DE2344710A1 - Verfahren zur herstellung von azetyldigitoxin und azetyldigoxin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von azetyldigitoxin und azetyldigoxinInfo
- Publication number
- DE2344710A1 DE2344710A1 DE19732344710 DE2344710A DE2344710A1 DE 2344710 A1 DE2344710 A1 DE 2344710A1 DE 19732344710 DE19732344710 DE 19732344710 DE 2344710 A DE2344710 A DE 2344710A DE 2344710 A1 DE2344710 A1 DE 2344710A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acetyldigitoxin
- acetyldigoxin
- digitalia
- leaves
- glycosides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
- C07J19/005—Glycosides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
4. 9. 1975
Dr-oJ/Ha
Meine Akte: 2166
INTREPRINDEREA ANTIBIOTICE IASI, Soeeaua Valea Lupului,no.5,
- Iasi - Rumänien
Verfahren
ur Herstellung von Azetyldigitoxin und Azetyldigoxin
Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Herstellung herztätigkeitsfördernder Glykoside, Azetyldigitoxin und
Azetyldigoxin aus den Blättern der Pflanze digitalia lanata Ehrh, direkt aus der Pflanze durch enzymatische
Hydrolyse.
Die wichtigsten herzfördernden, primären Glykoside der digitalis lanata, die Lanatoside A und C, führen durch
hydrolytisch enzymatische Spaltung unter Einwirkung einiger Glykosidasen zu den azetylierteri sekundären Glykosiden, wie
Azetyldigitoxin bzw. Azetyldigoxin, die in der Heilung der Herzkrankheiten wichtige Anwendungen findenο Je nach den
Bedingungen, unter welchen das Glykosinmolakül von den
5098H/0943
primären Glykosiden abgespalten wird, weist die Fachliteratur auf zwei Wege der Hydrolyse hin:
Ausserhalb der pflanzlichen Gewebe auf primäre, isolierte Glykoside, die vorerst getrennt werden, wobei Digilanidase
verwendet wird oder andere ülykosidasen und direkt in der Pflanze mittels der in dieser enthaltenen
Digilanidase.
Die Fachliteratur zeigt auch ein drittes Herstellungsprinzip der azetylierten sekundären Glykoside, eine
Halbsynthese, die.in der Azetylierung von Digitoxin, besonders mit chemischen Mitteln, wie Essigsäureanhydrid,
bestehtο
Die Hydrolyse von primären isolierten Glykosiden, sowie die Azetylierung sekundärer "End-nGlykoside, weisen zahlreiche
Nachteile auf: Sie setzen die vorangehende Herstellung der Glykoside, der Ausgangsstoffe, voraus und'
benötigen sehr viele Arbeitsphasen sowie Operationen und führen zu kleinen Ausbeuten.
Die Herstellung von Azetyldigitoxin und Azetyldigoxin durch die Hydrolyse der in Pflanzen enthaltenen primären
Glykoside erscheint als die vorteilhafteste. Doch sind wegen der annähernd gleichen Löslichkeit der Glykoside
und der Verunreinigungen, die unvermeidlichen Verluste bei der Reinigung sehr groß, so daß kleine Mengen von Azetyldigitoxin
(z.B. 0,7 g aus 10 kg) erhalten werden. Ausserdem wird die enzymatische Hydrolyse in den Pflanzen von
einer Deazetylierung begleitet, so daß ein Teil von Azetyldigitoxin und Azetyldigoxin chemisch zu Digitoxin
509814/0943
bzw. Digoxin hydrolisiert werden, ohne vorher abgesondert
werden zu können.
Das Verfahren der Erfindung beseitigt die beschriebenen Nachteile dadurch, daß die enzymatische Hydrolyse in
der Pflanze bei saurem pH stattfindet, daß die Glykoside mit niedrigen monohydroxilischen Alkoholen
(Methyl, Äthyl) 4θ-βθ$ in saurem Medium extrahiert werden,
ausgesalzt mit Ammoniumsulfat,
wonach die Glykoside durch Ausfällung abgesondert werden, daß Lösung in Alkoholen (Methyl, Äthyl) erfolgt,
daß sie voneinander durch Flüssigkeit-Flüssigkeit Verteilung im System Benzol - niedrige Alkohole - Wasser Dichlormethan
getrennt werden
und daß anschließend die getrennten Glykoside durch Kolonnenchromatographie mittels Aluminiumoxyd mit
Formamidzusatz gereinigt werden.
