Toluol, 2,5 kg 2-Methylmercaptoimidazolin-hydrojodid, 2,4 kg N-(p-Fluorbenzyl)-isatosäure anhydrid und 1,55 kg gepulvertem wasserfreien Natriumcarbonat wird während 18 bis 20 Stunden zum Sieden erhitzt.
40 9' <i/ 1 1 10
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Das bei der Reaktion gebildete Wasser wird in einem Wasserabscheider aufgefangen. Danach wird auf 20°C abgekühlt und 10 kg Wasser zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird während 30 Minuten gerührt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird mehrmals mit jeweils 2 kg Wasser und dreimal mit jeweils 0,8 kg Toluol gewaschen. Der Rückstand wird anschliessend unter vermindertem Druck bei ca. 550C getrocknet, wobei man ein Rohprodukt vom Smp. 196-1980C erhält. Das Rohprodukt wird danach bei 50°C in einem Gemisch von 14 kg Chloroform und 4 kg Aethanol gelöst und die Lösung mit 0,1 kg Tierkohle während 10 Minuten behandelt. Danach wird die Kohle durch Filtrieren durch Cellit entfernt und das Filtrat auf ein Volumen von ca. 8 Liter eingedampft, wobei ein Niederschlag entsteht, Danach wird auf eine Temperatur von 0,50C abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit kaltem Aethanol und Diäthyläther gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Das erhaltene 10-(4'-Fluorbenzyl)-2,3-dihydro-imidazo[2,l-b]chinazolin-5(lOH)-on schmilzt bei 197-198°C.
chinazolin-SjlQH^thion
Ein Gemisch von 6 g 10-(4'-Fluorbenzyl)-2,3-dihydro imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on, 18 g Phosphorpentasulfid und 180 ml Pyridin wird während 5 Stunden zum Sieden erhitzt und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit heissem Wasser behandelt, die Aufschlämmung abfiltriert, der Filterrückstand
U 0 9 U 3 0 / 1 1 1 0
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mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, mit Aluminiumoxid und Tierkohle behandelt und anschliessend durch Cellit filtriert, Nach Zugabe von Aether entsteht ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Der Filterrückstand wird mit Aether gewaschen. Nach Trocknung unter vermindertem Druck erhält man das 10-(4'-Fluorbenzyl)-2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(lOH)-thion vom Smp. 222-224°C. Weitere Anteile der Verbindung können aus der Mutterlauge isoliert werden.
Beispiel 2; l-Methyl-2,3-dihydro-lO-(4'-fluorbenzyl)-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(IQH)-on-jodid
Ein Gemisch von 6,0 g 2,3-Dihydro-lO-(4'-fluorbenzyl)-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on und 200 ml Methyljodid wird während 10 Tagen bei Raumtemperatur stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, unter vermindertem Druck getrocknet und aus Aethanol/Diäthyläther umkristallisiert. Das Umkristallisat wird unter vermindertem Druck bei 80°C getrocknet. Das so erhaltene l-Methyl-2,3-dihydro-10-(4'-fluorbenzyl)-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H) on-jodid schmilzt bei 154-1560C (unter Zersetzung). Weitere Anteile der Verbindung können aus der Mutterlauge gewonnen werden.
Beispiel 3: lO-Methyl-2,3-dihydro-imidazo[2,1-a]pyrido-[2,3-d]pyrimidin-5-(IQH)-on
oxazin_
Zu einer Lösung von 7,5 g 3,4-Dihydro-l,3-dioxo-lH-pyrido
110
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[2,3-d][1#3]oxazin in 200 ml Dimethylacetamid werden in kleinen Anteilen 2,3 g Natriumhydrid zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur während 45 Minuten gerührt. Danach werden 7 g Methyljodid zugefügt und das Gemisch während weiterer 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird anschliessend in Eis/Wasser eingetragen. Das Gemisch wird zweimal mit Methylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte viermal mit Wasser gewaschen. Die organischen Lösungen werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Hierbei erhält man einen Rückstand, der in Methylenchlorid gelöst wird. Die Methylenchloridlösung wird auf dem Dampfbad mit Diäthyläther versetzt. Hierbei fällt das kristalline 4-Methyl-3,4-dihydro-l,3-dioxo-lH-pyrido [2,3-d][l,3]oxazin vom Smp. 167-169°C aus, das durch Filtration isoliert wird.
