DE2341742A1

DE2341742A1 - Neue pharmazeutische mittel auf der grundlage von antibiotika und der pyrrolidoncarbonsaeure oder ihren derivaten

Info

Publication number: DE2341742A1
Application number: DE19732341742
Authority: DE
Inventors: Dominique Bocher; Charles Pilet
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1972-08-18
Filing date: 1973-08-17
Publication date: 1974-02-28
Also published as: ES417947A1; NL183567B; FR2196149A1; AR209741A1; BE803754A; FR2196149B1; CA1003751A; NL183567C; US3920814A; GB1435814A; NL7311405A; LU65921A1

Description

PATENTANMELDUNG

München, den 17. August 1973 M/12775

Dominiaue E 0 C HE R' ,. .. Paris / FRANKREICH

und

Charles PILET, PARC-SAINT-MAUR / FRANKREICH

"Heue pharmazeutische Mittel auf der Grundlage von Antibiotika und der Pyrrolidoncarbonsäure oder ihren Derivaten"

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Mittel auf der Grundlage bestimmter Antibiotika und der Pyrrolidoncarbonsäure oder ihren Derivaten.

Diese Mittel besitzen den doppelten Vorteil/ daß sie einerseits die Konzentration der Antibiotika, die darin enthalten sind, im Blut und im Gewebe erhöhen und andererseits die antibakterielle Aktivität der .Antibiotika zeitlich verlängern.

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Diese Mittel werden durch Vereinigung eines Antibiotikums mit einen chemischen Mittel, das bereits durch andere physiologische Eigenschaften bekannt ist, nämlich Pyrrolidoncarbonsäure und ihre verschiedenen Derivate und besonders ihre Salze und ihre Ester gebildet.'

Es wurde festgestellt, daß man bei der gemeinsamen Verabreichung bestimmter Antibiotika und Pyrrolidoncarbonsäure oder ihren Derivaten allein oder in Mischung sofort eine bemerkenswerte Verstärkung der dem Antibiotikum eigenen Aktivität feststellt, wobei diese' Aktivität sich in bestimmten Fällen als zehnmal größer als die des allein verabreichten Antibiotikums erweist, und weiterhin eine zeitlich verlängerte wirkung der Aktivität des Antibiotikums zeigt.

Diese neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel bringen in pharmazeutischer Hinsicht einen ur.oestreitbarsn Fortschritt, denn sie gestatten es, einerseits geringere Antibiotikadosen zu-.verwenden und andererseits die Zahl der Verabreichungen von Antibiotika zu verringern.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues pharmazeutisches Mittel, das dadurch gekennzeichnet is^, daß es in einem geeigneten pharmazeutischen Träger eine Mischung aus mindestens einem Antibiotikum, ausgewählt unter den extraktiven Penicillinen, den halb-synthetischen Penicillinen, den Cephalosporinen, den Oligosacchariden, den Tetracyclinen und dem SuIfamethylthiadiazol, -und Pyrrolidoncarbonsäure oder ihren Derivaten und besonders ihren anorganischen oder organischen Salzen oder ihrer. Estern, enthält.

Obgleich die Pyrrolidoncarbonsäure oder ihre Derivate keiner-

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lei eigene antibakterielle Wirkung besitzen, kann man ■ in vorliegenden Fall von synergistischen Kombinationen sprechen, denn die Vereinigung dieses Mittels mit den oben erv.'ähnxen Antibiotikum erlaubt es, die eigene antibakterielle Aktivität jedes einzeln genommenen Antibiotikums zu erhöhen.

Unter synergistischen Kombinationen versteht man jede Mischung von zwei oder mehreren Agentien, die bei der Vereinigung einen Grad von Aktivität aufweisen, der höher ist als die Summe der Aktivität der einzeln genommenen Agentien.

Dieser Synergismus oder gar diese Potent'ierung der antibakteriellen Aktivität dieser Antibiotika mittels der Pyrrolidoncarbonsäure ist in Hinsicht auf ihren Mechanismus noch nicht aufgeklärt.

Man kann feststellen, dai3 die Antibiotika, die mit der Pyrrolidoncarbonsäure öder ihren Derivaten vereinigt v/erden können, von verschiedenen Typen sein können.

Unter den extraktiven Penicillinen kann man'in besonderen nennen: Penicillin G und Penicillin V.

Unter den" halbsynthetischen Penicillinen kann man im besonderen nennen: Ampicillin, Hetacillin, Methicillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin und Carbenicillin.

Unter den Cephalosphcrinen kann man im besonderen nennen: Cephalothin und Cephaloridin.

Unter den Oligosacchariden kann man im besonderen nennen: Streptomycin, Dihydrostreptomycin und Gentamycin.

