DE2360945A1 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinen - Google Patents

Description

6. Dezember 1972, Nr. 312 436, U.S.A.

6. Dezember 1972, Nr. 312 471, U.S.A.

6/ September 1973,Nr. 394 943, U.S.A.

6. September 1973, Nr. 394 944, U.S.A.

Cephalosporine sind in der pharmazeutischen Industrie von beträchtlichem Viert. Zur Zeit werden Verbindungen dieses lyps als wirksame antimikrobielle Mittel angewendet. Wie im Fall von Penicillinen und Tetracycline» ist man nun in der Forschung bestrebt, die Aktivität dieser Antibiotika" durch Modifizieren der natürlich auftretenden Cephalosporine zu verbessern. Ungünstigerweise sind die meisten Antibiotika ziemlich komplexe Verbindungen und es können daher nicht einfache Reaktionen angewendet werden, um die gewünschten" Modifizierungen vorzunehmen. Gewöhnlieh sind beträcht-

;■ liehe Forschungsarbeiten notwendig, um ein Verfahren zum Modifizieren dieser komplexen Einheiten auszuarbeiten. .

' Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von wertvollen antibakteriell wirksamen Cephälosporinen zur Verfügung zu steilen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Umwandlung von Cephalosporinen der iOrmel ^v

^CO2^R3

II

in Verbindungen der Formel

'CO₂R3

in der R₁ eine Acylamino gruppe, den Rest einer Schiff techen Base, wie eine Benzaliminοgruppe oder der Rest einer substituierten Schiff'sehen Base, R₂ eine niedere Alkanoyloxy-, Aroyloxy-, niedere Alkylthio-, Arylthio-, substituierte Arylthio-, Aryl-niedere-Alkylthio- oder substituierte Aryl-niedere-Alkylthiogruppe,. ".

ein Kation, wie Na⁺, Li⁺, Ca⁺², K⁺

NH⁺ oder

oder

eine leicht abspaltbare Estergruppe, die eine t-Butyl-, !Erichloräthyl-, Trimethylsilyl- oder p-Methoxybenzylgruppe, R eine Methyl-, Acetoxymethyl- oder Carbamoyloxymethylgruppe und R₁- eine niedere Alkoxy-, eine andere niedere Alkanoyloxy-, andere Aroyloxy-, Aryloxy-, Azido-, Amino-, Mono- und Di-nieder-Alkylaminogruppe bedeuten.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Hilfe einer geeigneten Qualle für den Rest R^, wie eines niederen Alkylalkohols,eines Phenols oder dessen Salz, Ammoniak, niederen Alkylaminen, Di-nieder-Alkylaminen, niederen Alkansäuren oder deren Salzen, Arylcarbonsäuren oder Metallaziden in Gegenwart bestimmter Quecksilber-, Silber-, Blei-, Kupfer- oder Thalliumsalze durchgeführt wird.

Erfindungsgemäß vorliegende Acylgruppen sind Gruppen der Formel

409824/110 3

R⁷-C

f\ 7 R

in der R , R und R Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl-, nieder-Alkoxy-nieder-Alkyl-, Thienyl~i substituierte Thienyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenoxy-, substituierte Phenoxy-, Amino-, Nitrogruppen, Halogenatome, Mercaptogruppen, niedere AlkyMercapto-/ nieder— Alkylmercaptoniedere-Alky!gruppen, Phenylthiogruppen oder substituierte Phenylthiogruppen bedeuten, wobei als Subs ti'tuen ten der Thienyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylthiogruppe eine oder mehrere der folgenden Gruppen vorliegen können: niedere Alkyl-, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Mtro-, Amino- und Trifluormethylgruppen, und η entweder O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet. -'■■/■-

(b) R⁹CO- ■

in der r9 ein Wasserstoffatom, eine Amino-, Phenyl-, substituier-, te Phenyl-, niedere Alkoxy-, Thienyl-, substituierte Thienyl-, Phenoxy-, niedere Alkylthio-, substituierte Phenoxy-, ß-nieder-Alkenyl-5 ß-nieder-Alkylthio-nieder-Alkenyl-, ß-nieder-Alkoxy-nieder-Alkenyl- oder eine" ß-nieder-Alkenyloxy-nieder-Alkylgruppe bedeuten, wobei als Substituenten der Thienyl—,* Phenyl- und Phenoxygruppen eine oder mehrere der nachstehenden Gruppen vorliegen können: niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro-, Amino- o'der Trifluormethylgruppen oder Halogenatome. ■ ..■."■

Die niedere Alkylgriippe ist als verzweigter oder geradekettiger ' Rest-mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen definiert. Diese Defini-^ tion gilt auch für Bezeichnungen, die niedere Alkylgruppen mit anderen Gruppen umfassen, wie Aryl-nieder-Alkylgruppen, unter de- · nen Reste verstanden werden sollen, in denen eine Arylgruppe mit einer Alkylgruppe verbunden ist, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. ■ .■--■■-.;-../_ "· '■-"· " .-■■ -■-·■" , : . ■" "■-■■ · ■·■ .-

4098 2^/1103 ' ":

Die Arylgruppe ist definiert als Phenyl- und . 0(- und ß-Naphthylgruppe.

Unter der Bezeichnung "substituiert", beispielsweise in substituierten Schiff'sehen Basen, substituierten Aryl- oder substituierten Benzaliminοgruppen, soll, wenn nicht ausdrücklich etwas anderes ausgesagt wird, ein mono- oder disubstituiertes Derivat verstanden werden, in dem diese Substituenten niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitrogruppen, Chlor-, ITuoratome oder Irifluormethylgruppen· sein können.

Zählreiche Modifikationen der natürlich auftretenden Cephalosporine wurden bereits hergestellt, um die antimikrobielle Aktivität zu erhöhen und dabei wurde auch ein gewisser Erfolg erzielt. Eine der Stellungen des Cephalosporinkerns, den mehrere Forscher als Stelle zum Einführen neuer Gruppen in Betracht gezogen haben, ist die 7-Stellung. Da Substituenten in der 7(X-Stellung zu Verbindungen mit einem höheren Grad der antimikrobiellen Aktivität führen als 7ß-Substituenten, sind im allgemeinen die Versuche , neue Synthesemethoden zum Einführen von Substituenten in diese Stellung auszuarbeiten, darauf gerichtet, 7 (X^-Substituenten einzuführen.

