DE2365405B2

DE2365405B2 - Verfahren zur herstellung eines in dosen abgefuellten waessrigen bariumsulfat-kontrastmittels

Info

Publication number: DE2365405B2
Application number: DE19732365405
Authority: DE
Inventors: Koji Sakai; Oda Kyuzo Suite; Okuyama Shinichi Sakai Osaka; Daigo (Japan)
Original assignee: Ausscheidung aus: 23 04 690 Sakai Chemical Industry Co., Ltd., Sakai. Osaka (Japan)
Priority date: 1972-09-14
Filing date: 1973-01-31
Publication date: 1976-09-02
Also published as: DE2304690B2; FR2200020A1; US3956476A; DE2365405A1; DE2304690A1; JPS4948823A; JPS5247019B2; FR2200020B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines in Dosen abgefüllten Bariumsulfat-Kontrastmittels, das in der Röntgenphotographie orter bei der Durchleuchtung des Verdauungssystems verwendet wird. Die in Dosen abgefüllte wäßrige Suspension des Bariumsulfat-Kontrastmittels besitzt eine hohe Konzentration, jedoch niedrige Viskosität und ist daher leicht oral zu verabreichen.

In den letzten Jahren ist ein Doppelkontrast-Verfahren entwickelt und weitgehend bei der Untersuchung des Verdauungssystems mit einem Bariumsulfat-Kontrastmittel übernommen worden. Bei diesem Verfahren wird Bariumsulfat zuerst verabreicht und dann Gas. beispielsweise Luft, eingeführt, um ein Doppelbild des positiven Kontrastmittels Bariumsulfat und des negativen Mittels Gas zu bilden. Nach dem obigen Verfahren kann nicht nur der Randbereich, sondern auch der zentrale Teil des Bildes gut wahrgenommen werden, folglich wird eine genaue Untersuchung möglich. Ein für dieses Verfahren geeignetes Kontrastmittel muß eine hohe Bariumsulfatkonzentration aufweisen, niedrige Viskosität zur leichten Verabreichung, ausgezeichnete Dispergierbarkeit und die Eigenschaft, daß das Bariumsulfat an jedem geringsten Teil des Verdauungssystems und der Schleimhaut haftet.

Ein die obigen Forderungen erfüllendes Bariumsulfat-Kontrastmittel ist in der deutschen Patentanmeldung P 23 04 690.4 beschrieben. Dieses Banumsuliat-Kontrastmiltel ist durch Kohlendioxid in einer Konzentration von 0,2 bis 4 Gasvolumen, ein Suspendiermittel und einen Zusatzstoff aus der Gruppe Ascorbinsäure f« Erythorbinsäure und einem wasserlöslichen Salz davor und Bariumsulfat in einer Konzentration von wenig 750 e/1 des Kontrastmittels, wobei die Konzern™ tion des Zusatzstoffes wenigstens 1 mg°/o beträgt, gekennzeichnet

Bei der Abfüllung eines derartigen Bariumsulfat-Kontrastmittels in Dosen werden verschiedene schwierig zu lösende Probleme angetroffen. Bei einem in Dosen abgefüllten Lebensmittel ist es wesentlich, das Volumen des oberen Raumes der Dose soweit wie möglich zu reduzieren, da die in der Dose verbleibende Luft Anlaß zu Korrosion geben kann. Gewöhnlich wird der obere Raum bei dem üblichen in Dosen abgefüllten Nahrungsmittel deshalb strikt auf weniger als etwa 1 Vol%, bezogen auf das Volumen der Dose, eingestellt. Es ist jedoch aus den im folgenden angeführten Gründen schwierig, die obigen Techniken auf die Herstellung von in Dosen abgefülltem Bariumsulfat-Kontrastmittel anzuwenden. Bariumsulfat-Kontrastmittel wird gewöhnlich ohne Kühlen verabreicht, anders als Bier oder dgl. kohlensäurehaltige Getränke, um einen nachteiligen Effekt auf den Magen und andere Verdauungsorgane zu vermeiden. Bei dem in Dosen gefüllten. Kohlendioxid enthaltenden Kontrastmittel tritt daher das Gas leicht aus, wenn die Dose geöffnet ist und der obere Raum der Dose so klein wie bei den üblichen in Dosen abgefüllten Produkten ist. Ferner wird es gewöhnlich bevorzugt, das in Dosen abgefüllte Kontrastmittel zur Verabreichung nach Schütteln zu öffnen, um das Mittel homogen zu machen, jedoch ist dieses Schütteln schwierig und beschleunigt das Ausblasen des Mittels, wenn es mit einem kleinen oberen Raum in Dosen abgefüllt ist.

