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Röntgenkontrastmittel
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und Verfahren zu dessen Herstellung Die Erfindung betrifft die Verwendung
von Bariumsulfat zur Herstellung einer im wesentlichen ausschließlich Bariumsulfat
enthaltenden Röntgenkontrastmittelsuspension sowie ein Verfahren zur Herstellung
einer Bariumsulfat-Trockensubstanz für eine Röntgenkontrastmittelsuspension.
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Bariumsulfat, durch BACHEM und GEN'EHER im Jahre 1910 auf Veranlassung
von P.ERAUSE erprobt und seit der Aufnahme in das Deutsche Arzneibuch im Jahre 1926,
nachweislich völlig frei von Nebenwirkungen, hat sich, in Wasser dispergiert und
als Suspension verabreicht, als Röntgenstrahlenabsorber bewährt.
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Nicht bewährt haben sich dagegen die zahlreichen Präparate, die entweder
in Pulverform zum Selbstansatz oder neuerdings sogar als fabrikfertige Suspensionen
in Flaschen oder Büchsen, mit immer neuen, angeblich qualitätsverbessernden Zusätzen
auf den Markt gebracht worden sind und noch gebracht werden.
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Röntgenkontrastmittel dienen einzig und allein diagnostischen Zwecken.
Es ist also nicht ihre Aufgabe, die Beschaffenheit, die Funktion oder den Zustand
des Magen-Darm-Kanals in irgendeiner Weise zu beeinflussen oder zu verändern. Es
sollte demgemäß selbstverständlich sein, daß fragwürdige Zusätze, die bisweilen
sogar toxische Wirkungen besitzen, weder in oral zu verabreichenden noch in retrograd
als Einlauf zu applizierenden Suspensionen vorhanden sein dürfen. Wenn auch die
vom Deutschen Arzneimittelgesetz geforderten Kriterien der Unbedenklichkeit und
der Qualität bei nahezu allen sich im Handel befindenden Röntgenkontrastmitteln
auf Bariumsulfatbasis erfüllt sind, so weisen die bekannten Röntgenkontrastmittel
dieser Art unter dem noch zu erläuternden radiologischen Aspekt eine Vielzahl von
Nachteilen auf.
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Exakt definiert ist eine Kontrastmittelsuspension ein grobbis kolloiddisperses
System, das nach oraler oder rektaler Verabreichung mit der feuchten Bedeckung der
Schleimhäute oder sogar größeren Mengen von Verdauungssäften, die ihrerseits ein
kolloiddisperses bis molekulardisperses System darstellen, in Kontakt gebracht und
dabei gleichzeitig einer diagnostischen Röntgenstrahlung ausgesetzt wird. Das Schicksal
oder das Verhalten einer in den Verdauungskanal eingebrachten Kontrastmittelsuspension
wird deshalb einzig und allein von grenzflächenenergetischen Faktoren bestimmt,
die in der Grenzfläche beider sich berührenden Systeme wirksam werden. Bei der Qualitätsbeurteilung
von Röntgenkontrastmitteln muß unbedingt der pharmazeutische Aspekt, der durch
die
Vorschriften des Europäischen Arzneibuches repräsentiert wird, streng von dem radiologischen
Aspekt getrennt werden.
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Die Indifferenz gegenüber den Funktionen des Digestionskanals, die
gute Allgemein- und Lokalverträglichkeit und das Freisein von radioaktiven und toxischen
Substanzen repräsentieren den erwähnten pharmazeutischen Aspekt.