Ausführungsbeispiele:
1« 5000 g Drogen werden bei pH = 3,5 18 Stunden hydrolisiert,
wobei die Pflanze mit Wasser 2:1 (v/g) getränkt wird. In der Hydrolysierungsmasse werden 3000 g Ammoniumsulfat
gelöst. Es wird mit 15·000 ml eines Gemisches von
Methanol - Wasser im Verhältnis 2,33 : 1 (v) extrahiert. Anschließend wird mit 9000 ml eines Gemisches von Methanol-Wasser
im Verhältnis 1 : 1 (v) extrahiert. Die Extraktionslösungen werden bis zu 1000 ml konzentriert, danaöh 3000 g
Ammoniumsulfat gelöst, der Rückstand mit 4000 ml Methanol extrahiert, dann bis zu 1000 ml konzentriert, mit 9000 ml
Benzol und 2000 ml wässriger 20$iger Ammoniumsulfatlösung
_ 4 _ 50981A/09A3
durchgerührt und die Benzolphase abgesondert» Die wässrige Phase wird unter Rühren mit 4500 ml Chloroform vermischt
und die Chloroformphase abgesondert. Die Benzolphase
wird bis zur Trockenphase konzentriert, der Rückstand wird in Chloroform auf eine Kolonne, die 150 g
Aluminiumoxyd mit pO ml Pormamidzusatz enthält, gebracht.
Die Kolonne wird mit einem Gemisch von Benzol-Methanol-Formamid eluiert, der Eluent wird bis zum Trockenzustand
konzentriert, der Rückstand in Chloroform gelöst und dann werden drei Volumen Ä'ther hinzugefügt.
Es werden 3 g kristallines Azetyldigitoxin erhalten.
Die Chloroformphase wird bis zum Rückstand konzentriert, der Rückstand in einem 1 : 1 (Volumen) Chloroform-Methanol-Gemisch
gelöst und dann über 20 g Aluminiumoxyd mit 5 ml
Formamid geführt und anschließend getrocknet^ Der so eingeschlossene
Rückstand setzt sich in einer Kolonne mit 40 g Aluminiumoxyd und 10 ml Fofnamid ab,
die Kolonne wird mit einem Gemisch von Benzol-Methanol-Formamid eluiert, das Eluat wird bis zum Formamidrückstand
konzentriert, dem Rückstand werden 10 Volumen einer in Aluminiumsulfat gesättigten Lösung hinzugefügt und der
Niederschlag abgesondert.
Der Niederschlag wird in der Mindestmenge von Methanol gelöst, bei Trübung wird Wasser und A'ther bis zur Klärung
hinzugefügte
Es werden 1,5 g kristallines Azetyldigoxin erhalten.
5098U/0943 ~ 5 "
2. Es wird mit JOOO g Drogen gearbeitet. Hydrolyse,
Extraktion und Niederschlagseluierung der Glykoside werden wie in Beispiel 1 durchgeführt.
Die konzentrierte Methanollösung wird mit 6000 ml Benzol und 2250 ml einer wässrigen 20$igen Ammoniumsulfatlösung
vermischte DJe Benzolphase wird abgesondert
und die wässrige Phase mit zusätzlichen 35000 ml Benzol extrahiert· Die Benzollösungen v/erden vermischt und
24 Stunden lang im Ruhezustand, zur Kristallisation des Azetyldigoxins aufbewahrt, das durch Filtern abgesondert
und anschließend aus dem System Alkohol-Wasser-Äther rekristallisiert wirde
Es entstehen 1,8 g Azetyldigoxin.
Die Benzollösung wird zwecks Herstellung von Azetyldigitoxin verarbeitet. Es wird bis zum Rückstand konzentriert,
der Rückstand in 2000 ml Benzol-Methanol-Gemisch, Volumen-Verhältnis 9:1, gelöst, mit 4000 ml Wasser gespült, bis
zum Trockenzustand konzentriert, der Rückstand in einer Mindestmenge von Chloroform gelöst und dann werden J
Volumen Äther hinzugefügt. Es werden 3 S kristallines Azetyldigitoxin erhalten.
Die Anwendung der Erfindung bringt folgende Vorteile mit sich:
- Verringerung des Gärungszyklus, des Arbeitsaufwandes und der Lösungsmittelmengen.
- Ausbeuten von ungefähr 60$ für Azetyldigitoxin.