Um solche Probleme zu vermeiden, ist es notwendig, den oberen Raum der Dose um wenigstens 3 Vol% bezogen auf das Volumen der Dose, zu erhöhen. Wenn jedoch der obere Raum auf ein solches Ausmaß vergrößert ist, korrodiert die erhaltene Dose in einem verhältnismäßig kurzen Zeitraum infolge der unvermeidlichen Anwesenheit von Luft. Diese Korrosion kann durch die üblichen Methoden nicht verhindert werden, z. B. durch Entfernen der Luft und/oder Ersetzen mit Stickstoff gas.

Eine Aufgabe der Erfindung besteht daher in einem Verfahren zur Herstellung eines in Dosen abgefüllten Bariumsulfat-Kontrastmittels, das einen vergrößerten oberen Raum aufweist, der frei von Korrosion der Dose ist.

Diese Aufgabe wird aufgrund der Erfindung dadurch gelöst, daß ein wäßriges Bariumsulfat-Kontrastmittel, das Kohlendioxid in einer Konzentration von 0,2 bis 4 Gasvolumen, ein Suspendiermittel und einen Zusatzstoff aus der Gruppe Ascorbinsäure, Erythorbinsäure und einem wasserlöslichen Salz davon und Bariumsulfat in einer Konzentration von v/enigstens 750 g/l des Kontrastmittels, wobei die Konzentration des Zusatzstoffs wenigstens 1 mg% beträgt, enthält, in eine Dose mit einem oberen Raum von wenigstens 3 Vol%, bezogen auf das Volumen der Dose, eingebracht wird, die Luft in dem oberen Raum mit kontinuierlich abwärts fließendem Kohlendioxidgas ersetzt wird und die Dose verschlossen wird.

Das im erfindungsgemäßen Verfahren einzusetzende Kontrastmittel weist eine hohe Konzentration, jedoch niedrige Viskosität auf, ist stabil und frei von nachteiligen Wirkungen und ist für die orale Verabreichung und das Doppelkontrastverfahren geeignet. Bei Verabreichung des Mittels expandiert das darin enthaltene Kohlendioxid in den Verdauungskanal und preßt das Bariumsulfat gegen die Innenwand de Kanals, um dadurch eine glatte kontinuierliche unc^! gleichmäßige Beschichtung auf der Oberfläche de-

Kanals ohne Bildung von Klumpen zu bilden. Die Anwesenheit von Kohlendioxid ermöglicht es, das Verdauungssystem durch Doppelkontrasi verfahren zu fotografieren, ohne Einführen einer Gases nach der Verabreichung des Kontrastmittels, und gibt einen angenehmen und erfrischenden Geschmack, gerade wie kohlensäurehaltiges Wasser.

Bariumsulfat von feinem Korn wird bevorzugt, und im allgemeinen wird Bariumsulfat einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,02 bis 2 Mikron verwendet, wobei ,₀ jenes mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von kleiner als 1 Mikron am bevorzugtesten ist Das Bariumsulfat liegt in der Suspension in einer hohen Konzentration von wenigstens 750 g, gewöhnlich 750 bis 1500 g, vorzugsweise 750 bis 1200 g/l der Suspension ,

Der Kohlendioxidgehalt der Suspenrion liegt im Bereich von 0,2 bis 4 Gas-Vol. Wenn Kohlendioxid im Überschuß zur obigen Menge verwendet wird, wird ein Spezialdruckgefäß notwendig, und wenn das Gefäß für die Verabreichung geöffnet wird, wird die Suspension ausgeblasen, wohingegen, wenn eine geringere Menge des Gases verwendet wird, kann die Stabilität der Suspension nicht ausreichend verbessert werden. Die erwünschte Menge an Kohlendioxid ist 0,4 bis 2,0 ₂s Gas-Vol.

Übliche Suspendiermittel können fur den vorliegenden Zweck verwendet werden, beispielsweise Nat -iumcarboxymethylcellulose, Natriumalginat, Gelatine, Tragant, Akazie etc. Die Menge des verwendeten Suspendiermittels kann zweckmäßig nach der Art des verwendeten Mittels, der Ba. .urnsulfatkonzentration der Suspension etc. gewählt werden, aber im allgemeinen liegt sie im Bereich von 0,2 bis 10 Gew.%. Die bevorzugte Menge an Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumalginat beträgt 0,4 bis 2,0 Gew.% und die an Gelatine, Tragant und Akazie beträgt 1 bis 10 Gew.%, bezogen auf das Gewicht des Bariumsulfats.