Erfindungsgemäß wird die Lehre gegeben, wie die leicht herzustellenden 7-Acyloxy-, 7-Arylmercapto- und 7-Alkylmercaptoderivate in Verbindungen übergeführt werden können, in denen die 7-Acyloxygruppe oder 7-Mercaptοgruppe durch niedere Alkoxy-, Aryloxy-, andere niedere Alkanöyloxy-, Azido-, Amino- oder niedere Alky!aminogruppen ersetzt sind.

Die vorstehend beschriebenen Ausgangsverbindungen einer Struktur der Formel

AO9824/1103

in der R-, bis R. die vorstehende Definition haben, werden unter Verwendung eines Reagenz, das zur Einführung der Gruppe befähigt ist, die schließlich als Rest R,- vorliegen soll, in Gegenwart eines Quecksilber-, Silber-, Kupfer-, Blei- oder Thalliumsalzes als Katalysator, in Verbindungen gemäß der Erfindung der 3?ormel

in der R₁ bis R^ die vorstehend gegebene Definition haben, übergeführt, . .- " - . ■ : - :.

Die als Katalysatoren zu verwendenden.Kationen liegen.vorzugsweise in ihrer höchsten Oxydationsstufe vor (''-i-Form") vor und als Anionen werden niedere Alkoxy—,niedere Alkanoyloxy-, Cyan-, Nitrat-, Fluorid-, Bromid-, Chlorid- und SuIfatanionen bevorzugt,

¥enn Rj-, eine niedere Alkoxy gruppe sein soll, muß als Reagenz das entsprechende niedere Alkanol verwendet werden. In entsprechender Weise wird eine niedere Alkanoyloxygruppe unter Verwendung der entsprechenden niederen Alkansäure oder eines Schwermetallsalzes dieser Säure (eines Quecksilber oder Silbersalzes) eingeführt, eine Aryloxygruppe mit Hilfe eines Phenols: oder eines Phenolsalzes eingeführt, eine Azidögruppe wird unter Verwendung eines salzartigen Azids, wie Kalium- oder Natriumazid in Gegenwart eines Katalysators, eine Aminogruppe wirdmit Hilfe eines Überschusses eines Amins in Gegenwart des Katalysators eingeführt*"

Die erfindungsgemäßen Reaktionen werden vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln, wie Dirnethoxyathan, Dioxan, Dimethylformamid und Tetramethylharnstoff, bei Temperaturen von etwa -10 bis etwa ITO⁰G, vorzugsweise von etwa Q bis etwa 7O⁰G,_; durchgeführt. Wenn Jedoch eine niedere Alkoxygruppe eingeführt werden soll, kann der entsprechende Alkohol als ReaktionslösungsmitteT eingesetzt werden» Die erfindungs gemäß en Verdrängiurigsreaktionen finden mit relativ

rascher Geschwindigkeit statt, sodaß die erforderliche Reaktionsdauer gewöhnlich etwa einige Minuten bis mehrere Stunden bei Reunitemperatur beträgt.

Diese Reaktion ist zwar allgemeiner Art, mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens v/erden jedoch vorzugsweise Verbindungen der nachstehenden Eormel hergestellt; R

^Rl

COOEL·

in der R₁ eine Benzalimino-, p-Nitrobenzalimino-, p-Methoxybenzalimino-, Thienylaeetamido-, cC-Aminophenylacetamido-, iX-Amino-1,4-cyclohexadieny!acetamido-, Phenylacetamido- oder Phenoxyacetamidogruppe, R, eine Methyl- oder Acetoxymethylgruppe oder eine Carbamoyloxymethylgruppe und Rj- eine niedere Alkoxy-, niedere Alkanoyloxy-, Aryloxy- oder Azidgruppe bedeuten.

Es wurde außerdem gefunden, daß bei Verwendung eines 7 K-Alkanoyloxy- oder 7Δ( -Aroyioxy-T-benzaliminocephalosporins oder der entsprechenden Mercaptoverbindung fast ausschließlich TaLR^-Substitu- · tion erzielt wird, während bei Verwendung eines 7iK--A-lkanoyloxy- oder 7<X-Äroyloxy-7-acylaminoeephalosporins oder der entsprechenden Mercaptoverbindung ein Gemisch aus IbC- und 7ß-Rc-substituierten Produkten erhalten wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft sowohl die Herstellung der 7ö(- als auch der 7ß-Isomeren zusätzlich zu denjenigen, die in erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in anderen Stellungen auftreten können.

Cephalosporine, die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden können, sind wirksam gegen gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes und sind speziell wirksam gegen gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli und Proteus vulgaris. ^ q g g 2 4 / t 1 0 3

ι .

Beispiel . 1 . - . - .

7Ä-Methylthio-7-benzaliiainodesacetoxycephalosporansäure-t-butylester (durch Kethylthiolierung der Schiff sehen Base) Methode A. Methylmethanthiosulfonat-Verfahren

Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 7-BenzalimiriCdesacetoxycephalosporansäure-t-butylester (13,5 g, 37,7 mMol) in 200 ml Dimethoxyäthan werden "bei -20⁰C, unter Stickstoff 4,22 g'Kalium-tbutoxid (37,7 mMol) zugegeben. Es bildet sich eine tief rote lösung, die 1,5. Minuten gerührt wird und Methylmethanthiolsulfonat (4,75 g, 37,7 mMol) wird zugesetzt. Wenn die Farbe der Lösung von tiefrot in gelb übergeht, wird das Reaktionsgemisch in eine Pufferlösung (300 ml) vom pH 6,5 gegossen. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und· bis zum Erzielen eines Rückstands eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Aceton-Hexan werden 5,38 g 7^C~Methylthio-Schiff'sche Base (Aasbeute 35 f°) erhalten.

IR (CHCl₃): 1764 (ß-lactam C=O),- 1715 (konjugierte Ester CO), 1628 (Θ=Ν), und 1130 cm"¹ (S-CH₅);

PMR* (DCCl₃ ):T8,45 (9H,s,t-Butyl), 7,93 (3H₅S₅C=C-CH₃), 7,70 (C~6), 2,0-2,8 (5H,m-, Ar Ornaten), 1,91 (IH, s, CH=N); MassenSpektrum: Moleküiion·bei 404,1206 (berechnet für CpQHp₄NpO₃S₂ 404,1226). .".-"■

Eine analytische Probe, die aus CHpClj-Petroläther umkristailisiert wurde, schmilzt bei etwa^165 C.