Ein Gemisch von 15,4 g 4-Methyl-3,4-dihydro-l,3-dioxolH-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin, 12 g 2-Methylmereaptoimidazolin, 2 Kügelchen Natriumhydroxid und 250 ml Dioxan wird während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen und zweimal mit 2N Chlorwasserstoffsäure extrahiert, Die kombinierten Extrakte werden mit Methylenchlorid gewaschen und durch Zugabe einer Eis enthaltenden 2N wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Nach Zugabe von
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Impfkristallen erhält man einen Niederschlag, der abfiltriert wird. Der Filterrückstand wird viermal mit Wasser gewaschen, im Hochvakuum getrocknet und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird am Dampfbad mit Aethanol versetzt, wobei das 10-Methyl-2,3-dihydro-imidazo-[2,l-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(lOH)-on vom Smp. 168-171PC auskristallisiert. Die Verbindung wird durch Abfiltrieren isoliert.
Beispiel 4; 10-(4'-Fluorbenzyl)-2,3-dihydro-imidazo-[2,l-a]pyrido[2,3-d3pyrimidin-5(IQH)-on
Ein Gemisch von 14,2 g 4-(4'-Fluorbenzyl)-3,'4-dihydro-1,3-dioxo-lH-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin, 6,8 g 2-Methylmercapto-imidazolin, 350 ml Dioxan und 2 Kügelchen Natriumhydroxid wird während 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, zweimal mit einer 2N Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die sauren Extrakte vereinigt. Diese werden mit Methylenchlorid gewaschen und anschliessend mit Tierkohle behandelt. Danach wird filtriert und das Filtrat mit einer Eis enthaltenden 2N wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Nach Zugabe von Impfkristallen entsteht ein Niederschlag, der abfiltriert und dreimal mit Wasser gewaschen wird. Danach wird an der Luft getrocknet und zweimal mit Diäthyläther gewaschen. Die anschliessende Trocknung erfolgt im Hochvakuum. Nach Umkristallisieren
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aus Methylenchlorid/Diäthylather (1:1) erhält man ein kristallines Material, das in Chloroform gelöst wird. Die Chloroformlösung wird am Wasserbad mit Aethanol versetzt. Hierbei fällt das 10-(4'-Fluorbenzyl)-2,3-dihydro-imidazo-[2/l-a]pyrido[2/3-d]pyrimidin-5(lOH)-on vom Smp. 2O2-2O5°C aus. Die Isolierung der Verbindung erfolgt durch Abfiltrieren,
Beispiel 5: 10-Benzyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(IQH)-on
Ein Gemisch von 12,7 g N-Benzylisatosäureanhydrid, 5,8 g 2-Methylmercapto-imidazolin und 2 Kügelchen Natriumhydroxid in 200 ml Dioxan wird während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird in heissem Zustand durch Cellit filtriert und das Filtrat auf ca. 50 ml Volumen eingedampft. Danach werden 50 ml Diäthyläther zugesetzt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Methylenchloridlösung mit Tierkohle behandelt und durch Aluminiumoxid filtriert. Das Filtrat wird anschliessend verdampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Diäthyläther umkristallisiert, wobei man das 2,3-Dihydro-lO-benzyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on erhält.