Durch den Gehalt des Kontrastmittels an Ascorbinsäure, Erythorbinsäure oder deren wasserlöslichen Salzen wird die Viskosität deutlich herabgesetzt, um leichte orale Verabreichung sicherzustellen, ohne die Eigenschaften des Kontrastmittels nachteilig zu beeinträchtigen. Bevorzugte Beispiele der wasserlöslichen Salze sind Natriumascorbat, Kaliumascorbat, Natriumerythorbat, Kaliumerythorbat und dgl. Alkalimetallsalze. Die Zusatzstoffe, d. h. Ascorbinsäure, Erythorbinsäure und deren wasserlösliche Salze können allein oder in Mischung miteinander verwendet werden. Die Zusatzstoffe können die Viskosität des Kontrastmittels verringern, selbst wenn sie in einer geringen Menge von 1 mg% verwendet werden, und der Effekt nimmt deutlich zu bei einer Menge von nicht weniger als 3 mg%. Eine größere Menge kann zugesetzt werden mit erhöhtem Reduktionseffekt auf die Viskosität, frei von nachteiligen Ergebnissen, aber die Verwendung einer großen Menge von mehr als 150 mg% liefert keinen verbesserten Effekt. Deshalb wird bevorzugt, solche Zusatzmittel in einer Menge von 3 bis 50 mg% zu verwenden, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 30 mg%.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines in Dosen abgefüllten Bariumsulfat-Kontrastmittels wird das Kontrastmittel in eine Dose gebracht und die in dem oberen Raum derselben vorhandene Luft mit Kohlendioxidgas ersetzt, das kontinuierlich abwärts fließt, worauf die Dose verschlossen wird. In diesem Verfahren ist es kritisch as als ein ersetzendes Gas 2:u verwenden und den Gasfluß kontinuierlich abwärts fließen zu lassen, wodurch die Luft in dem oberen Raum effektiv mit Kohlendioxidgas ersetzt wird, obwohl eine geringe Menge Luft noch in dem oberen Raum verbleiben kann. Der Sauerstoff in der verbleibenden Luft wird während der Lagerung durch die Wirkung der in dem Kontrastmittel enthaltenen Ascorbinsäure, Erythorbinsäure oder einem Salz davon chemisch verbraucht. Deshalb kann der obere Raum der Dose frei von unerwünschter Korrosion derselben auf nicht weniger als 3 Vol.%, bezogen auf das Volumen der Dose, vergrößert werden, welches drei oder mehrmals größer ist als das der herkömmlichen in Dosen verpackten Produkte. Nach dem obigen Verfahren ist es möglich, den oberen Raum der Dose auf 20 Vol%, bezogen auf das Volumen der Dose, zu erhöhen. Vorzugsweise ist der obere Raum im Bereich von 8 bis 20 Vol%, bezogen auf das Volumen der Dose.

In dem obigen Verfahren zur Herstellung von in Dosen verpacktem Kontrastmittel ist es kritisch. Kohlendioxidgas als ein ersetzendes Gas zu verwenden und den Gasstrom kontinuierlich abwärts fließen zu lassen. Wenn ein anderes inertes Gas anstelle von Kohlendioxid verwendet wird, wie beispielsweise Stickstoff, kann es nicht wirksam gegen die Luft in dem oberen Raum ausgetauscht werden, wodurch es schwierig wird, das Volumen des oberen Raumes zu vergrößern. Selbst wenn Kohlendioxid als ersetzende·; Gas verwendet wird, kann ein wirksamer Austausch von Kohlendioxid für die Luft in dem oberen Raum nicht erreicht werden, sofern man das Kohlendioxid nicht kontinuierlich abwärts fließen läßt.

Zum besseren Verständnis der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines in Dosen abgefüllten Bariumsulfat-Kontrastmittels anhand der Zeichnungen erläutert. Es zeigt

F i g. 1 eine schematische Seitenansicht eines Beispiels der in dem vorliegenden Verfahren verwendeten Vorrichtung und

Fig.2 eine Schnittansicht längs der Linie 11-11 in Fig. 1.

Wie aus den Zeichnungen hervorgeht, ist eine Leitung 1 auf der oberen Fläche mit Rohren 2 zur Zuführung von Kohlendioxidgas an die Leitung und in der Mitte des Bodens derselben mit einem Schlitz 3, der längs geöffnet ist, zum Auslassen von Kohlendioxidgas versehen. In der Leitung 1 ist ein luftdurchlässiges Material 4 angebracht, wie beispielsweise Polymerschäume, die offene Poren aufweisen, nicht gewebte Stoffe etc., um das Gas gleichmäßig aus der Leitung 1 durch den Schlitz 3 auszustoßen. Unter der Leitung 1 ist ein Fördergerät 5 zum Befördern von Bariumsulfat-Kontrastmittel B enthaltenden Dosen A angebracht. Der obere Raum der Dose A ist mit Cbezeichnet.