5098U/0943
Claims (1)
- 23U710PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von Azetyldigitoxin und Azetyldigoxin,
dadurch gekennzeichnet,daß die Pflanze enzymatisch bei pH = J5 bis ~5,5 hydrolisiert wird, unddaß anschließend Extraktion durch Alkohole mit 1-2 Kohlenstoffatomen im Molekül, gesättigt mit Ammoniumsulfat, erfolgt, danach Reinigung der Glykoside durch Fällung mit Ammoniumsulfat in wässrigen Medien und Eluierung in konzentrierten Lösungsmitteln, dann Absonderung aus dem Gemisch dieser durch Flüssigkeit-Flüssigkeits-Verteilung im System Methanol-Wasser-Benzol und eventuell einer neuen Verteilung im System Methanol-Wasser-Chloroform, anschließend Kolonnenchromatographie zwecks Erzielung einer hohen Reinheit.509814/0943
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732344710 DE2344710A1 (de) | 1973-09-05 | 1973-09-05 | Verfahren zur herstellung von azetyldigitoxin und azetyldigoxin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732344710 DE2344710A1 (de) | 1973-09-05 | 1973-09-05 | Verfahren zur herstellung von azetyldigitoxin und azetyldigoxin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2344710A1 true DE2344710A1 (de) | 1975-04-03 |
Family
ID=5891681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19732344710 Pending DE2344710A1 (de) | 1973-09-05 | 1973-09-05 | Verfahren zur herstellung von azetyldigitoxin und azetyldigoxin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2344710A1 (de) |
-
1973
- 1973-09-05 DE DE19732344710 patent/DE2344710A1/de active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0045837A1 (de) | Reaktive Derivate des 3-Oxa-bicyclo(4.3.0)-non-1-en-9-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
| DE2344710A1 (de) | Verfahren zur herstellung von azetyldigitoxin und azetyldigoxin | |
| DE3150288C2 (de) | ||
| CH341493A (de) | Verfahren zur Racematspaltung | |
| DE2343400C3 (de) | Verfahren zur 12 ß -Hydroxylierung von Digitalis-Glykosiden der A-Reihe | |
| DE1260466B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17-Oxo-D-homo-5alpha- oder 17-Oxo-D-homo-5alpha,13alpha-18-saeuren bzw. von deren Methylestern | |
| DE2415765C2 (de) | ||
| DE1296632B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-13ª-alkyl-17ª-hydroxy-17ª-aethinylgona-5(10), 9(11)-dienen | |
| AT238381B (de) | Verfahren zur Herstellung 18-oxygenierter Steroide | |
| DE2648284C2 (de) | ||
| DE2318594C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten-3-alpha-hydroxy-5-oxo-1cyclopenten-1-heptansäurederivaten durch stereospezifische mikrobiologische Hydrolyse | |
| AT262513B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen | |
| AT231084B (de) | Verfahren zur Herstellung von in 1- und 4-Stellung ungesättigten Steroiden | |
| DE3707719A1 (de) | Verfahren zur herstellung von (r)-4-amino-3-hydroxybutansaeure (gabob) | |
| AT239453B (de) | Verfahren zur Herstellung 18-oxygenierter Steroide | |
| DE914053C (de) | Verfahren zur Gewinnung hochwirksamer Nebennierenrinden-Extrakte | |
| DE1807585A1 (de) | 14,15ss-Epoxycardenolide | |
| CH349978A (de) | Verfahren zur mikrobiologischen 1-Dehydrierung von Steroiden | |
| DE2332032A1 (de) | 3',3"-didehydro- eckige klammer auf cardenolid-3-tridigitoxoside eckige klammer zu und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2306580A1 (de) | 16-acylderivate des gitoxigenindigitoxosids und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2500056A1 (de) | Beta-(cyclohexen-2-ono-4)-alanine und ihre derivate sowie verfahren zur herstellung derselben | |
| CH330669A (de) | Verfahren zur Herstellung von 18-Oxy-steroiden | |
| CH520132A (de) | Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Östrogen-Konjugaten | |
| CH368161A (de) | Verfahren zur Herstellung von 11-Amino-steroiden | |
| DE1072242B (de) | Verfahren zur Herstellung von Testan-3c, 17a-diol-ll-on-3aacetat und seinem Stereoisomeren, dem Testan - 3a, Π ß - diol - 11 - on - 3a - acetat |