Eine Lösung von 1,4 g 2,3-Dihydro-lO-benzyl-imidazo-[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on in 100 ml Benzol wird am Dampf-
::/ 1 1 1 0
- 21 - 600-6532
bad auf ungefähr 3/4 ihres Volumens eingedampft. Anschliessend wird eine Lösung von 1,4 g Dichlordicyanochinon in 30 ml Benzol zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird während 30 Minuten am Dampfbad erhitzt und anschliessend noch mit 300 mg Dichlordicyanochinon versetzt. Danach wird während weiteren 30 Minuten am Dampfbad erhitzt und weitere 500 mg Dichlordicyanochinon zugesetzt, wobei das Erwärmen auf dem Dampfbad noch während weiterer 30 Minuten erfolgt. Der hierbei entstandene Niederschlag wird durch Dekantieren abgetrennt und die organische Lösung zweimal mit einer IN wässrigen Natriumhydroxidlösung und anschliessend zweimal mit Wasser gewaschen. Danach wird noch einmal mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das gewaschene Gemisch wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Methylenchloridlösung mit Tierkohle und Aluminiumoxid behandelt, abfiltriert und das Filtrat mit Diäthyläther versetzt. Hierbei entsteht ein kristalliner Niederschlag, der abfiltriert wird. Das Filtrat und das kristalline Material werden in Methylenchlorid wieder vereinigt und die Methylenchloridlösung im Vakuum eingedampft. Hierbei erhält man einen Rückstand, der sublimiert wird. Das erhaltene 10-Benzyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(IQH)-on schmilzt bei 170-1720C.
Beispiel 6; lQ-Benzyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(IQH)-on
Ein Gemisch von 1,4 g 2,3-Dihydro-lO-benzyl-imidazo[2,1-b] chinazolin-5(10H)-on, 3 g Mangandioxid und 30 ml Xylol wird während 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt.
'4 0 9 b 3 ü / 1 1 1 0
- 22 - 6OO-6.S32
Das erhaltene Gemisch wird in heissem Zustand durch Cjfelit filtriert und der Mangandioxid-Rückstand mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird zunächst mit einer verdünnten Or5N Chlorwasserstoffsäure und danach mit Wasser und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Anschliessend wird das Filtrat getrocknet und im Vakuum eingedampft, bis ein Niederschlag auszufallen beginnt. Danach wird ein gleicher Anteil an Diäthyläther zugesetzt und das gebildete kristalline Material abfiltriert. Nach Waschen mit Diäthyläther erhält man das 10-Benzylimidazo[2,1-b]chinazolin-5(lOH)-on vom Smp. 171-1720C.
Beispiel 7:
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und entsprechende Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
A) lO-Methyl-2,3-dihydro-imidazo[2,1-bJchinazolin-5(1OH)-thion,
B) 10-Methyl-7-chlor-2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]-chinazolin-5(lOH)-thion,
C) lO-Benzyl-2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(1OH)-thion,
D) lO-Pentyl-2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-thion,
E) lO-Phenäthyl-2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-thion,
F) 10- (cc-Methyl-benzyl) -2,3-dihydro-imidazo [2,1-b] chinazolin-5(10H)-thion,
A09830/1110
- 23 - 6OC-65i:-2
G) 10- (3', 4-Dimethoxybenzyl) -2,3-dihydro-imidazo[2,1-b] chinazolin-5(1OH)-thion,
H) 10-(2'-Methylbenzyl)-2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]-chinazolin-5(10H)-thion,
I) 10-(4'-Fluorbenzyl)-2,3-dimethyl-2,3-dihydro-imidazo-[2,1-b]chinazolin-5(10H)-thion,
J) 10-(4'-Fluorbenzyl)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-imidazo-[2,1-b]chinazolin-5(10H)-thion,
K) 11-(4'-Fluorbenzyl)-2,3,4,11-tetrahydropyrimido-[2/l-b]chinazolin-6-thion, und
L) 11-(4'-Fluorbenzyl)-3-methyl-3-äthyl-2,3,4,11-tetrahydropyrimido[2,1-b]chinazolin-6-thion.