Von den Rohren 2 der Leitung 1 zugeführtes Kohlendioxidgas wird gleichmäßig aus dem Schlitz 3 durch das luftdurchlässige Material 4 hindurch ausgestoßen. Das ausgestoßene Gas fließt kontinuierlich abwärts, bei einer konstanten Geschwindigkeit, und wird gegen die Luft in dem oberen Raum Cder Dose A ausgetauscht. Durch dieses Verfahren kann de: Austausch sehr effektiv ausgeführt werden und beinahe die gesamte Luft in dem oberen Raum C wird mit Kohlendioxidgas ersetzt.

Nach dem obigen Verfahren wird es bevorzugt, div lineare Geschwindigkeit des aus dem Schütz "! ausgestoßenen Kohlendioxidgases zu steuern, da kontinuierlich im Bereich von 500 bis 5000cm/m!:<

vorzugsweise im Bereich von 1000 bis 3000 cm/min abwärts fließt. Sofern man das Gas kontinuierlich abwärts strömen läßt und dessen lineare Geschwindigkeit auf den obigen Bereich geregelt wird, können beliebige andere Vorrichtungen anstelle der in den Zeichnungen dargestellten gemäß der Erfindung verwendet werden. In der dargestellten Vorrichtung ist die Breite des Schlitzes 3 nicht kritisch, und kann frei variieren, je nach dem vorbestimmten Volumen des oberen Raumes und dem Durchmesser der Dose. Gewöhnlich wird ein enger Schlitz bevorzugt, obwohl dessen Breite größer sein kann als der Durchmesser der /u verwendenden Dose. Z. B. ist bei einer Dose von 350 ml Vol. und 65 mm Durchmesser der Schlitz vorzugsweise 0.5 bis 10,0 mm breit. Die Länge des Schlitzes kann auch über einen weiten Bereich variieren, abhängig von der Vorschubgeschwindigkeit der Dose und im nicht kritisch.

Nach dem Verfahren zur Herstellung von in Dosen abgefülltem Kontrastmittel kann der Zusatzstoff, d. h. Ascorbinsäure, Erythorbinsäure oder ein wasserlösliches Salz davon, dem Kontrastmittel vor oder nach dem Austausch des Kohlendioxidgases gegen die Luft in dem oberen Raum zugesetzt werden. Vorzugsweise wird das Zusatzininel vor dem Gasaustausch zugesetzt. Anschließend wird die Dose auf übliche Weise verschlossen, um ein in Dosen abgefülltes Präparat eines Bariumsulfat-Kontrastmittels herzustellen.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

In 82 I Wasser wurden 3 kg Natnumcarboxymethylcellulose gelöst, und in der Lösung wurden 300 kg Bariumsulfat suspendiert. Nachdem die Suspension auf 5 bis IOC abgekühlt war. wurden 450 g Ascorbinsäure üdrifi i^clö^.t. in einer mn Kuristharz beschichteten Stahldose von 350 ml Vol. wurden 150 ml der erhaltenen Suspension und ! 50 m! kohlensäurehaltiges Wasser eingebracht, das 2.0 Gas-Vol. Kohlendioxid enthielt, um ein Bariumsulfat-Kontrastmittel herzustellen.

Die Luft in dem oberen Raum der Dose wurde mit Kohlendioxid ersetzt, das bei einer linearen Geschwindigkeit von 1000 cm/min abwärts floß, und die Dose wurde unverzüglich verschlossen.

Die Änderungen der Menge der im Verlauf der Zeit in der Dose verbleibenden Luft sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben, welche auch Versuchsergebnisse fur ein m Dosen verschlossenes Produkt zeigt, das für Vergleichszwecke auf dieselbe Weise wie oben ohne die Verwendung von Ascorbinsäure hergestellt wurde.

Tabelle 1

Vergangene
Zeit"

Zugesetzte
Ascorbinsäure

Verbleibende
Luft

(ml)

Ver

bleibender
Sauerstoff
(m!)