Methode B. Methylsulfernylchlorid-Yerfahren

Die unter Methode A beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt, wobei jedoch Methylsulfenylchlorid. anstelle von Methylmethanthiolsulfonat verwendet wird. Aus 20,3 g (56,5 mMol) Schiff'scher Ba,se, 6,33 g (56,5 mMol) Kalium-t-butoxid', 4,6 g (56,5 mMol) Methylsulfenylchlorid und 250 ml Dimethoxyäthan werden 7,70 g (-34 fo Ausbeute) der kristallinen Schiff'sehen Base erhalten. * (Protonmagnetisches Resonanzspektrum) ■ ":

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Beispiel 2 7ΰ(-Meth.ylthio-7-benzaliminocephalosporansäure-t-butylester

Nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 1, wobei jedoch als Ausgangsmaterial 7-Benzaliminocephalosporansäure-t-butylester anstelle der Schiff'sehen Base verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 125⁰C erhalten.

Beispiel 3

7^-Phenylthio-7-(p-nitrobenzaiJmino)-cephalosporansäure-p-methoxybenzylester

Nach der in Beispiel 1, Methode B, beschriebenen Verfahrensweise, wobei jedoch 7-(p-Mtrobenzalimino)-cephalosporansäure-p-methoxybenzylester anstelle der Schiff'sehen Base als Ausgangsmaterial und Phenylsulfenylchlorid anstelle von Methylsulfenylchlorid verwendet wurden, wurde die gewünschte Verbindung in Form eines amorphen Produkts erhalten.

Beispiel 4

7ύζ— Äthylthio-7-(p-methoxybenzalimino)-desacetoxycephalosporansäure-t-butylester

Mit Hilfe der in Beispiel 1, Methode B, beschriebenen Verfahrensweise, wobei jedoch 7-(p-Methoxybenzalimino)-desacetoxycephalosporansäure-t-butylester anstelle der Schiff'sehen Base als Ausgangsmaterial und Äthylsulfenylchlorid anstelle von Methylsulfenylchlorid verwendet wurden, wurde die gewünschte Verbindung in Form eines, amorphen Produkts erhalten.

Beispiel 5

7/V-Meth.ylthio-7-phenyl^acetamidodesacetox.ycephalosporansäure-t-

butylester

der Zu.einer unter Rühren gehaltenen Lösung/7&-Methylthio-Schiff'sehen Base gemäß Beispiel 1 (2,54 g, 6,28 mMol) in 30 ml CH₂Cl₂,die bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre gebalten wird,

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_q 236094S

— Ό ~

werden 0,84 ml (-6,28 mMol) Phenyläcetylchlöria und 0, 15 Mi (8,34 mMol) Wasser zugesetzt.' Das Gemisch wiret 18^; Stunden gerührt, mit CHoöl« verdünnt' und In Wasser gegössehi^; Der- pH-Wert wird auf 7,5 eingestellt und die GHpClp—Schicht"wird nacheinandermit Wasser, verdünnter wäßriger KaHSO^Lo sung·und "Wässergewaschen. Die CH Lösung wird über Hatriumsulfat'getrocknet und im Vakuum eingedampft t "bis ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird aus Diäthyläther-GHgCig umkristallisiert, wobei 1,18ig der eben genannten Verbindung, erhalten werden (43 % Ausbeute). IR. (CHCliHroS (ß-Iactam G=D), 171.2 (fconQUgieites G=O)^ 1675

(Amid C=O) > 1480 (»Mid ί I" -Bande» und 1130 cm"¹

(DCCl₅)_:fÖ>50 (9H,s,t-Butyl), 1M (3HiSrG=G-CH₃), 7,75. (3H^sZ-SCH₅)/ 6j82 (2H, breites Singulett^ C-2), 6,36 (2Ή, breites Singulett, ^.^o^.^). 5,09 (1ii,is,#-H).

Eine analytische Probe wird aus piäthyläther-Ghloröform umkris-

täillsiert. i¹. ί 174 bis 175°G_Ä ,-..-..■_. .:

Beispiel 6 .

Mit Hilfe der.in Beispiel 5 beschriebenen VerfahreHswelöe* jedoch unter Verwendung von i^-Methylthio-t-feenzaiiminocephalosporansäuret-bütylester ansteile der als Äusgangsmäterial verwendeten Schiff'sehen Base wi±?d das gewünschte Produkt als amorphör ieststc-ff erhalten.
PUR: (DCGl₃)t;7»92 (30^.,O- cetyl), 7*77 j[3H*OiS^GH₅).,. 6,60

(2H, breites Singulett_y 0-2^₄ 6^4 12H^SsAr-CH₂), und 5,07

Beispiel 7 V- ⁼

ä) Zu öiöer Suspension von 6Bl ag f1>5 müo\ij des thiöamidö (Beispiel 5 J in 3 M limitiö#atliÄn wiicden 478*5 mg (1 % 5 rnliöij Mercürlacetat augfeifetzt* laä lealic^ Wird

20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird filtriert und mit Dimethoxyäthan gewaschen» wobei 41.3 mg eines blaßgelben Pulvers erhalten werden. Das Piltrat wird eingedampft, der erhaltene Rückstand wird in Benzol-Wasser aufgenommen* Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Na^SO, getrocknet Und eingedampft, wobei 620 mg des vorstehend genannten '/bG-Äcetoxyt-butylesters (93 % Ausbeute) in Forin eines fast farblosen Öls erhalten werden.
IR: (CHGl₃) 1785 (ß-Lactam C=O), 1750 (scharf) (Ester C=O), 1720-1685 (breite Bande, konjugiertes C=O und Amido C=O),

und 1480 cm"¹ (Amia II-Bande); .. 0

PMR: (DCCl₅)Γ8,48 (9H,s,t-Butyl)« 7,90 (3H^s₁-O-C-CH₃),. 6,98 ·

(2H,s,C-2), 6,32 (2H,s,-CH₂-O-), 4,87 (1H,s,C-6), 2,85 '

(1H,s,N-H), 2,67 (5H,s,Aromaten) ,·
Massenspektrum: kein Molekülion, aber m/e 344 (M-CH^COOH).

b) Zu 109 mg (0,25 mMol) Methylthioamid (Beispiel 5) in 2 ml Essigsäure werden 164 mg (2 mMöl) Natriumacetat zugesetzt j wonach 80 mg (0,25 mMol) Mercuriacetat zugegeben werden. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die Essigsäure wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Benzol und Wasser aufgenommen. Die Benzolschicht wird mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und eingedampft, wobei 112 mg 7ίX-Acetoxy-7-phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure-6-butylester als Rückstand erhalten werden·.