Beispiel 8;
Unter Verwendung des im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
A) 1,ll-Dimethyl-8-chloro-2,3,4,11-tetrahydropyrimido [2,1-b]chinazolin-6-on-jodid,
B) l-Methyl-2,3-dihydro-lO-benzyl-imidazo[2,1-b]-chinazolin-5(10H)-on-jodid,
C) l-Methyl-2,3-dihydro-lO-(4'-fluorbenzyl)-imidazo-[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on-bromid,
D) l-Methyl-2,3-dihydro-lO-benzyl-imidazo[2,1-b]-chinazolin-5(10H)-on-bromid,
U 0 B ύ ..- J / I Ί 1 0
- 24 - 600-653';.
E) 1,7,8-Trimethyl-2,3-dihydro-lO- (4 '-fluorbenzyl) imidazo[2,1-b]chinazolin-5(1OH)-on-jodid,
F) 10- (oc-Methylbenzyl) -2,3-dihydro-l-methyl-imidazo-[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on-jodid,
G) 10-(4'-Fluorbenzyl)-2,3-dihydro-l,2-dimethyl-imidazo-[2,1-b]chinazolin-5 (10H)-on-jodid,
H) 11-(4'-Fluorbenzyl)-2,3,4,ll-tetrahydro-3-äthyl-1,3-dimethylpyrimido[2,1-b]chinazolin-6-on-jodid,
I) 1,2,8,10-Tetramethyl-2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]-chinazolin-5(10H)-on-jodid,
J) 10-(4'-Fluorbenzyl)-2,3-dihydro-7,8-dimethoxy-lmethyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(LOH)-on-jodid,
K) 10-(4'-Fluorbenzyl)-1,2,2-trimethyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b]chinazolin-5(10H)-on-jodid,
L) 10-Cyclopropylmethyl-1-methy1-2,3-dihydro-imidazo-[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on-jodid,
M) 10-Phenyl-l-methyl-2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]-chinazolin-5(10H)-on-jodid,
K) lO-Cyclopropylmethyl-7,8-dimethoxy-l-methyl-2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on-jodid,
0) l-Methyl-7-methoxy-lO-phenyl-imidazo[2,1-b]-chinazolin-5(10H)-on-jodid,
P) l-Methyl-12-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-(12H)-diazepino-[2,1-b]chinazolin-7-on-jodid,
Q) ro-Cyclopropylmethyl-1,2,2-trimethyl-2,3-dihydro-1^i azo[2,1-bJchinazolin-5(10H)-on-jodid,
0 9 £ .. U / Ί 1 1 0
- 25 - 600-C132
R) 10-(4'-Brombenzyl) —l-methyl-2,3-dihydro-imidazo-[27l-b]chinazolin-5(10H)-on-jodid7
S) 10-(3 ' 7 4 '-Difluorbenzyl)-l-methyl-2,3-dihydroimidazo [2, l-b]chinazolin-5 (10H)-on-jodid,
T) 7-Brom~10-äthyl-l-methyl-2,3-dihydro-imidazo-[27l-b]chinazolin-5(10H)-on-jodid,
U) 10-(2'-Methylhenzyl)-l-methyl-2,3-dihydro-imidazo-[2/l-b]chinazolin-5(10H)-on-jodid, und
V) 11-(3'/4'-Dimethoxybenzyl)-l-methyl-2/3/4/lltetrahydro-pyrimido[2,l-b]chinazolin-6-on-jodid.
