DE2361061A1 - Lactone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath

Dr. Dieter Weber
DipL-Phys. Klaus SeifFert

PATENTANWÄLTE

P —62 WIESBADEN 5.DeZ. 1973 PostfadiI327 11 /ep Gustav-Freytag-StnSe 35 β (041StI) 37i7H> TdegramroailresMi WILLPATENT

SN 317 117

Commercial Solvents Corporation Terre Haute, Indiana 47808/ USA

Lactone,' Verfahren zu deren Herstellung und deren

Verwendung

Priorität; v. 21.Dez.1972 in USA Serial No.: 317 117

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cis-Isoirteren von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃

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worin Z die Gruppe ^> C=O, ^ C oder . C

H H

bedeutet und R, und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstiruierte Alkylgruppe, wie beispielsweise mit etwa 1 bis 15 Kohlenstoffatomen einschließlich niedermolekularer Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Hexyl usw., und Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl usw., Alk^inoylgruppen allgemein mit etwa 1 bis 25 oder mehr Kohlenstoffatomen einschließlich niedermolekularer Alkg.noy !gruppen, wie Acetyl, Valeryl, Propionyl usw., substituierte oder unsubstituierte Arylreste, wie beispielsweise monocyclische Arylreste mit etwa 5 bis 10 oder mehr Kohlenstoffatomen, wie den Phenylrest, Arylalkylgruppen (d.h. Alkylgruppen mit einem Arylsubstituenten daran) bedeuten, wobei der Arylsubstituent ein monocyclischer Arylrest mit etwa 5 bis 10 oder mehr Kohlenstoffatomen sein kann und die Alkylgruppe allgemein eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, wie beispielsweise mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie Benzyl, Brombenzyl und dergleichen, und wobei R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind. Wenn R₁ und R₂ Wasserstoffatome bedeuten, bedeutet Z vorzugsweise die Gruppe

\ H

H. . ■

Diese Verbindungen werden vorteilhafterweise aus ihren entsprechenden trans-Isomeren durch Bestrahlung mit elektromagnetischen Strahlen mit einer Wellenlänge von etwa 28OO bis 3E5OO Ä hergestellt. Die cis-Verbindungen nach der vorliegenden Erfin-■■■■- ^: " ' ' ■- ■ - 3 -

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dung können praktisch rein gewonnen werden, wie beispielsweise allgemein mit einer Reinheit oberhalb etwa 90 4, oft sogar mit einer Reinheit oberhalb etwa 97 %.

Wegen der äthylenisch ungesättigten Gruppe zwischen den Kohlenstoffatomen in der Stellung. 1 und der Stellung 2. In dem Lactonring können d£e nach der Erfindung hergestellten Verbindungen theoretisch iri" zwei stereoisomeren Formen, der eis- und der trans-Form vorliegen. Die Verbindung Zearalen (andere Bezeichnung 6-(lO-Hydroxy-l-undecenyl)-ß-resorcyrsäure-m-lacton) besitzt östrogene Aktivität und erhöht die Wachstumsgeschwindig- .« keit bei fleischproduzierendeh Tieren. Zearalen kann durch Reduktion der Ketogruppe von Zearalenon unter Austausch des Sauerstoffa^oms der Ketogruppe gegen zwei Wasserstoffatome hergestellt werden. Diese Umsetzungist beispielsweise in der USA-Patentschrift 3 239 3.41 beschrieben'. ^:

Ein oder beide Hydroxylsubstituenten am Berizoiringvon Zearalen können einem Austausch des Wasserstoffatoms gegen eine Alkylgruppe, Alkanoylgruppe, einen Arylrest oder eine Arylalkylgruppe unterzogen werden. Herkömmliche Verfahren für die Wasserstoffaustauschreaktion können angewendet werden und sind beispielsweise in den USA-Patentschriften 3 239 341, 3 239.342, 3 239 347, 3 239 348 und 3 373 039 beschrieben.

Es sei festgestellt, daß beispielsweise cis-Zearalen durch geeignete Reduktion der Ketogruppe in cis-Zearalenon zu einer Alkoholgruppe hergestellt werden kann. Ähnlich können die Was-

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serstoffatome der Hydroxylgruppen am Benzolring einer transVerbindung ersetzt werden und liefern dabei das erwünschte cis-Derivat.