Unter den Tetracyclinen kann man im besonderen nennen: Tetra-

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cyclinbase, Tetracyc-lin-natriuinhexaiaetaphosphat^ Clilortstracyclin, Dimethylchlortetracyclin, Oxytetracyclin, Kethacyclin, Doxycyclin und Kinoqyelin oder Minocyn* -

Das Sulfamethylthiadiazol ist bereits bekannt -unter dem Namen "Ruföl".

Diese verschiedenen Produkte sind guf bekannt und sind oder waren in weiten Umfang-gebräuchlich als. antibakteriolle Agentien.

Pyrrolidoncarbonsäure der Brutto-Formel: CcK₇O₇N kann durch die folgende Formel dargestellt werden:

CH₂ CH - COOH

• 1 1

CH₂ NH

.C-0

Dieses' Mittel ist bekannt und wurde bereits als I-Iedikanent wegen seiner guten psycho-normalisierenden, psycho-tonisierenden, euphorisierenden und antitoxischsn Wirkung verv.^rendet.

Unter den Derivaten der Pyrrolidoncarbonsäure, die nit den Antibiotika in den erfindungsgemäßen Kitteln vereinigt v;erden können, nuß man zuerst die anorganischen oder organischen Salze erwähnen.

Zu den anorganischen Salzen gehören insbesondere: das Kalziunsalz, das Kaliumsalz, das Natriumsalζ, das Cobaltsalz,

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das Lithiumsalz, das Mangansalz, das Zinksalz, das Kupfer-. salz, das Aluminiumsalz,, das Wismüthsalz, die Eisensalze und das Magnesiumsalz.

Unter den organischen Salzen kann man im besonderen nennen das Betain-pyrrolidon-carboxylat, das Cholin-pyrrolidoncarböxylat, das Dimethylaminoäthanol-pyrrolidon-carboxylat, das Methionin-pyrrolidon-carboxylat, das Lysin-pyrrolidoncarboxylat und das Diäthylaminoäthanol-pyrrolidon-carboxylat.

Erfindungsgemäß kann man als Derivate Ester der Pyrroiydoncarbonsäure und insbesondere die, die einen Alkylrest von 1· bis 6 C-Atomen und, in besonderen die Methylester, Äthyloder Propylester.und das Pyrrolidoncarboxylat des Glycerins gebrauchen.

In einer besonderen' Aüöführungsform gemäß der Erfindung gebraucht man vorzugsv/eise die Pyrrolidoncarbonsäure allein oder ihr Lysinsalz.

Die erfindungs gemäß en Mittel werden vorzugsweise, je nach der Art des Derivates der Pyrrolidoncarconsäure, oral oder intravenös verabreicht.

Die erfindungsgemäßen Mittel können in verschiedenen Formen auftreten, im besonderen ö^s nach der Art des Antibiotikums und des Derivates der Pyrrolidoncarbonsäure, in Fora einer sterilen Lösung für eine intravenöse Verabreichung, in Form von Pulver, von brausenden oder nicht-brausenden Tabletten, von Pillen, von Gelatinekapseln, von Trinkampullen oder in jeder anderen galenischen Form für eine, orale Verabreichung,

Es ist offensichtlich, daß alle diese Formen nicht für dasselbe Antibiotikum angenommen v/erden können, und daß die Uahl

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der Form oder der Formen eine Funktion der Pharmakologie dec gebrauchten Antibiotikums ist.

Der Effekt der Potenzierung der antimikrobakterieilen Aktivität der erfindungsgemäßen Mittel ist abhängig von den Mengen an Pyrrolidoncarbonsäure oder ihrer Derivate in Verbindung mit den" Antibiotika.

Unter Berücksichtigung der Verschiedenheit der Antibiotika, die erfindungsgemäß gebraucht werden können,- ist es leicht verständlich, daß die Mengen an Pyrrolidoncarbonsüure oder ihren Derivaten in starkem Maße variiert werden kennen.

Für jedes Antibiotikum ist es von Bedeutung, die der Pyrrolidoncarbonsäure oder ihren" Derivaten entsprechende Menge aufzufinden, die es erlaubt, die Potenzierung des antimikrobakteriellen Effektes hervorzurufen.

Jedoch bewegt sich im allgemeinen das Verhältnis von Pyrrolidoncarbonsäure oder ihrer" Derivate, die mit den Antibiotika vereinigt sind zwischen 1/5 und 1/100 und vorzugsweise zwischen 1/10 und 1/50 Gew,-%.

Man hat in allen Fällen festgestellt, daß ab einem gewissen Schwellenwert, der wohl gemerkt je nach verschiedenen Typen von Antibiotika variabel sein kann, die Konzentration an Pyrrolidoncarbonsäure oder ihrer Derivate keinerlei Einfluß mehr auf die Verstärkung hatte und daß es folglich nicht nötig ist, Konzentrationen größer als diese betreffenden Schwellenwerte zu gebrauchen.