Beispiel 8

7^-AcetQxy- und 7ß-Acetoxy-phenylacetamidodesacetQxycephaiosporansäui-e-t-butylester

Ein Gemisch aus 63 mg (0,14 mMol) des 7&<-Acetoxyderivats gemäß Beispiel 7 und 45 mg (0,14 mMöl) Mercuriacetat in 0,5 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 25 Minuten gerührt las Gemisch wird in Wasser und Benzol aufgenommen und die Benzolschicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, über NägSO^ ge-

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trocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 58 mg eines gelben Rückstands erhalten werden, der aus ungefähr gleichen Mengen TöC-Acetoxy-T-phenylacetaiiiidodesacetoxycephalosporansäure-t-butylester und^ß-Acetoxy-T-phenylacetamioddesacetoxycephalosporan-

säure-t-butylester besteht. · O

PUR: (DGCl₃) 7<X-Acetoxy-Epimeres,T7,90 (3H₅S₁-O-C-CH₅) ,6,98 (2H, breites Singulett, C-2), 6,32 (211,8,Ar-CH₂-C-), 4,87 (1HjS₁C-?); 7ß-Acetoxy-Epimeres,'T7,87 (3h_>s,0-Ö-CH ), 6,77

(2H, breites Singulett, C-2), 6,37 Q

(2H₅S₉Ar-CH₂-C-), 4,82

(1H,s,C-7).

Beispiel 9

7-Benzalimino-7ft< -acetoxydesacetoxycephalosporansäure-t-butylester ■ ·

Ein Gemisch aus 431 mg (0,135 mMol) Mereuriacetat und 5OO mg (0,124 mMol) der Methylthior-Schiff¹ sehen Base gemäß Beispiel 1 in 20 ml Dimethoxyäthan wird 30 'Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch Verdünnen mit wasserfreiem Äther (100 ml) und Filtration durch Gelite werden unlösliche Bestandteile entfernt. Nach dem Verdampfen des lösungsmittels und unter vermindertem Druck wird der Rückstand im Äther aufgenommen und mit 5 %-iger Bicarbonatlösungund Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird mit Norit behandelt und das Lösungsmittelvolumen wird vermindert, wo-, bei die vorstehend angegebene Verbindung in Form eines amorphen Feststoffes erhalten wird.

Beispiel - 10 - - . ■'..■-■"■ I

■7/X -Azido- und 7ß-Azido—7-phen.ylacetoamidodesacetoxycephalosporansäure-t-butylester" -■',-'

Zu 63 mg (0,14 mMol) des 7^-Acetoxyderivats (Beispiel 7) in 0,4 ml Dimethylformamid werden 92 mg (1,4 mMol) Natriümazid gegeben, wonach 45 mg (0,14 mMol) Mercuriacetat zugesetzt werden..-.Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das

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Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Benzol und Wasser aufgenommen. Die Benzolschicht wird dreimal mit Wasser gewaschen, über NapSO. getrocknet und verdampft, wobei 60 mg eines Rückstands erhalten werden, der aus 7ß(-Azido- und 7ß-Azido-7-phßnylacetamidodesacetoxycephalospOrarisäu-· re-t-butylester besteht.

IR: (CHOI,) 2070 und 2130 cm"¹ (Azid); 1780 (ß-Lactam C=O), 1715 (Ester C=O), 1670 cm"¹ (Amid C=O).

Beispiel 11

Methanol-Solvolyse von -'/Of-Acetoxy^ und 7ß-Acetoxy-7-phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure-t-butylester

Zu einer Lösung von 465 mg (1,04 mMol) eines Gemisches des 7£X-Acetoxy- und des 7ß-Acetoxy-Epimeren im Verhältnis 50:50 in 3 ml Methanol werden 332 mg (1,04 mMol) Mercuriacetat zugesetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Benzol und Wasser aufgenommen..Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 430 mg eines Rückstands erhalten werden, der aus 7#-Methoxy- und 7ß-Methoxy-7-phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäureester besteht. Der Rückstand wird einer langsamen fraktionierten Kristallisation aus geringen Mengen an CEUOH unterworfen, bei der 400 mg des blaßgelben kristallinen OC-Methoxyepimeren, ein Rückstand aus den Waschflüssigkeiten der Kristalle und 120 mg Mutterlauge erhalten werden, deren PMR-Spektrum anzeigt, daß ein Gemisch des Ος-Methoxy- und des ß-Methoxy-Epimeren im Verhältnis 40:60 vorliegt. Durch langsame Kristallisation dieses Epimerengemisches wird zusätzliches kristallines K-Methoxyepimeres und 60 mg Mutterlauge erhalten, deren PI^R-Spektrum anzeigt, daß ein Gemisch aus 70 fa des ß-Methoxyepimeren und 30 fe des oC-Methoxyepimeren vorliegt.

Das kristalline (X-Methoxyepimere zeigt nach dem Umkristallisieren aus Methanol folgende Daten:

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— I J —

ϊ. 175 Ms 176⁰C; - '■"- ^:-^; ' ' ' '

IR-Spektrum* (CHCl^): 17-70 (ß-Lactam G=O)V 1710 (konjugiertes C=O), ; ' .-169O' (imia C^OO^ 1158, f134> 1Ί06 und 1086 '

■■■"■"■-■ cm"¹ (G-O-C "und C-S-C); . , "

PER: (DCCl₅, 60 MHz), ΐ~8,50 (9H,s,,t-Butyl), 7/9O (3HjSVC=O-CH₃), 6,55 (3H,s,OCH₅), 6,75» 6;95, (2H,q,:JW|7Hz,' C-2), 6,33 (2Hs,-OH₂-C-),-4,93(iH,s,C-6), 3,32 (iBr,b,N-H)., 2,67 (5H,SjAromaten); ■ '■.■-.-.·...