Die Identifizierung der cis-Isomeren kann durch kernmagnetische Resonanzspektroskopie (NMR) erfolgen. Während beispielsweise das Proton am Lactonring-kohlenstoffatom in der Stellung 1 im trans-Zearalenon eine Absorption bei 7,14 <f zeigt, zeigt es in cis-Zearalenon eine Absorption bei nur 6,72 σ . Die Kopplungskonstante J zwischen den Lactonringkohlenstoffatomen in den Stellungen 1 und 2 beträgt 16 Hz im trans-Isomer und nur 11,5 Hz im cis-Isomer. Ähnliche Unterschiede in der NMR-Absorption der Protonen an den Lactonringkohlenstoffatomen in den Stellungen 1 und 2 findet man auch bei den eis- und transisomeren von Zearalen.

Die Bestrahlung der tr ans-1 sortieren unter Bildung der cis-Isomeren nach der Erfindung kann mit einer Ultraviolettstrahlungsquelle durchgeführt werden, die eine Wellenlänge allgemein im Bereich von etwa 2800 bis 3500 S erzeugen kann. Die Bestrahlungsdosierungen bei diesen Wellenlängen können oft wenigstens etwa. 10 kwh/h/kg Ausgangsmaterial, vorzugsweise etwa 20 bis 500 kwh/h/kg Ausgangsmaterial, betragen. Die Zeitdauer, während der das trans-Isomer der Bestrahlung ausgesetzt wird, kann stark variieren, je nach Faktoren, wie der Menge des trans-Isomers, der Wellenlänge der Strahlung, der Strahlungsdosierung usw. Allgemein wird die Bestrahlung etwa 1 bis 200 oder mehr Stunden und. vorzugsweise während etwa 6 bis 12Ο Stunden, durchgeführt.

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Typische Quellen für Ultraviolettbestrahlung, die in dem vorliegenden Verfahren verwendet werden können, sind beispielsweise Quecksilberdampflampen/ Kohlenbogenlampen und Wolframbogenlampen.

Die Bestrahlung erfolgt vorzugsweise mit den trans-Isomeren in Lösung in einem beständigen Lösungsmittel, d.h. in einem solchen, das nicht mit dem Ausgangsmaterial und dem Produkt unter den Bestrahlungsbedingungen reagiert. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedermolekulare einwertige Alkänole, Acetonitril und Dichlormethan. Methanol ist bevorzugt. Bevorzugte Lösungskonzentrationen liegen bei etwa 0,5 bis 2.,5, am meisten bevorzugt bei etwa 1 bis 2 Gew.-%.

Es ist auch bevorzugt, daß das trans-Isomer im wesentlichen frei von der Berührung mit Sauerstoff während der Bestrahlung gehalten wird_r wobei der Grund hierfür darin besteht, daß Sauerstoff gegebenenfalls die Stereoisömerisierung hindern_f ünd/oder die Reaktionspartner oxydieren könnte. Wenn Lösiängs— bestrahlung angewendet wird, kann dies beispielsweise so erfolgen, daß ,.man zunächst die Lösung mit einem Inertgas, wie Stickstoff, Xrgbri öder Helium, spült und dann die Lösung während der Bestrahlung in eiiier Inertgasatmosphäre

Die maximale Menge an. cis-isomer> die in dem Produkt des phötochemischert Vorfahrens hach der Erfindung erhalten werden kann, liegt' aligemein öbe'rliäl'b 8CT %, wie beispieisweise bei etwa 97 %.' Geeignete^LÖsüngsmitteisysteme für di^re"Ümkristallisation sind beispielsweise Gemische von niedermolekularem einwertigem

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Alkanol und Wasser, wie Gemische von Methanol und Wasser oder Gemische von Isopropanol und Wasser. Am meisten bevorzugt ist ein Gemisch von Methanol und Wasser mit einem Gehalt von etwa 20 bis 50 Volumenprozent Wasser.

Das rohe cis-Zearalenprodukt kann bequem aus Benzol umkristallisiert werden, um die Reinheit zu erhöhen. Es ist allgemein vorteilhaft, Produktlösungen von cis-Isomeren mit aktivierter Tierkohle zu behandeln, um die Reinheit des Produktes zu erhöhen.