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Die vom Radio logen geforderten und darüber weit hinausgehenden spezifischen
Eigenschaften einer Kontrastmittelsuspension, die für die diagnostische Brauchbarkeit
von entscheidender Bedeutung sind, sind weder durch das Europäische Arzneibuch noch
durch das Deutsche Arzneimittelgesetz definiert. Diese Forderungen müssen wie folgt
zusammengefaßt werden: 1. hohe Absorptionsfähigkeit für Röntgenstrahlen, 2. gute
Mischbarkeit mit den Verdauungssäften, 3. gute Haftfähigkeit auf den Schleimhäuten,
4. gute Eindringfähigkeit in die Schleimbautfalten, 5. vollkonene Stabilität der
Suspension, 6. gute Dispersionsfähigkeit ohne Klumpenbildung, 7. geeignete Viskosität
und 8. einfache Zubereitung.
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Diese unbedingt zu fordernden Eigenschaften stellen den radiologischen
aspekt des Kontrastmittelproblems dar, und gerade im Hinblick auf diesen eminent
wichtigen radiologischen aspekt müssen nahezu alle sich im Rande befindenden Röntgenkontrastmittel.
euf Bariumsultatbasis als unzulänglich und keineswegs optimal bezeichnet werden.
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Dies trifft insbesondere auf fabrikmäßig hergestellte Pertigsuspensionen
zu, die in undurchsichtigen Kunststot£-Flaschon oder Blechbüchsen vertrieben wrden
und wegen ihrer bequemen
Handhabung erhebliche Verbreitung gefunden
haben. Fertigsuspensionen geniigen jedoch radiologischen Ansprüchen am wenigsten,
weil der zeitabhängige Sedimentationsvorgang diese Fertigsuspension nur begrenzt
verwendbar macht. Dies wird sofort ersichtlich, wenn man berücksichtigt, daß dann,
wenn ein grob- bis kolloiddisperses System sich selbst überlassen wird, Veränderungen
im System auftreten, die zu einer Verkleinerung der spezifischen Oberfläche der
dispersen Partikel führen. Damit ändern sich zwangsläufig die Viskosität, die Oberflächenspannung,
die Wanderungsgeschwindigkeit, die elektrische Leitfähigkeit, die optischen Eigenschaften,
-.fie die Farbe, die Depolarisationsfähigkeit, die chemische Zusammensetzung der
dispersen Partikel und der intermizellären Flüssigkeit und selbstverständlich auch
die wichtigste Eigenschaft, nämlich die Strahlenabsorption.
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Alle diese Veränderungen werden unter dem Begriff der Alterung zusammengefaßt.
Selbstverständlich ist, daß die sedimentationshemmenden Quellstoffe und Gele ebenfalls
altern und ein als Synärese bezeichneter Entquellungsprozeß (OSTWAID) einstzt, der
sich bei allen Fertigsuspensionen nachweisen läßt. Auch die durch Absitzen oder
Aufrahmen zu beobachtende Entmischung gehört hierher.
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Wegen dieser in Fertigsuspensionen vom Augenblick des Ansatzes an
bis zu ihrer Verwendung ablaufenden Umbau- und Alterungsprozesse sind sie für röntgendiagnostische
Zwecke nicht nur denkbar ungeeignet, sondern geradezu gefährlich, so daß diese Fertigsuspensionen
eigentlich ganz besonderen Qualitätskontrollen unterworfen werden müßten, was jedoch
praktisch nicht der Fall ist.
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Bei der Bedeutung, die der Kontrastmittelqualität bei der Früherkennung
bösartiger, wandverändernder Prozesse im Magen-Darm-Kanal zukommt, muß die unabdingbare
Forderung bestehen,
daß Kontrastmittelqualitäten objektiv und reproduzierbar
meßtechnisch nachgewiesen werden, da nur dann von einem optimalen Kontrastmittel
für die Magen-Darm-Diagnostik gesprochen werden kann, wenn dessen Eigenschaften
meBtechnisch erfassbar und in ihrer Gesamtheit als konstante Größe in dem Bündel
variabler physikalisch-technischer Aufnahmedaten angesehen werden können.
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Nachfolgend werden die meßtechnisch erfassbaren Eigenschaften eines
Röntgenkontrastmittels angegeben, und es muß gefordert werden, daß die entsprechenden
Werte in Zukunft zur Kennzeichnung einer Suspension anzugeben sind.