Mäsöenspektriün: _#Moleküliön "bei m/e 418» 1584 ("bereohnet für ~

Die Mutterlauge, die 70 ^ß-Methoxyepimeres enthält zeigt folgende Daten: ■ ' ^ .
IR (CHGl₅)Y '177O (ß-lactam O=O)/ 1'71Ö (konjugiertes C=O), 1690

(Amid; 0=0), und 1155/ 1138, 1100 und 1Ö9.Ö cnf¹;

PMR (DCCl₃)I ^8,50 (9H_is;,-t-Butyl), 7/93 (3H^sZc=C-GH₅) 6,68 und

a,^=17H^, 0-t), 6,58 ,(3H,s,-0OH₃)-,' 6,37 .

ä*8^.)» 4,83 (iH-/g;,G-6), 2,67 <5H,ff,

12

7-Ben2alimino-7^-methoxydesacetoxyoepl·lalosporansäure-t-butylester

Ein Gemisch aus 1 mM.öi Mercuriacetat und 1 mMol der 7-Acetoxy-Schiffsehen Base gemäß Beispiel 9 in Methanol wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird bis auf einen Rückstand eingedampft, de,r in Benzol und Wasser auf gen omen, wird., Die Benzolschicht .wird mit Wasser gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet und bis auf einen Rückstand eingedampft. Die Kristallisation des Rückstands aus Methanol führt zu dem gewünschten Pro-. dukt mit F. Hl bis 142⁰C;
IR

■\\%% BAD

PMR (DCGl₃): ^8,47 (9H,s,t-Butyl-CH₃), 7,78 (3K,b,CH₃), 6,98

(^1H'^d>^Jgem⁼¹^'C-2), 6,55 (1H,d,J_gem --·"■" 6,39 (3H,S₅OCH₃), 4,92- (iH,s,C-6), 1^-9-7 bis. 2,75 - (5H, Komplex m, Aromaten), 1,30 (1H,s,Azomethin-CH). ' -■.■-...■.-.·.■■■.-.■.

Beispiel 13

7-Benzalimino-7^-äthoxydesacetoxycephaiosporansäure-t-butylester

Zur Herstellung dieser Verbindung wird die in Beispiel 12 be- ' schriebene Verfahrensweise angewendet. Die Acetoxy-Schiff¹sehe ' Base aus Beispiel 9 wird in absolutem Äthanol solvolysiert und durch. Zugabe von einem 1 Äquivalent Mercuriacetat katalysiert* Nach dem Aufarbeiten wird die 7ߣ--Äthoxy-Schiff^rsehe Base erhalten:

PMR (DCCl₃): r8,7Ö^ (3H,t-OCH₂CH₃), 8,42 (9H,s,t-Butyl-CH₃), 7,93 (3H,s,CH₃), 6,73 (2H,dd,C-2), 6,10 (2H,q, OCH₅OH.,), 4,92 (·1Η,β,σ-6), 1,95 bis 2,6-7 -(5H₁ Kornplex-m, aromatisch! M , m/e 402 (0₂₁Η₂^ΪΓ₂0^3 =402).

Beispiel ,14 ■""■■""-.

Natriumsalz von 7y-Me.thoxy-7-propionamidodesacet0x7/0ephalosporansäure und 7B"-I^>-ethoxy-7"-.propionamidoaesacetoxy.cephaiosporansäure

Die in Beispiel 11 beschriebene Verfahrensv/eise wird angewendet, um das Natriumsalz von 7^(—Acetoxy-7—propionamidodesacetoxycephalosporansäure zu solvolysieren. Die Aufarbeitung wird jedoch in der Weise modifiziert, daß der Rückstand aus dem Reaktionsgemisch in Wasser aufgenommen wird und daß nach dem Einstellen der Azidität der wäßrigen lösung auf einen pH-Wert von 3,5 die wäßrige lösung erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die kombinierten Extrakte werden über NärtSO getrocknet und das lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Methanol aufgeschlämmt und ein Äquivalent Natriummethoxid wird unter kräftigem Rühren zugesetzt. Durch Verdampfen,des Lösungsmittels im Vakuum wird ein Gemisch der gewünschten Hatriumsalze als amorpher feststoff erhalten* , ., , ;

Beispiel 15

AllgemeineVerfahren für die raetallkatalysierte Solvolyse vom 7-A1-kanoyloxy— oder T-'Aröyloxy-cepha.losporinen (I), die in Tabelle I gezeigt sind. . ;·

Zu einer, Lösung oder Suspension von 7-Alkanoyloxy- oder 7-Aroyioxycephalosporin (Cephem) in dem angegebenen wasserfreien LösuhgSEiittelsystem werden 1,0 Äquivalent Metallkatalysator und 4 bis 10 Äquivalente eines organischen Salzes,, wenn es. in der Tabelle angegeben ist, zugesetzt. Pas heterogene Gemisch wird vorzugsweise unter inerter Atmosphäre, bei der-in Tabelle.I gezeigten Temperatur gerührt. Die. Reaktion., wird.bis .zur Vervollständigung am besten durch Analyse, des Gemisches durch Dünnschichtchromatographie verfolgt, da festgestellt wird, daß die Reaktionszeiten variieren.. Nach dem Entfernen des Lösungsmittelsystems im Vakuum wird der Rückstand.mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt und-filtriert, um unlösliche Materialien zu entfernen. Die Lösung wird mit einer verdünnten wäßrigen ϊϊatriμmbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, die organische Schicht wird getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Es wird ein amorpher Rückstand erhalten, der das in Tabelle I angegebene entsprechende Cephalosporinderivat'erithält. " " \ " - ■ .

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CH₃CH₂OH

25-80°

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-CH₂OAc

-N-(CX+.ß).

Hg(OAc)₂

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OAc(α)

t-Butyl

CH₃

Hg(OAc)₂

(OH-ß)

(CH₃ )₂NH,

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Beispiel 16 -".-"* !

'7fr-Methylthio-7-(2-thienyl)-ae;etylcephalosporansäure~trichIoräthyjester · ^; ' ■""- ...·-.