Die Bestrahlung wird vorzugsweise fortgesetzt, bis das eis/ trans-Isomerengemisch wenigstens etwa 90 % oder sogar wenigstens etwa 95 % des cis-Isomers enthält.

Etwas erhöhte Temperaturen, Raumtemperatur oder niedrigere Temperaturen (wie beispielsweise von etwa 15 bis 45 C) und überatmosphärendruck, Atmosphärendruck oder ünteratmosphären-" druck können für die Stereoisomerisierung nach der vorliegenden Erfindung angewendet werden. Aus Wirtschaftlichkeitsgründen ist es jedoch bevorzugt, bei Umgebungsbedingungen zu arbeiten, d.h. bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck.

Die Alternativmethode zur Herstellung von cis-Zearalenolderivaten besteht darin, die Ketogruppe des entsprechenden cis-Zearalenonderivates unter Reduktionsbedingungeh der Temperatur und des Druckes in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels zu reduzieren, und diese Reduktion wird vorzugsweise auch in Lösung in einem beständigen Lösungsmittel, wie

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Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem niedermolekularen einwertigen Alkanol,_;wie Isopropanol, Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Bevorzugte Lösungskonzentrationen liegen bei etwa .5 bis 10 Gew.-%. Jedes Reduktionsmittel, das .selektiv für die Ketogruppe ist und nicht mit dem Lösungsmittel reagiert, kann in der Umsetzung verwendet werden.* Am meisten bevorzugt ist ein Borhydrid, wie Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid... Das letztere sollte jedoch -nicht in Verbindung, mit einem Alkohollösungsmittel verwendet werden. Diese Borhydridreduktionsmittel werden vorteilhafterweise in einer Menge verwendet, die wenigstens äquimolar zu der Menge des cis-Zearalenons ist. . . , ,

Überatmosphärendruck, -Atmösphärendruck oder Ünteratmosphärendruck können für die Reduktion angewendet werden, wobei der Atmosphärendruck aus Wirtschaftlichkeits.gründen: bevorzugt ist. Die-anzuwendende Temperatur, hängt, von der Auswahl, des ,Reduktionsmittels und Lösungsmittels ab, liegt aber allgemein bei etwa 15 bis 45°C. . . ,· . .

Die Alternativmethode zur Herstellung von cis-Zearalensöderä einem Derivat hiervon besteht in,der Reduktion der Ketogruppe von cis-Zearalenon oder eines entsprechenden Derivates von '< cis-Zearalenon, wobei der Sauerstoff der Ketogruppe gegön zwei Wasserstoffatome ausgetauschtwird. Die Reduktion der Ketogruppe kann nach verschiedenen Verfahren-, durchgeführt werden. Eines dieser Verfahren ist die Glemmensen-Reaktion,unter Verwendung von Zink und Chlorwasserstoffsäure, eine andere Methode

ist die Wolff-Kishner-Reaktion unter Verwendung von Hydrazin und Alkali, wie Natriumhydroxid.

Cis-Verbindungen, worin die Substituenten am Benzolring Hydroxylgruppen sind, können in Verbindungen umgewandelt, werden, in denen eine oder beide der Gruppen R, und R₂ Alkylgruppen, Alkanoylgruppen, Arylreste oder Ärylalkylgruppen bedeuten. Bei der Herstellung der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung, worin R einen Alkylrest bedeutet, können herkömmliche Alkylierungsverfahren angewendet werden, um das Wasserstoffatom einer oder beider Hydroxylgruppen am Benzolring durch eine Alkylgruppe zu ersetzen. Die Alkylierung kann durch Umsetzung mit den entsprechenden Dialkylsulfaten, wie Dimethylsulfat, Diäthylsulf at usw., erfolgen, um eine dialkylsubstituierte oder eine monoalkylsubstxtuierte Verbindung zu bekommen, bei der die Alkylgruppe das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe in der Qrtho-Stellung zu der Estergruppe ersetzt hat. Die Alkylierung kann in einem flüssigen Medium, wie Wasser, stattfinden. Außerdem kann eine Methylgruppe selektiv den Wasserstoff der Hydroxylgruppe in para-Stellung zu der Estergruppe am Benzolring ersetzen, wenn man Diazomethan verwendet.