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1. Die Strahlenabsorption einer diagnostischen Röntgenstrahlung (bei
1 mA Röhrenstrom und 60 bis 100 kV, gefiltert mit 0,6 mm Kupfer, 500 mm Fokus-Objekt-Abstand
und 500 mm Obj ekt-Meßkammer-Abstand).
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2. Bariumsulfatgehalt der Suspension, (bestimmt am Gluhrückstand nach
15 Minuten Glühen bei 1000 Grad).
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3. Messung der Viskosität (mit einem Rotationsviskosimeter Bauart
HAAKE bei Temperaturkonstanz von 37 Grad).
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4. Messung der Oberflächenspannung der Suspensionen (mit dem Interfacialtensiometer
von Lecomte Du NOUY bei Temperaturkonstanz von 37 Grad mit elektronischer Automatik
nach F. FISCHER um subjektive Meßfehler weitgehend zu eliminieren.
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5. Automatische radiologische Kontrolle der Sedimentationsgeschwindigkeit
einer Suspension
(nach den Vorschriften der Pharmakopoea Europaea
im Filmregistrierverfahren nach F. FISCHER).
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6. Radiologische Kontrolle der Homogenität einer Kontrastmittelsuspension.
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Bei pulverförmigen Kontrastmitteln zum Selbstansatz sind zusätzlich
zu messen: 1. die Schüttdichte, 2. die Korngrößenverteilung und 3. die spezifische
Oberfläche nach dem BET-Verfahren.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Kontrastmittel auf
Bariumsulfatbasis zu schaffen, das höchste Strahlenabeorption bei niedrigster Viskosität
besitzt und eine Oberflächenspannung aufweist, die der des Magensaftes soweit wie
möglich entspricht, d.h. einer Grenzflächenspannung, die die Spreitung der Suspension
mit Eindringen in die Schleimhautfalten soweit wie möglich erlaubt. Dabei muß gleichzeitig
die Forderung erfullt sein, daß das Kontrastmittel keine die Qualität mindernden
Zusätze beinhaltet, die den Zustand oder die Funktion des Magen-Darm-Kanals beeinflussen
und/oder verändern könnten.
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Diese Aufgabe wird nach der Erfindung in genereller Art dadurch gelöst,
daß dieBRriumsulfat-Trockensubstanz eine Schüttdichte von mindestens 1,20 g/ml,
eine spezifische Oberfläche von mindestens 5,00 qm/g, eine Dichte von mindestens
4,00 g/ccm, einen Glührückstand von höchstens 6,00g% und Korngrößen von 400 bis
15000 R besitzt und die wässrige Suspension eine Viskosität von höchstens 15 cp,
eine Oberflächenspannung von 35 bis 55 dyn/cm, eine Grenzflächenspannung gegenüber
Magensaft nicht größer als 1Odyn/cm und einen pH-Wert von 7 bis 8 aufweist.
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Die bevorzugte Realisierung der Erfindung zeichnet sich dadurch aus,
daß die Trockensubstanz eine Schüttdichte im Bereich von 1,6 bis 1,7 g/ml, eine
spezifische Oberfläche im Bereich von 6 bis 7 qm/g, einen Glührückstand mit höchstens
2,5 % veraschbarer Zusätze, Korngrößen mit einem Maximum im Spektrum zwischen 1000
i und 2000 R besitzt, und die Suspension eine Viskosität im Bereich von 10 bis 15
cP, eine Oberflächenspannung von 43 bis 51 dyn/cm und einen Bariumsulfatgehalt von
mindestens 110 g auf 100 ml aufweist.
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Mit dem vorstehend definierten Röntgenkontrastmittel steht dem Radiologen
erstmals ein Kontrastmittel für die Magen-Darm-Diagnostik zur Verfügung, dessen
Eigenschaften durch Meßwerte exakt definiert sind, und zwar durch charakteristische
und reproduzierbare Meßwerte der pulverförmigen Grundsubstanz und der herzustellenden
Suspension.