Unter Anwendung der in Beispiel 5 beschriebenen¹Verfahrensweise, wobei jedoch 7oC-Methylthip-7--benzkliminiocephalosporansäure-tri-chloräthylester anstelle der Schiff'schein Base und (2-Thienyl)-acetylchlorid anstelle von Phenylacetylciilorid verwendet werden, wird das gewünschte Produkt in Form eines amorphen Rückstands erhalten. λ /

Beispiel 17 ~ [

70(-Methoxy-7-phenylacetam^:idodesacetöxycephalosporansäure-t-butylester und 7ß-^Methoxy^7-phenylabetamidodesacetoxycephalosporans^.u-• ^re~t-^butylester ' .' ; ■■ '\ '--'

a) Zu einer Suspension des in Beispiel 5 erhaltenen Methylthioamids (652 mg, 1 ,.5 mMol) :in 5 ml am Rückfluß gehaltenem Methanol unter il_o werden 478mg·(1,5 mMöl) Mercurlacetat zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten unter Rückfluß gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt- und im Vakuum bis zum Hinterbleiben eines Rückstands, verdampft. Der Rückstand wird in Benzol/¥asser aufgenommen und die Benzolschicht wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Ua₂SO. getrocknet und bis. zu einem" Rückstand eingödampft. Der Rückstand wird einer langsamen fraktionierten Kristallisation aus geringen Mengen an CBUOH unterworfen, wobei 420 mg des blaßgelben kristallinen (X-Methosy-Epimeren (VIII), epa- Rückstand aus den Kristallwaschflüssigkeiten und ;130 mg Mutterlauge, deren ^PMR-Spektrum anzeigt-, daß ein Gemisch des ß-Methoxy-- und £^-Methoxy-Spimerß;n im Verhältnis 60:40* erhalten werden. Die langsame Kristallisation dieses Gemisches der Epimeyeii ergibt 'weiteres kristalllries cc-^eithoxy-iipimeres und 76 mg einer Mutterlauge, deren ?PMR-Spektrum anzeigt, daß ein Gemisch aus 70 $> ß-Methoxyepimere^ und 30 <$> U-Wsthoxye|fim.erem vorliegt, ^-vorliegt ' ■ ■ \~ A ; ]' . . \ > ^; '

« 22 -

Das kristalline ÖC-Methoxy-Epimere zeigt nach der Umkristallisation aus CH₃OH folgende Daten: :.■...-'-

P. 175 bis 176⁰C; . . .

IR : (CHCl₃) 1770 (ß-Iactam C=O), 1710 (konjugiertes C=O), 1690

(Amid (C=O), 1158, 1134, 1106 und 1086 cm""¹ (C-O-C und C-S-C);

PMR: (DCGl₃, 60 MHz), Τβ,50 (9H,s,t-Butyl), 7,90 .(3H_,8,C=C-CH₅),

6,55 (3H,a,OCH₃), 6,75, 6,95 (2H,q,J-17Hz, 0-2)', 6,33 (3H,s,-

. -CH₂-C-), 4,98 (1H,s,C-6), 3,32 (1H,b,F-H), 2,67 (5H,s,Aromaten) J
Massenspektrum: Molekülion bei m/e 418,1584 (berechnet für

C₂₁H₂₆K₂O₅S: 418,1560). - '* .

Die 70 io ß-Methoxy-Epimeres enthaltende Mutterlauge zeigt folgende Daten:

IR: (CHCl₃) 1770 (ß-Lactam C=O), 1710 (konjugiertes C=O), 1690 '

(Amid C-O), und 1155, 1138, 1100 und 1090 enf¹ j :.

EMR: (DCCl,) T8,5O (9H, s, t-Butyl), 7,93 -(3H, β,-Os=O-CH,), 6,68 und

6,88 (2H,q,J-17Hz,C-2), 6,58 (3H₁S-OCH₃), 6,37 (2H,s,-CH₂-C-), 4,83 (1H,s,C-6), 2,67 (5H,s,Aromaten).

b) Zu einer lösung von 90,5 mg (0,33 inMol) Mercurichlorid in 2 ml wasserfreiem Methanol werden 36 mg {0,66 laMol) Natriummethoxid zugegeben. Es "bildet sich sofort ein orangefarbener Niederschlag. Zu diesem Gemisch werden 109 mg. (0,33 mMol) der 7(X -Methylthioverbindung gegeben. Das G-emisch v/ird unter Stickstoff 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Benzol und Vfesser aüfgenommBn. Die Benzolschicht-wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Na₂SOi getrocknet und eingedampft, wobei 104 mg 7OC-MethOxy-^7—phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure-t-butylester erhalten .werden,-der beim Stehenlassen bei Raumtemperatur kristallisiert.

409824/1103

Beispiel 18 ' . ..

.'T-Methoxy^-phenylacetamidocephalosporansäure-t-butylester (Gemisch des -Ty-Methoxy- und Tß-Methoxy-Eplirieren.) '

Zu einer Suspension von 1,5 /mMol von
amidocephalosporansäure-t-butylester- in 5 ml Methanol werden 1', 5 mMol Mercuriacetat zugesetzt. Das¹ Gemisch wird 30 Minuten unter Stickstoff gerührt und das Lösungsmittel, wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Benzol und Wasser aufgenommen und die Benzolsehicht;wird mit verdünnter Natriumblearbonatlösung und Wasser gewaschen^ über NapSO. getrocknet und eingedampft, wobei das gewünschte Produkt in Form eines amorphen Rückstands erhalten wird. . .

Beispiel 19

Natriumsalz von T^-Me'thoxy-^-prOpionamidodesacetOxycephalosporansäure und Tß-Methoxy-T-propionamlaodesacetoxycephalosporansäure

Die in Beispiel 18 "beschriebene .Verfahrenswelse, wird angewendet, um das Uatriumsalz von T^-Methylthio-T-'propionamidod.e'sacetoxycephalosporansäure zu solvolysieren. Die Aufarbeitung wird jedoch in der Weise modifiziert, daß der Rückstand aus dem Reaktionsgemisch in Wasser aufgenommen wird und nach dem .Einstellen der Aktivität der wäßrigen. lösung au£ einen pH-Wert von 2,5 die wäßrige lösung erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert wird... Die kombinierten Extrakte .werden über ITa₂S0, getrocknet und das lösungsmittel wird unter, vermindertem Druck entfernt. .Der Rückstand wird in Methanol suspendiert und ein Äquivalent:: Na'triummethoxid-wird= unter kräftigem Rühren zugesetzt·; Durch Entfernen des .Lösungsmittels· im. Vakuum wird·ein Gemisch der "gewünschten Natriumsalze in· Form, eines amorphen Feststoffes erhalten;. : , '. \ ■. . . ,

Beispiel 20 '.