Die Wasserstoffatome der Hydroxylgruppen am Benzolring können auch durch einen kohlenstoffhaltigen cyclischen Rest durch '. eine Kondensationsreaktion in einem leicht alkalischen organischen Lösungsmittelmedium mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Chlorid der cyclischen Verbindung ersetzt werden. Beispiele cyclischer Substituenten, Alkylgruppen und Arylreste

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oder Arylalkylgruppen, sind Benzyl, Brombenzyl, Benzothiazolyl, Phenyltetrazolyl, Benzoxazolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Naphthyl usw.

Wo R ein Alkanoylrest sein soll, können herkömmliche Acylierungsverfahren verwendet werden, um das Wasserstoffatom beider Hydroxylgruppen des .Benzolkerns durch einen Alkanoyl*- rest zu ersetzen. Beispielsweise kann die Acylierung durch Umsetzung mit dem entsprechenden Säureanhydrid erfolgen, wie beispielsweise mit Essigsäureanhydrid, Propionsäüreanhydrid usw., und zwar katalysiert mit beispielsweise Natriumacetat oder Pyridin. Die Umgebungsbedingungen können angewendet werden, obwohl es bevorzugt ist, das Reaktionsgemisch kalt zu halten.

Die cis-Isomeren nach der vorliegenden Erfindung können Tieren nach irgendeiner geeigneten Methode verabreicht Werden, einschließlich oraler xind parenteraler Verabreichungen oder als eine Einpflanzung* Beispielsweise können die Verbindungen mit gewöhnlichem Futtermittel vermisst Werden, das Nährstoffe in einer ausreichenden Menge enthält, um die erwünschte Wachstumsgeschwindigkeit zu ergeben, und so direkt in die Tiere verfüttert werden, oder die Verbindungen können an einem.geeigneten Injektionssuspensionsmedium, wie Erdnußöl, suspendiert und parenteral injiziert werden. Die Menge der .an ein Tier verfütterten Verbindung variiert natürlich je, nach dem . Tier, der erwünschten Wachstumsgeschwindigkeit und derr-gleichen. Im allgemeinen sind 2,5 bis.50 g der Verbindung je Tonne Futter- - . ' '■ ■■'■'■ "■'■ - Io -

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- Io -

mittel typisch. Wenn eine Einpflanzung verwendet wird, beispielsweise eine kugelförmige oder zylindrische Einpflanzung, die am Ohr des Tieres unter die Haut eingefügt wird, wie beispielsweise bei Lämmern oder Stieren, enthält die Einpflanzung allgemein 1 mg bis 100 mg der Verbindung.

Wenn ein Isomer nach der Erfindung Tieren in ihrem Futter verabreicht.werden soll, kann eine Tierfuttermittelzusammensetzung hergestellt werden, die die üblichen nährstoffmäßifcf ausgeglichenen Mengen an Kohlenhydraten, Proteinen, Vitaminen und Mineralien zusammen mit dem Isomer enthalten. Einige der üblichen Quellen dieser Futtermittelelemente sind Körner, wie gemahlenes Korn und Kornnebenprodukte, tierische Proteinsubstanzen f wie jene, die sich in Fischmehl und Fleischstückchen finden, pflanzliche Proteine, wie Sojabohnenölmehl oder Erdnußölmehl, vitaminhaltige Materialien, wie Gemische der Vitamine A und D, Ribof lavinzusatz stoffe und andere Vitamin-B-Komplexe, sowie Knochenmehl und Kalkstein, um Mineralien zuzuführen. Ein Typ eines herkömmlichen Futtermaterials für die Verwendung mit Rindern enthält beispielsweise AIfalfaheu und gemahlene Maiskolben zusammen mit ergänzenden Vitaminsub— stanzen, wenn dies erwünscht ist.