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Die mittels des vorstehend definierten Kontrastmittels erreichbaren
optimalen Ergebnisse sind insbesondere eine Folge davon, daß sich mit diesem Kontrastmittel
eine Strahlenabsorption bis zu 99 % erzielen läßt, was wiederum vor allem eine Folge
davon ist, daß das Bariumsulfat-Rohprodukt, bei dem es sich um ein durch Fällung
gewonnenes, kolloidales Bariumsulfat höchster Reinheit handelt, einem kombinierten
Rühr- und Mahlprozeß unterworfen wird, der in überraschender Weise eine beträchtliche
Erhöhung der Schüttdichte und damit eine optimr.le Packungsdichte erbringt.
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Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Abbildungen 1 bis 8, die
zum Teil stark vergrößerte photographische Aufnahmen der Trockensubstanz zeigen,
sowie anhand von Abbildungen 9 bis 14 erläutert, welche in Tabellenform wichtige
Meßdaten des gontrastmittels nach der Erfindung zeigen.
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Ausgangsmaterial für die Herstellung des Röntgenkontrastmittels nach
der Erfindung ist ein durch Fällung gewonnenes kolloidales Bariumsulfat höchster
Reinheit.
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Das Rohprodukt zeichnet sich makroskopisch durch die Gleichmäßigkeit
seiner Fartikelgrößen und ein gleichmäßiges Fließ-und Rieselverhalten aus. Im Streutest
(Abb. 1 Maßstab 1:1) besteht offenbar keine Neigung zur Bildung von Aggregaten und
Verklumpungen.
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Meßwerte: Schüttdichte 120 g/100 ml Spez. Oberfläche (BET) 5,80 qm/g
Strahlenabsorption 60 kV ca. 98 % 80 kV ca. 95 % 100 kV ca. 91 °h Bariumsulfatgehalt
der Suspension 91 g/100 ml Oberflächenspannung ca. 48 dyn/cm Betrachtet man das
anscheinend isodisperse Pulver der Abb. 1 bei 120-facher Vergrößerung, dann zeigt
sich, daß das Bariumsulfat aus polydispersen Aggregationen verschiedenster Form
und Größe besteht (Abb. 2).
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Es handelt sich offenbar um locker miteinander verbundene Partikel,
die durch VAN DER WALL'sche Oberflächenkräfte völlig regellos zusammengehalten werden.
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Nach der Erfindung wird dieses Pulver zum Zwecke der Verbesserung
der Kontrastmitteleigenschaften einem Mischprozeß unterworfen.
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Bereits nach dem ersten einfachen Mischprozeß in einem RHÖNRADMISCHER
Mischzeit 3 Std.), ändern sich die Kornform und Korngröße in markanter Weise (Abb.
3).
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Der pulverförmig-flockige Charakter der Grundsubstanz, durchsetzt
mit feinsten, eben noch erkennbaren Partikeln,
ist verschwunden.
Es sind glattwandige, mehr oder weniger kugelförmige Zusammenballungen sehr unterschiedlicher
Größe entstanden. Die Schüttdichte hat sich durch diesen Verformungsprozeß auf 126
g/ml erhöht.
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Setzt man diesen Verformungsvorgang im Mischer fort, dann ist selbst
nach Stunden keine weitere Veränderung in den Form- und Größenunterschieden der
Partikel zu erkennen.