Dennoch muß unterstrichen werden, daß die Pyrrolidoncarbonsäure oder ihre Derivate keinerlei Toxizität aufweisen und sie körnen sehr gut ohne irgend eine besondere Kontraindikatioii in Verhältnissen, die größer als die betreffenden Schwellenwerte von jedem Antibiotikum sind, eingesetzt werden.

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In der Absicht, die Verstärkung der Y/irkung der antimikrobakteriellen Aktivität der erfindungsgemäßen Mittel zu zeigen, v/erden im folgenden mit Beispielen die ausgeführten Versuche, ausgehend von Antibiotika von verschiedenen Strukturen, erläutert.

Die .Arbeitstechnik für alle untersuchten Antibiotika ist die folgende:

Gruppen von 10 Mäusen erhalten per os zur Zeit 0 eine Mischung von 20 ms/kg Antibiotikum und 1,5 g/kg Pyrroiidoncarbonsäure. . ' '

Vergleichsgruppen von 10 Hausen erhalten nur das Antibiotikum in einer Menge von 20 mg/kg.

Diese Tiere werden nach 45 Minuten, 2 Stunden, 3 Stunden, 5 Stunden und 7 Stunden nach der Verabreichung der Mischung oder des Antibiotikums alleine getötet.

Xun wird der Gehalt an Antibiotikum im Elut und in' der Leber während dieser verschiedenen Probermahnen durch Bestimmung nach -'der Methode von GR0V3 und RAITDALL, Assay Methods of Antibiotic, Sd.Med.Sncy. New York 1955, bestimmt.

Tetracyelinbase

£·) Bestimmung im Serum

Nach einer halben Stunde ist die Menge an Tetracyclin, das durch Bestimmung in Serum gefunden wurde", ' zehnmal größer bei den Tieren, die die Mischung Tetracyclinbase'und Pyrrolidoncarbonsäure erhalten hatten, als die, die bei den Tieren, welche das Tetracyclin alleine erhalten hatten, gefunden v;ird.

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b) Bestimmung in der Leber Nach 5 Stunden wurden folgende Ergebnisse erhalten:

1) Vergleichstiere: Gehalt an Tetracyclin: Null

2) Tiere, die die Mischung Tetracyclin + Pyrrolidoncarbonsäure erhalten haben: 1/U.

Ampicillin

a) Bestimmung in Serum

Nach 7 Stunden "war der Gehalt an Ampicillin im Serum bei den Tieren, die die Mischung Ampicillin und Pyrrolidoncarbonsäure erhalten hatten, achtmal größer als der der Vergleichstiere, die das Ampicillin alleine erhalten hatten.

b) Bestimmung in der Leber

Nach ebenfalls 7' Stunden war der Gehalt an Ampicillin in der Leber der behandelten Tiere zehnmal größer als der der Vergleichstiere.

Minocyclin oder Minocyn Bestimmung ini Serum

Nach 5 Stunden gab die Bestimmung die folgenden Resultate:

1) Vergleichstiere: Minocyclin alleine: 0,28/U.

2) Tiere, die mit Hilfe einer Mischung von Minocyclin und Pyrrolidoncarbonsäure behandelt wurden: 1 /U.

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Gentamycin Bestimmung iia Serum

Nach 2 Stunden ergab die_ Bestimmung die folgenden Resultate:

1) Vergleichstiere: Gentainycin alleine: Hull.

2) Tiere, die mit Hilfe einer Mischung von Gentamycin und Pyrrolidoncarbonsäure behandelt worden sind: 0,5/U.

Diese Resultate erlauben in eindeutiger Weise zu zeigen, daß einerseits eine Verstärkung der antibakteriellen Wirkung und andererseits eine in der Zeit verlängerte V/irkung dieses Effektes auftritt.

Die erfiridungsgemäßen I4ittel erlauben, in bestimmten Fällen die Dosen an Antibiotika bedeutend zu verringern, wobei die selben Ergebnisse in Hinsicht.auf die Wirksamkeit erhalten werden, als wenn man das Antibiotikum alleine gebraucht hätte.

Dieselben Erscheinungen wie die oben beschriebenen werden ebenso beobachtet mit den anderen Antibiotika, die zuvor aufgeführt worden sind.

Die erfindungsgemäßen Mittel finden eine Anwendung in den gleichen Bereichen der Therapie wie die der Antibiotika alleine.

Die vorliegende Erfindung betrifft darüberhinaus eine Konditionierung in zv/ei Teilen, wobei ein Teil mindestens ein Antibiotikum in Form von Pulver und der andere Teil die Pyrrolidoncarbonsäure oder ihre Derivate, ebenfalls in Form von Pulver, enthält.