Beispiel 1

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von cis-Zearalen aus trans-Zearalen gemäß dem Verfahren nach der Erfindung. 1 g trans-Zearalen wird in 500 ml Methanol aufgelöst, und die Lösung wird in einen phot ο chemisch en 5OO ml'-Reaktor (Ace Glass Model 6515) eingefüllt, welcher mit einem Borsilikatglas-

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Tauchrohr (Ace Glass Model 6517-05) ausgestattet ist. Die Lösung wird mit Stickstoff etwa 12 Stunden gespült und dann unter einer Stickstoffatmosphäre mit einer Mitteldruckquecksilberdampflampe von 450 Watt (Ace Glass Model 6515-34) 24 Stunden bestrahlt. Die resultierende Lösung wird unter Vakuum auf-einem Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und ergibt 0/70g cis-Zearalen als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 145 C. Die Analyse zeigt die Anwensenheit von 70,67 Gew.-% Kohlenstoff und 8,27 Gew.-% Wasserstoff im Vergleich mit den theoretischen Werten von 71,05 Gew.-% Kohlenstoff und 7,89 Gew.-% Wasserstoff. .'

Beispiel 2

Proben von cis-Zearalen werden hinsichtlich der üterotropen Aktivität nach dem bekannten Mausegebärmuttertest untersucht." Dieser Test besteht darin, daß die Testverbindung in einem Sesamölträger an 10 erwachsene weibliche Mäuse mit Eierstockschnitt 3 Tage lang in einer Menge von 50, 10 und 300 Mikrogramm Verbindung je Maus und je Tag verfüttert wird. Am vierten Tag werden die Tiere getötet und die Uteri entfernt und gewogen. Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

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Testverbindung

Tabelle

Gesamtdosis {/

Uterus gewicht (mg)	Prozent Körper gewicht
10,3	0,041
26,2	0,100
16,2	0,066
18,1 -	0,070
22,6	0,087
30,3 .	0,120
48,6	0,188

Kontrollprobe	—
txans-Zearalenon	300
trans-Zearalen	300
	900
cis-Zearalen	150
	300
	900

Beispiele 3 bis 10

Im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie es in Beispiel 1 verwendet wurde, wird zur Herstellung der cis-Isomeren von Verbindungen der allgemeinen Formel

H₂-CH₂

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worin die Bedeutung für R₁, R₂ und Z nachfolgend für die betreffenden Beispiele aufgeführt ist, aus den entsprechenden trans-Isomeren, worin die"Bedeutung für R₁, R~ und Z die gleiche ist wie in dem Produkt, angewendet. Die Ausgangsverbindungen können gemäß den oben angegebenen USA-Patentschriften gewonnen werden.

Beispiel R_T R₂ ; ^z

III -CH₃ -CH₃ >CH₂

IV . -CH₂CH₃ -CH2CH3

V -C-CH₃ -CH₃

VI -CH₃ -CH₃

VII -H Benzyl

VIII -H fjrontebenzyl

; 1

IX -CH₃ -C-CH₃

-C-

3C -C-C4H9

Aus j eder der obigen Verbindungen wird ein Puttermitte!gemisch mit 280 g (IQ Unzen) des eis-Isomers jes 45 kg (100 Pfd) eines Gemisches aus AIfalfaheu und gemahlenen Maiskolben hergestellt und als Futtermittel in Tagesrationsteilen für (5 i-tück- Rindvieh verwendet.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   • - ' bedeutet und R, und R₂ gleich oder

   verschieden sind und Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkanoylgruppen, monocyclische Arylreste mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkylgruppen mit monocyclischem Aryl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen und niedermolekularem Alkyl bedeuten.

   2,) Lactone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine CHg-Gruppe bedeutet, wenn R^ und R₂ Wasserstoffatome bedeuten.

   3.) cis-Zearalen,

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   4.) Verfahren zur Herstellung von Lactonen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet/ daß man die entsprechenden trans-isomeren mit elektromagnetischen Strahfen -mit einer Wellenlänge allgemein von etwa 2800 bis 3500 8 bestrahlt.

   5.) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Material in Lösung bestrahlt.

   6.) Verfahren nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bestrahlung unter einer Inertgasatmosphäre durchführt und eine praktisch sauerstoffreiche Lösung verwendet.

   7.) Verfahren nach Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Material in Lösung in; einem niedermolekularen einwertigen Alkanol bestrahlt.

   8.} Verwendung von Lactonen nach Anspruch 1 bis 3 zur Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit bei Tieren, vorzugsweise durch orale oder parenterale Verabreichung oder durch Einpflanzung unter die Haut. · -

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