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Durch den Mischprozeß allein lassen sich jedoch noch nicht die optimalen
Werte erreichen. Dazu werden größere mechanische Kräfte zur Einwirkung auf die Partikel
gebracht, und zwar in einem kombinierten Rühr- und Mahlprozeß (140 Trommelumdrehungen
pro Minute, 700 Umdrehungen pro Minute des Rührbesens), und dabei gelingt es, den
Verformungsprozeß weiterzuführen. Diese wiederum als überraschend zu bezeichnende
weitere Verformung kann man sich daraus erklären, daß die locker gebundenen Aggregationen,
die in Abb. 2 zu sehen sind, zunächst zerstört werden. Die wirksam bleibenden VAN
DER WAALSCHEN Oberflächenkräfte der Partikel führen zu neuen Zusammenballungen,
deren Form durch die ständig einwirkenden mechanischen Kräfte des Mahl-Rührwerkes
dergestalt beeinflußt werden, daß ein '§Wildwuchs" der Aggregationen verhindert
wird und nur solche Zusammenballungen möglich sind, die bei dichtester Packung eine
möglichst kleine Angriffsfläche bieten.
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Der geometrische Körper, der diese Eigenschaften in vollkommener Weise
besitzt, ist bekanntlich die Kugel.
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Kontrollen des Mischgutes in halbstündigen Abständen zeigen, daß sich
diese Kugelbildung bis zu einem nicht mehr überschreitbaren Optimum steigern läßt
(Abb. Nr. 4 bis 8).
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Prüft man einige, für die Qualitätsbeurteilung von Röntgenkontrastmitteln
wichtige physikalische Größen, dann ergibt sich folgendes:
1. Schüttdichte
(DIN-Norm 53 912) Die Tabelle nach Abb. 9 zeigt den Anstieg der Schüttdichte, wenn
die Grund substanz einem kombinierten Mahl- und Rührprozeß unterworfen wird. Es
gelingt so, die Schüttdichte von 120 g/100 ml auf 170 g/100 ml zu steigern. Daß
eine weitere Steigerung nicht mehr möglich ist, ergibt sich aus einem weiteren Meßwert
nach DIN-Norm 53 912, der Rütteldichte. Bei der Grundsubstanz läßt sich die Schüttdichte
durch Rütteln von 120 g/100 ml noch auf 138 g/100 ml steigern. In der letzten Bearbeitungsstufe
ist ein Unterschied zwischen Schütt- und Rütteldichte nicht mehr meßbar.
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Die Packungsdichte hat bereits beim Schütten ihren höchsten möglichen
Wert erreicht.
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Die Schüttdichten anderer handelsüblicher Bariumsulfatpräparate bewegen
sich zwischen 58 g/100 ml und 82 g/100 ml.
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Der Bariumsulfatgehalt des Kontrastmittels nach der Erfindung weist
also die doppelte bis dreifache Menge an strahlenabsorbierender Substanz auf als
alle anderen galenischen Zubereitungen. Das muß sich naturgemäß auch auf den Bariumsulfatgehalt
der gebrauchsfertigen Suspension auswirken.
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2. Gesamtvolumen und Bariumsulfatgehalt in 100 ml Suspension (Tabelle
2 in Abb. 10) Vermischt man 100 ml Bariumsulfat der einzelnen Bearbeitungsphasen
mit dem gleichen Volumen Wasser, dann steigt das Gesamtvolumen dem Schüttdichteanstieg
entsprechend an.
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So ergeben 100 ml der Grund substanz mit 100 ml Wasser ein Gesamtvolumen
von 131 ml. Der Bariumsulfatgehalt in 100 ml Suspension beträgt somit 91 g. In der
letzten Bearbeitungsphase ergibt sich ein Gesamtvolumen von 145 ml mit einem Bariumsulfatgehalt
von 117 g in 100 ml Suspension. Es gibt keine gebrauchsfertige Suspension mit einem
derart hohen Gehalt an strahlenabsorbierender Substanz, unter der Voraussetzung,
daß die Viskosität nicht unerträglich hohe Werte annimmt.
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3. Die Viskosität (DIN-Norm 53 788) Mit der Zunahme der in der Volumeneinheit
dispergierten Bariumsulfatmenge muß sich zwangsläufig auch die Viskosität der Suspension
ändern.