T^-Methoxy-T-phenylacetamidocephalosporansäure und 7ß-Methöxy-7-pheny!acetamidocephalosporansäure·

Die in Beispiel 18 beschriebene Verfahrensweise wird angewendet, um 7C<-Methylthio-7-phenylacetamidocephalosporansäure zu solvoly-

sieren. Die Aufarbeitung wird jedoch in der Weise modifiziert, daß der Rückstand nach dem Entfernen von Methanol aus dem Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert wird und zum Entfernen von unlöslichem Material filtriert wird. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Dabei werden die gewünschten Produkte in Form eines amorphen Rückstands erhalten, der das 7Ä> und das 7ß-Methoxyisomere enthält.

Beispiel 21

70<-Methoxy-7-phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäiire-t-butyl~ ester .

59 mg (0,3OmMoI) Silbertetrafluoborat werden zu einer Suspension von 60 mg (0,15 mMol) Methylthioamid gemäß Beispiel' 5 in wasserfreiem Methanol (1 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Fach 45 Minuten dauerndem Rühren"wird das Gemisch mit wasserfreiem Äther verdünnt, durch Celite filtriert und nacheinander mit einer 5 #-igen,Natriumbicarbonatlösung, Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über NapSO. getrocknet und durch Entfernen des Lösungsmittels wird ein Feststoff erhalten, der identisch mit dem 70(-Me th oxy amid ist, das nach dem in Beispiel. 8 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde.

Beispiel 22 7-Benzalimino-7<%-methoxydesacetoxycephalosporansäure-t-butylester

Ein Gemisch von 431 mg (0,135 mMol) Mercuriacetat und.500 mg (0,124 mMol) der Methylthio-Schiff'sehen Base, gemäß Beispiel 1 in 15 ml wasserfreiem Methanol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 75 ml wasserfreiem Äther verdünnt und durch.Filtration durch Celite unlösliches Material- entfernt. Fach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äther aufgenommen und mit .einer 5 fc-igen Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird mit Norite behandelt und das Volumen des Lösungsmittels wird eingeengt, wobei das vorstehend

409ö24./1 103

genannte Produkt in Form von 305 mg farbloser Kristalle ,' Έ. 141 bis 142⁰C,,. erhalten wird. Ein zweiter Anteil wird aus dem JTiltrat erhalten (520 mg, ]?. 137,5- bis 139^QC). Dies entspricht einer Ge- ' samtausbeute von '74 i°· Durch Umkristallisation aus Methanol werden

analytisch reine Substanzen erhalten: .

i¹. 142 bis 143°C; .

IR: (CHCl₃) 1770 (ß-Iactam C=O), 1715 (t-Butylester C=O), 1635

cm"¹, (C=N); '-

Plffi: (DCGl₃) fs, 4-7 (9K,s, t-Butyl-CH^ , 7,78 -(3H₁S^CH₅), 6,98

(1H,d,J_gem=17Hz,C^2), 6,55 (iH,d,«r_gem=17Hz,C-2), 6,39. (3H,s,. OCH₃), 4,92 (1H,s,C-6), 1,97 bis 2,75 (5H₁- Komplex m, aromatisch), 1,30 (iH,s,Azomethin GH), ' Analyse, berechnet für C₂₀H₂₄N₂O₄S: C: 61,84; H: 6,23-J N: 7,21

• gefunden : C: 61,60; _H: 6,18; N: 7,24

Beispiel 23 -.
7-Benzalimino-7^-äthoxyaesacetoxycephalosporansäure-t-bu,tylester

Die in Beispiel 22 beschriebene Verfahrensweise wird angewendet, um die vorstehende Verbindung herzustellen. Die in Beispiel 1 erhaltene Methylthio-Schiff'sehe Base wird- in absOlutem Äthanol solvolysiert -und durch- Zusatz von 1,1 Äquivalenten Mercuriacetat katalysiert. Nach der Aufarbeitung wird die 7<?<-Äthoxy-Scb.iff 'sehe Base erhalten:

PNR: (DCCl₅) 8,70 (3H,t,OCH₂CH₃), 8,42 (9H,s,t-Butyl CH₃), 7,93 (3H,s,CH^), 6,73 (2H,dd,C-2), 6,10 (2H,q,OCH₉CH,), 4,92 (1H,s,G-6), 1,95 bis 2,67 (5H, Kompoex m, aromaitsch; M⁺, m/e 402 (C₂₁H₂₆N₂O₄S =402).

Beispiel 24 . .·

Allgemeine, Verfahrensweise für die metällkatalysierte Solvolyse der 7Ä—Alkylthio- oder ^iX-Arylthio-Gephalosporinderivate (Gephems) (I), die in Tabelle II gezeigt ist»

Zu einer lösung des 7i<-Alkylthio- oder 7^-Arylthioeephalosporins (I) in dem angegebenen wasserfreien Lösungsmittelsystem wird

-■- : ' ^0 98 24/1 103

1,0 Äquivalent des Metallkatalysators gegeben. Das heterogene Gemisch wird vorzugsweise unter inerter Atmosphäre bei der in Tabelle II gezeigten Temperatur gerührt. Der Ablauf der Reaktion bis zur Vervollständigung wird am besten durch Analyse des Gemisches durch Dünnschichtchromatographie verfolgt, da sich gezeigt hat, daß die Reaktionszeiten schwanken. Nach dem Entfernen des Lösungsmittelsystems im Yakuum wird der Rückstand mit einem 'mit Wasser unmischbaren organischen lösungsmittel verdünnt und filtriert, um unlösliche Stoffe abzufiltrieren. Die lösung wird mit Wasser gewaschen und die organische Schicht wird getrocknet und unter vermindertem. Druck eingedampft. Es wird ein amorpher Rückstand erhalten, der das entsprechende Cephalosporinderivat, das in Tabelle II angegeben ist, enthält.