Woche

3 Wochen

0
150

0
!50

6,5
6.3
6.0
5.8

53
5.3

1.1
12
0.5 und schließlich nach 3wöchiger Lagerung 0 erreicht, wenn das in Dosen abgefüllte Präparat Ascorbinsäure gemäß der Erfindung enthält, wohingegen das vergleichsweise in Dosen abgefüllte Produkt, das keine Ascorbinsäure enthält, im wesentlichen keine Verminderung des Sauerstoffes zeigt.

Ferner wurden dieselben Produkte bei 40'C für einen vorbestimmten Zeitraum gelagert und die Menge des aus der Dose herausgelösten Eisens wurde gemessen, um die Anfälligkeit für Korrosion zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 11 angegeben.

Tabellen

Menge in ppm an gelöstem Eisen

Monate	Beispiel 1	Vergleichsprobt*
1	1.0	0.9
2	3.0	5.8
3	2,8	12.8
4	3,1	47,6
5	2.9	60.0
6	3.0	108.0

Wie aus der obigen Tabelle II hervorgeht, wird Korrosion mit dem erfindungsgemäß in Dosen abgefüllten Produkt wirksam verhindert, obgleich es einen großen oberen Raum (18 Vol%) aufweist, während mit dem vergleichsweise in Dosen abgefüllten Produkt, das keine Ascorbinsäure enthält, die Korrosion im Verlauf des Lagerzeitraumes zunimmt.

Beispiel 2

In 130 1 Wasser wurde 1,5 kg Natriumaiginat gelösi. und in der Lösung wurde 300 kg Bariumsulfat sus^rvendiert. In dieser Suspension wurde 100 ~ Νΐίΐΐπΐίπν erythorba.t gelöst.

In einer kunstharzbeschichteten Stahldose von 250 ml Volumen wurden 133 ml der sich ergebenden Suspension und 67 ml kohlensäurehaltiges Wasser, das 3.0 Gas-Vol. Kohlendioxid enthielt, eingebracht.

Die in dem oberen Raum der Dose verbleibende Luft wurde auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Kohlendioxid ersetzt.

Die Viskosität dieses Kontrastmittels betrug 220 cP und die des kein Natriumerythorbat enthaltender·. Vergleiehsmittels betrug 490 cP.

Die im Verlauf der Zeit in der erhaltenen Dose verbleibende Luft ist in der folgenden Tabelle III angegeben, in welcher auch die Versuchsergebnisse der Vergleichsprobe angegeben sind, die auf dieselbe Weise wie oben, jedoch ohne Verwendung von Natriumerythorbat hergestellt wurde.

Tabelle Ul

Vergangene Zugesetztes
Zeit Natnumery-

thorbat

λ-us den obigen Versuchsergebnissen ist zu ersehen. daß Sauerstoff in der Dose im Verlauf der Zeit abnimmt

0 Monate

1 Woche
3 Wochen

0
50

Verbleibende	Ver
Luft	bleibender
	Sauerstoff
(ml)	(ml)
5.5	Lt
5.7	1.0
5.5	1.0
5.0	0.7
5,4	Ll
44	I I

8

Die Proben wurden bei 40⁰C für eine vorbestimmte Zeit gelagert, und die Menge des aus herausgelösten Eisens wurde gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV angegeben.

Tabelle IV

Menge in ppm an gelöstem Eisen

Monate	Hi	Beispiel 2	leimung	Vergleichsprobe
1 3 i>	1,2 2,2 2.2	1,5 !0.8 78,0
	civil I Blatl Ze	cn

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines in Dosen abgefüllten wäßrigen Bariumsulfat-Kontrastmittels, dadurch gekennzeichnet, daß ein wäßriges Bariumsulfat-Kontrastmittel, das Kohlendioxid in einer Konzentration von 0,2 bis 4 Gasvolumen, ein Suspendiermittel und einen Zusatzstoff aus der Gruppe Ascorbinsäure, Erythorbinsäure und einem wasserlöslichen Salz davon und Bariumsulfat in einer Konzentration von wenigstens 750 g/l des Kontrastmittels, wobei die Konzentration des Zusatzstuffs wenigstens 1 mg% beträgt, enthält, in eine Dose mit einem oberen Raum von wenigstens 3 Vol°/c, bezogen auf das Volumen der Dose, eingebracht wird, die Luft in dem oberen Raum mit kontinuierlich abwärts fließendem Kohlendioxidgas ersetzt und die Dose verschlossen wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der obere Raum 8 bis 20 Vol%, bezogen auf das Volumen der Dose, beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine lineare Geschwindigkeit des kontinuierlich abwärts fließenden Kohlendioxidgases im Bereich von 500 bis 5000 cm/min angewandt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die lineare Geschwindigkeit im Bereich von 1000 bis 3000 cm/min liegt.