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3 Die TabelleÄiach Abb.11 zeigt diesen Anstieg, der auf die vermehrte
Zahl der in der Volumeneinheit dispergierten Partikel zurückzuführen ist und rein
mechanisch zu einer Erhöhung der inneren Reibung in der Suspension führt. Diese
Viskosität ist also von ganz anderer Art wie die, die durch Zusatz sedimentierungshemmender
Quellstoffe entsteht und die neben dem Thixotropieeffekt Werte bis zu mehreren tausend
Centipoise erreichen kann. Von "sahneartiger" Konsistenz", wie sie gemäß Stand der
Technik immer wieder verlangt wird, kann also gar keine Rede sein. Sahe hat eine
Viskosität von ca. 21 Centipoise. Die Viskosität der Kontrastmittelsuspension nach
der Erfindung liegt zwischen 6,8 bis 13,5 cP.
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Niedrige Viskosität ist gleichbedeutend mit hoher Fließfähigkeit,
die bei der Detaildarstellbarkeit von Schleimhautveränderungen eine entscheidende
Rolle spielt.
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4. Die Strahlenabsorption Die weitaus wichtigste Eigenschaft einer
Kontrastmittelsuspension ist die Absorption der Röntgenstrahlen im diagnostischen
Bereich von ca. 60 bis 100 kV. Gemessen wurde die Absorption von 1, 2, 3, 4 und
5 mm dicken exakt reproduzierbaren Suspensionsschichten bei einer Strahlung von
60, 70, 80, 90 und 100 kV, bei 1 mA Röhrenstrom und Filterung mit 0,6 mm Kupfer.
Fokus-Objekt-ibstand 500 mm und Objekt-Meßkaner-Abstand ebenfalls 500 mm.
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Das Ergebnis dieser Messungen, das von keiner anderen Suspension
erreicht wird, zeigt die Tabelle 4 in Abb. 12 für
drei Spannungsbereiche.
Hierbei wird der qualitätsverbessernde Einfluß der Bearbeitung der Grundsubstanz
besonders deutlich. Wenn nun diese hohe Strahlenabsorption von diagnostischem Nutzen
sein soll, dann muß ein anderer Meßwert beachtet werden, der für die Ausbreitung
der Suspension auf der Schleimhautoberfläche von größter Bedeutung ist, nämlich
5. Die Oberflächenspannung (DIN-Norm 53 914) Wie bereits erwähnt, werden bei der
Applikation einer Kontrastmittelsuspension zwei flüssige disperse Phasen miteinander
in Kontakt gebracht. Die Mischbarkeit oder gegenseitige Durchdringung beider Phasen
hängt von der Oberflächenspannung beider, bzw. der Grenzflächenspannung zwischen
beiden Phasen ab, die im Idealfall den Wert Null haben mußte. Denn nur in diesem
Falle können die Moleküle beider Partner ohne Arbeitsaufwand aus dem Innern in die
Grenzfläche übertreten und ungehindert in das Innere des anderen Partners diffundieren,
d.h. die beiden Flüssigkeiten mischen sich spontan.
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Die Tabelle 5 in Abb. 13 gibt Auskunft über die Oberflächenspannung
von 250 Magensäften, die sich zwischen 31 bis 51 dyn/cm bewegen und Ansätzen von
Kontrastmittelsuspensionen, deren Höchstwerte bei 46,8 dyn/cm liegen. Geht man von
der Annahme aus, daß der Randwinkel der Suspension Null wird, dann tritt jener Effekt
auf, den man als Spreitung bezeichnet, d.h. die Suspension breitet sich spontan
auf der Schleimhautoberfläche aus und dringt durch Kapillarattraktion in die feinsten
Falten und Spalten der Magen- und Darmschleimhaut ein.