Beispiel 9:
Unter Verwendung der in den Beispielen 3 oder 4 beschriebenen Verfahren und entsprechenden Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen gelangt man ζμ folgenden Verbindungen:
a) lO-Benzyl-2,3-dihydro-imidazo[I7 2-a]pyrido[2,3-d]-pyrimidin-5(lOH)-on,
b) lO-Cyclopropylmethyl-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(10H)-on, Smp. 139-1420C7
c) lO-Aethyl-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrido[2,3-d] pyrimidin-5 (10H) -on'7
d) 10-(2'-Methylbenzyl)-2,3-dihydro-imidazo[I72-a]-■ pyrido[273-d]pyrimidin-5(10H)-On7
e) 10-(4'-Chlorbenzyl)-2,3-dihydro-imidazo[I7 2-a]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(10H)-on7
409830/1110
- 26 - 600-6532
f) 10-(4'-Bromi>enzyl) -2 , 3-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(10H)-on,
g) 10-(3',4'-Difluorbenzyl)-2,3-dihydro-imidazo-[1,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(1OH)-on,
h) 10-Phenyl-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrido[2,3-d]-pyrimidin-5(10H)-on,
i) 10-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(IOH)-on,
j ) 10-(a-Methylbenzyl)-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]-pyrido [2,3-d] pyrirnidin-5 (lOH)-on,
k) 10-(5-Hexenyl)-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrido-[2,3-d]pyrimidin-5(10H)-on,
1) 10-(2-Butenyl)-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrido-[2,3-d]pyrimidin-5(10H)-on,
m ) 10- (4 ' -Fluorbenzyl) -7-rnethyl-2,3-dihydro-imidazo-[1,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(10H)-on,
η) 10-(4'-Fluorbenzyl)-8-methoxy-2,3-dihydro-imidazo-[1,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(10H)-on,
ο) 10-(4'-Fluorbenzyl)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-imidazo-[1,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(10H)-on,
ρ) 10-(4'-Fluorbenzyl)-2-methyl-2,3-dihydro-imidazo-[1,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(10H)-on,
q) 10- (4 '-Fluorbenzyl) ^,S-di
[1,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(10H)-on,
r) 11- (4'-Fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2H-pyrido-[2,3-d]pyrimido[1,2-a]pyrimidin-6-on,
U 0 9 b 3 0 / 1 1 1 0
- 27 - GOO-6532
s) 11-Benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-2H-pyr:do[2,3-d]-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-6-on,
t) ll-Cyclopropylmethyl-l ,2,3, 4-tetrahydro--"?H-pyrido-[2,3-d]pyrimido[1,2-a]pyrimidin-6-on,
u) 11-(4-Fluorbenzyl)-S-methyl-S-äthyl-l,2,3,A-tetrahydro-2H-pyrido [2 ,3-d] pyrimido [1,2-a]pyrimid!.n-6-on,
ν) 11-Phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2H-pyrido[2,3-d] pyrimido[1,2-a]pyrimidin-6-on,
w) 11-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2H-pyrido[2,3-d]-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-6-on,
x) 11-(5-Hexenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2H-pyrido[2,3-d]-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-6-on,
y) 10-(4'-Fluorbenzyl)-8-methyl-2,3-dihydro-imidazo-[l,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(10H)-on,
ζ) 12-(4'-Fluorbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro[1,3]diazepino-[l,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(12H)-on,
ζ-1) 12-(4'-Fluorbenzyl)-10-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[1,3]diazepino[1,2-a]pyrido [2,3-d]pyrimidin-7(12H)-on,
ζ-2) 12-Cyclopropylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro[1,3]-diazepino[1,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(12H)-on,
ζ-3) 12-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[1,3]diazepino[1,2-a]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(12H)-on,
ζ-4) 10-Cyclohexyl-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrido-[2, 3-^d] pyr imidin-5 (10H)-on.,
; / ι 1 1 0
- 28 - 600-6532
2402A54
ζ-5) lO-Hexyl-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrido[2,3-d]-pyrimidin-5(10H)-on, und
ζ-6) 10-(3'-Trifluormethylbenzyl)-2,3-dihydro-imidazo-[1,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(lOH)-on.
Beispiel IQ:
spielen 5 oder 6
Unter Verwendung des in den Bei-/ beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
A) 10-(4'-Fluorbenzyl)-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H) on, Smp. 157-1590C,.