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' Tabelle II (Fortsetzung)

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CH.

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CH-CONH-

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CH,

CH,

CH.

CK-

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CH,

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CH.

CH-OAc

CH₃CH₂O(α+ß)

CH₃CH₂O (_a.+ß).

CH₃CO₂(a)

CH₃CO₂Ca)

CH₃ I CH₃CO₂Ca)

Katalysa tor - "·_	lib" sun gs- mitt.el-	Tempe ratur,
HgCOAc)2	CH3OH	25°
Hg(OAc)2	CH3CH2OH	60° .
Hg(OAc)2	THF	25°
Hg(OAc)2	DME	25°
Hg(OAc)2	Dioxane- HOÄC	25°

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4.0982 AV 1 1

Tabelle II (Fortsetzung)

R-

τ

-OP(OCH₂C₆H₅)

CH₃Cp₂ (α+β)

Katalysator lösungs- I Iempemittel ratur

-CH«-CONH

ff V. CH₂-CONH

CH=N-

CH=N-

CH«N-

CH.

CH.

CH.

CH.

CH₃CH₂

^CH3°-\-/"^CH2

t-Butyl

t-Butyl

t-Butyl

t-Butyl

CH.

CH.

CH

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CH.

CH,

AgOP(OCH₂C₆H₅)

60'

CH₃O(α)

CH₃CH₂O(α)

CH.0(α)

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Pb(OAc)₄

Hg(OAc)₂

Hg(OAc)

Hg(OAc)

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CH₃OH

CH₃CH₂OH

CH „OH

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(Γ

Claims (1)

1. PAIEII A H S P RÜ CH E

   1. Verfahren zur. Herstellung von Verbindungen der Eormel

   in der R₁ eine Acylaminogruppe, den Rest einer Schiff'sehen Base oder einer substituierten Schiff'sehen Base, R, ein Wasserstoffatom, den Rest einer leicht abspaltbaren Estergruppe oder ein Kation, R. eine Methyl-, Aeetoxymethyl- oder Carbamoyloxymethy!gruppe bedeutet und R₁- für eine niedere Alkoxy-, niedere Alkanoyloxy-, Aroyloxy-, Aryloxy-, Azido-, Amino-, niedere Al'kylamino- oder niedere Dialkylaminogruppe steht, dadurch g e k e η η ζ e i c h net, daß man den Rest Rp einer Verbindung der Formel

   ^Rl

   II

   COOR.

   in der R₂ eine niedere Alkanoyloxy-, Aroyloxy-, niedere AlkylthLo-, Arylthio-, substituierte Arylthio-, Aryl-nieder-Alkylthio oder substituierte Aryl-nieder-Alkylthlogruppe bedeutet,

   409824/1103

   oder den Rest -S-Rp einer Verbindung der Formel

   III

   2380945

   COOR₃

   in der Rp eine niedere Alkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Arylnieder-Alkyl- oder substituierte Aryl-nieder-Alkylgruppe bedeutet, durch Umsetzen mit einem niederen Alkylalkohol, einem Phenol oder dessen Salz, Ammoniak, einem niederen Alkylamin, einem niederen Dialkylamin, einer niederen Alkancarbonsaure oder deren Salz, einer Arylcarbonsäure oder einem Azid in Gegenwart eines Salzes von Quecksilber, Silber, Kupfer, Blei oder Thallium als Katalysator ersetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ersatz eines Rests Rp durch den Rest R₁- in Gegenwart eines Salzes von Quecksilber, Silber oder Thallium durchführt. ■

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R^ eine niedere Alkoxy-, Aryloxy-, niedere Alkanoyloxy-, Azido-, Amino-, niedere Alkylamino- oder niedere Dialkylaminogruppe bedeutet, und R-, R, und R. die angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der iOrmel II, in der Rp eine Acyloxy- oder Aroyloxygruppe bedeutet, der Umsetzung unterwirft.

   40 98 2 kl 1103

   ._ ₃₇ _: 236Ö945

   4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man als Katalysator ein Salz von Quecksilber oder Silber verwendet.

   .5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch g e k e η η ζ e i c h .η e t , daß man der Umsetzung eine Verbindung der Formel II oder III unterwirft, in der R« eine Benzalimino- oder substituierte Benzaliminogruppe bedeutet.

   6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch ge kenn-

   ζ e i c h.n e t, daß man. der Umsetzung eine Verbindung der Formel II oder III unterwirft, in der R- eine Phenylacetamido-, Thienylacetamido-, i<-Amino-l,^-cyclohexadienylacetamido-, Phenoxyacetamido- oder CK-Amino-Phenylacetamidogruppe bedeutet.

   7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch g e k en η zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II der Umsetzung unterwirft, in der Rp_; eine niedere Alkanoyloxy-, Aroyloxy- oder substituierte Aroylöxygruppe bedeutet und eine Verbindung der Formel I herstellt, in der R₅ eine Methoxy-, Äthoxy-, Propionyloxy-, Phenoxy- oder Azidogruppe bedeutet.

   8. Verfahren nach Ansprüchen-A bis ?, dadurch g e k en η -

   ζ e i c h η et, daß man eine Verbindung der Formel. I herstellt, in der R₅ eine Amino-,, niedere Alkylamino- oder niedere Dialkylaminogruppe bedeutet. - ■

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   9. Verfahren nach Ansprüchen T "bis 8, dadurch gekennzeichnet ,daß man als Katalysator Mercuriacetat, Dimethoxyquecksilber oder Silbertetrafluoborat verwendet.

   10. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel II umsetzt, in der Rp eine Acetoxy- oder Propxonyloxygruppe bedeutet.

   11. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umsetzung einer Verbindung der Formel III als Katalysator ein Salz von Kupfer, Quecksilber oder Silber verwendet.

   •12. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 9 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III umsetzrt, in der Rp eine niedere Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet und eine Verbindung- der Formel I herstellt, in der R,- eine Methoxy-, Ithoxy-, Acetoxy- oder Azidogruppe bedeutet.

   15. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 9» 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel III umsetzt, in der Rp einen Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, 2,4-Dinitrophenyl- oder 4—Fitrophenylgruppe bedeutet.

   t/t

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