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Daß diese Suspension Eigenschaften hat, die weit über den Rahmen
des üblichen hinausgehen, hat seinen Grund in der kolloidalen Grundstruktur der
Ausgangssubstanz. Elektronenmikroskopisch sind Kristallgrößen von 100 bis 500 i
meßbar,
wobei der überwiegende Korngrößenanteil zwischen 700 bis
1900 i mit einem Gipfel bei 1200 i anzutreffen ist.
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Eine ebenso eindrucksvolle Größe ist 6. die spezifische Oberfläche
(DIN-Norm 66 132) Sie macht den Unterschied gegenüber anderen Trockenpräparaten
besonders deutlich und bestätigt noch einmal den Nutzeffekt der Bearbeitung des
Ausgangsmaterials.
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Die spezifischen Oberflächen handelsüblicher Bariumsulfate und Bariumsulfatpräparate
bewegen sich zwischen 1,08 bis 3,94 qm/g. Die Grundsubstanz des Kontrastmittels
nach der Erfindung weist bereits eine spezifische Oberfläche von 5,80 qm/g auf und
läßt sich durch Bearbeitung auf 6,35 qm/g erhöhen (siehe Tabelle 6 in Abb. 14).
Eine weitere Steigerung auf annähernd 7 qm/g ist möglich, wenn man die Grundsubstanz
mit einem Druck von 25 atü auf eine V2A-Stahlplatte prallen läßt.
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Bei dieser Art der Aufbereitung nimmt das Volumen der Grundsubstanz
um ca. das Dreifache zu, die Schüttdichte wird wegen der Leichtigkeit der Partikel
und größerer Mengen eingeschlossener Luft erheblich reduziert.
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Bei Ansatz einer Suspension mit verblasenem Bariumsulfat müssen nicht
gleiche Volumina, sondern gleiche Gewichtsmengen in Ansatz gebracht werden. Die
Meßwerte einer solchen Suspension sind noch etwas günstiger, aber die hohen Herstellungskosten
stehen zum noch möglichen Qualität gewinn in keinem vertretbaren Verhältnis.
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Das erfindungsgemäße Kontrastmittel auf Bariumsulfatbasis, das die
Qualitätsanforderungen des Radio logen im Rahmen des technisch Möglichen erfüllt,
besitzt demgemäß vorzugsweise folgende meßtechnisch erfassbare und jederzeit reproduzierbare
Eigenschaften:
1. eine Strahlenabsorption von 96 bis 99 /o unter
den vorstehend angegebenen Bedingungen.
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2. Einen Bariumsulfatgehalt der gebrauchsfertigen Suspension von mindestens
t0 g auf 100 ml, . eine Viskosität (DIN-Norm 53 788) von 10 bis höchstens 15 cP,
die bei 4. einer Oberflächenspannung (DIN-Norm 55 914) von 43 bis 51 dyn/cm mit
großer Wahrscheinlichkeit bei Kontakt mit dem Verdauungssaft sich der Grenzflächenspannung
Null annähert und sich spreitend auf der Schleimhautoberfläche ausbreiten kann.
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5. Die Schüttdichte muß zwischen 1,6 bis 1,7 g/ml liegen.
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6. Die spezifische Oberfläche darf 6 qm/g nicht unterschreiten (DIN-Norm
66 132).
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7. Das Korngrößenspektrum muß sein Maximum zwischen 1000 bis 2000
i haben.
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8. Die Suspension muß völlig homogen und frei von Verklumpungen sein
(Nachweis durch Röntgenaufnahme von 130 ml gebrauchsfertiger Suspension in einer
strahlentransparenten Pertinaxwanne von 18 x 24 cm Größe und 1 cm hohem Rand. Schichtdicke
3 mm).
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9. Der Glühruckstand darf 2,5 j/o Fremdstoffgehalt, bzw.
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veraschbare Zusätze nicht überschreiten.
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10. Die Suspension muß frei sein von sedimentationshemmenden Zusätzen,
die die Beschaffenheit und die Funktion des Magen-Darmkanals beeinflussen.
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Patentansprüche
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