B) 10- (4 '-Brombenzyl) -imidazo [2,1-b] chinazolin-5'(lOH) -on» Smp. 211-2130C,
C) 10-(2',6'-Dichlorbenzyl)-imidazo[2,1-bJ chinazolin-5(10H)-on, Smp. 173-175°C#
D) 10-Allyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on, Smp. 125-1270C,
E) 7-Chlor-lO-cyclopropylmethyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on, Smp. 115-118°C,
F) 7,e-Dimethoxy-lO-cyclopropylmethyl-imidazo[2,1-b]-chinazolin-5(10H)-on,
G) 10- (5-Hexenyl) -imidazo [2,1-b] chinazolin-5 (10H) -on.,
H) 10-(3 ', 4 '-Dimethoxybenzyl)-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on,
I) 10-Phenäthyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on,
8 3 0/1110
- 29 - 600-6532
J) 10-(2'-Methylbenzyl)-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-On,
K) 10-(a-Methylbenzyl)-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on,
L) 10-(4'-Fluorbenzyl)-8-methyl-imidazo[2,1-b] chinazolin-5(10H)-on, und
M) 10-Cyclohexyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on.
4098 3 0/1110

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    ill Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I,
    worin R1 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeuten, mit der Massgabe, dass falls einer der Substituenten R, und R für Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht, der andere dieser Substituenten Wasserstoff oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie mit der weiteren Massgabe, dass falls einer der Substituenten R. und R Brom oder Trifluormethyl bedeutet und der andere dieser Substituenten für Wasserstoff steht, R eine Alky!gruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
    -CII
    (A)
    2'iu
    LJ
    l3 (B)
    (O CH2
    409830/1 1 1 0
    - 31 - 600-6532
    bedeutet, worin m für eine ganze Zahl von O bis 2 und X für eine direkte Bindung oder für eine Gruppe der Formel )-, worin y'eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, stehen,
    und Y und Y1 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls einer Substituenten Y und Y- Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, der andere dieser Substituenten für Wasserstoff oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht und mit der weiteren Massgabe, dass, falls einer der Substituenten Y und Y, Brom oder Trifluormethyl bedeutet, der andere dieser Substituenten für Wasserstoff steht, W für Sauerstoff oder Schwefel steht, A Gruppen der Formeln =N~ oder R3Z"
    =N-steht, worin R Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Z ein anorganisches Anion bedeuten, M für =N- oder =CH-, η für O, 1 oder 2 und x^y entweder für -CH=CH- oder eine Gruppe der Formel II,
    - C - C - II
    I I
    R5 R7
    worin R., R_f R- und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindest einer der Substituenten R4, R5, R6 und R_ Wasserstoff bedeutet, stehen, mit der Massgabe, dass
    409830/1 1 10
    600-6ΰ32
    falls χ y -CH=CH- bedeutet , dann bedeutet A = N-, M-CH= und" n"='"O'~""' "" ~ - ' "
    ii) falls M =CH-, Λ =N- und W Sauerstoff bedeuten, dann χ y für -CH=CH- steht,
    iii) falls A die Gruppe R ΖΌ bedeutet, W dann für
    Sauerstoff steht, und
    iv) falls M =N~ bedeutet, dann einer der Substituenten
    R^ und R2 für Wasserstoff und der andere für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy stehtT dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
    a) zu Verbindungen der Formel Ia,
    Ia
    worin R, R-, R2, M, χ y und η obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindungen der Formel III.
    III
    Ü.Ü/ 1110
    600-6532
    24Q2454
    v/orin R, R,, R , M, χ y und η obige Bedeutung besitzen, mit Phosphorpentasulfid umsetzt, oder
    b) zu Verbindungen der Formel Ib,
    Ib
    worin M, R, R,, R , R , R , R , R , R , Z und η obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindungen der Formel IX,
    (CH2In-R7
    IX
    worin M, R, R1, R0, R , R , R_, RC,R_ und η obige
    JL Z ο 4 D 0 /
    Bedeutung besitzen, mit Verbindungen "der Formel IV,
    R3-Z1
    IV
    worin R3 obige Bedeutung besitzt und Z1 ein Bromid oder Jodid bedeutet, umsetzt und falls Verbindungen der Formel Ib hergestellt v/erden sollen, worin 2T^ eine andere Bedeutung als Bromid oder Jodid besitzt, das Anion
    entsprechend austauscht,
    Q 9 b 3 0 / Ί110
    c) zu Verbindungen der Formel Ic,
    600-6532
    Ic
    worin R, R1, R3, R4, R5, Rg/ R7 und η obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindungen der Formel V,
    worin R, R, und R obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VI,
    HN
    )
    2 η
    6 R7
    κ,
    VI
    worin R., R_, R^, R_ und η obige Bedeutung besitzen und R0 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder
    Benzyl bedeutet,in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, oder
    409830/1 110
    zu Verbindungen der Formel Id,
    R I
    600-6
    Id
    worin R, R, und R„ obige Bedeutung besitzen, qelanqt, indem man Verbindungen der Formel IHa,
    IHa
    worin R, R- und R~ obige Bedeutung besitzen, in einem inerten/Lösungsmittel dehydriert. organisches
    0 9 b 3 0/ 1110
    6OC-6522 Deutschland
  2. 2. Neue Verbindungen der Formel I7
    worin R, und R„ gleich oder verschieden sind und jeweils
    Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Trifluorrnethyl bedeuten, mit der Massgabe, dass falls einer der Substituenten R1 und R für Alkoxy mit 1 oder 2
    1 2
    Kohlenstoffatomen steht, der andere dieser Substituenten Wasserstoff oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie mit der weiteren Massgabe, dass falls einer der Substituenten R und R Brom oder Trifluormethyl bedeutet und der andere dieser Substituenten für Wasserstoff steht, R eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
    1 Λ,τ J-
    *3 (B) (C)
    (A)
    uο abj ο / iiio
    - 37 - 600-6532
    Deutschland
    bedeutet, worin m für eine ganze Zahl von O bis 2 und X für eine direkte Bindung oder für eine Gruppe der Formel -(CH2) -, worin y'eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, stehen, und Y und Y gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls einer Substituenten Y und Y Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, der andere dieser Substituenten für Wasserstoff oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht und mit der v/eiteren Massgabe, dass, falls einer der Substituenten Y und Y, Brom oder Trifluormethyl bedeutet, der andere dieser Substituenten für Wasserstoff steht, W für Sauerstoff oder Schwefel steht, A Gruppen der Formeln =N~ oder R Z~
    steht, worin R- Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen · und Z ein anorganisches Anion bedeuten, M für =N- oder =CH-, η für O, 1 oder 2 und "x^y entweder für -CII=CH- oder eine Gruppe der Formel II,
    ι 4 ι 6
    - C - C - II
    R5
    worin R., R1., Rfi und R„ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten,- mit der Massgabe, dass zumindest einer der Substituenten R., R5, R6 und R Wasserstoff bedeutet, stehen, mit der Massgabe, dass
    409830/1110
    - 38 - 6OC-6Ü2:!
    Deutschland
    i) falls χ y -CH=CH- bedeutet, dann bedeutet A = N-, '"M-CH= und n'= O - - - - ----- ——-.---
    ii) falls M =CH-, A =N- und W Sauerstoff bedeuten, dann χ y für -CII=CH- steht,
    falls A die Gruppe^R.Z^ bedeutet, K dann für
    φ| 3
    - =N-Sauerstoff steht, und
    iv) falls M =N- bedeutet, dann einer der Substituenten R, und R„ für Wasserstoff und d stoff, Alkyl oder Alkoxy steht.
    R, und R„ für Wasserstoff und der andere für Wasser-
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
    . 409830/1110
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0095641A1 (de) * 1982-05-29 1983-12-07 Troponwerke GmbH &amp; Co. KG Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US4725596A (en) * 1985-05-01 1988-02-16 Schering Corporation Pyrimidine derivatives having anti-allergy, anti-inflammatory and immuno suppressant activity

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