Gemäß einer Variante dieser Konditionierung in zwei Teilen

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kann der erste Teil die Pyrrolidoncarbonsäure oder ihre Derivate in Lösung in steriler Flüssigkeit enthalten und der an-. ■ dere Teil das Antibiotikum in Form von Pulver enthalten, wobei die beiden Teile im Augenblick der Anv/endung vermischt werden.

Eine.', solche Konditionierung, ist besonders bevorzugt für intravenöse Injektionen.

Selbstverständlich kann man gemäß einer anderen Variante ins Auge fassen, das Antibiotikum in einer sterilen Lösung zu haben und den anderen Teil, der die Pyrrolidoncarbonsäure oder ihre Derivate enthält, in Form von Pulver zu haben.

Eine solche Konditionierung in zwei Teilen für intravenöse Injektionen kann zum Beispiel in Form von Ampullen verwirklicht werden, wobei eine Ampulle in Lösung das Antibiotikum oder die PyrrolidoncarbOnsäure oder ihre Derivate enthält und die andere Ampulle in Form von Pulver, die Pyrrolidoncarbonsäure oder ihre Derivate, oder das Antibiotikum enthält.

Man kann ebenso diese Konditionierung in -Form einer Flasche ins Auge fassen, die zwei, durch eine Trennwand, welche geeignet ist, durch jedes geeignete Mittel zu reissen, getrennte Abteilungen zuläßt, in der ¥eise, daß sie nach der Vermischung zum erfindungsgemäßen Mittel führt.

Ss folgen nun zur Erläuterung, jedoch ohne irgendeinen limitierenden Charakter, einige Beispiele der erfindungsgemäßen Mittel. · ·· *

Beispiel

Man stellt erfindungsgemäß einen Sirup, ausgehend von der Mischung der folgenden Bestandteile her:

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Ampicillin: 1,50 g

Pyrrolidoncarbonsäure: "15 g

Aromatisiertes-, pulverförmiges Bindemittel für Sirup, soviel wie erforderlich für 40 g

Im Augenblick des Gebrauchs wird diese Mischung in Vasser Suspendiert, in der Weise, daß 60 ml Sirup erhalten v/erden.

Beispiel

Man stellt erfindungsgemäß einen Sirup her', ausgehend von der Mischung der folgenden Bestandteile:

Ampicillin: - 1,50 g Lysin-pyrrolidoncarboxylat: 20 g Aromatisiertes, pulverförmiges Bindemittel für Sirup, soviel wie erforderlich für 40 g " '

Im Augenblick der Anwendung wird diese Mischung in Wasser suspendiert in der Vieise, daß 60 ml Sirup erhalten -werden.

Bei- spiel

Man stellt erfindungsgemäß' Brausetabletten von 5 g, ausgehend von der Mischung der folgenden Bestandteile her:

Tetracyclin: - 250 mg

Pyrrolidoncarbonsäure: 2 g

Schäumendes Bindemittel, sovie wie erforderlich auf 5 g

Beispiel

Man stellt erfindungsgemäß Brausetabletten, ausgehend von der Mischung der folgenden Bestandteile her:

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ΙΊ/Ί 277^r5

Tetracyclin: ' 250 mg

Lysin-pyrrolidonc-arboxylat: 2,5 5

Brausendes Bindemittel, soviel wie. erforderlich für 4,5 g

Bei spiel

—"————————

Man stellt erfindungsgemäß einen Sirup, ausgehend von der Mischung !der folgenden Bestandteile her:

Gentamycin: 1,5 g

Pyrrolidoncarbonsäure: 30 g

Aronatisiertes Bindemittel für Sirup, soviel wie erforderlich auf 35 g

Im Augenblick des Gebrauchs wird diese Mischung in Wasser suspendiert, so daß man 60 ral Sirup erhält.

B e i s ρ i e 1

Tetracyclin: 2g

Lysin-pyrrolidoncarboxylat: 30 g

Aromatisiertes Bindemittel für Siruts, soviel wie erforderlich auf 40 g

Im Augenblick des Gebrauchs wird diese Mischung in Nasser suspendiert, so daß man 60 ml Sirup erhält.

Beispiel 7

Man stellt in Moment des Gebrauchs eine Lösung zur intravenösen Perfusion, ausgehend von der Mischung der folgenden Bestandteile her:

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/2»

Hinocyclin oder Kinocyn: 3 g
Pyrrolidoncarbonsäure: . 100 g
Lö s\ing für Perfusion: 500 ml

Beispiele

Man stellt im Augenblick des Gebrauchs eine Lösung zur intravenösen Perfusion, ausgehend von der Mischung der folgenden Bestandteile, her:

Ampicillin: 3,2 g

Lysin-pyrrolidoncarboxylat: 90 g
Lösung für Perfusion: 500 ml

Beispiel

Man stellt erfindungsgemäß kleine Beutel, ausgehend von der ■Mischung der folgenden Bestandteile, her: *

Ruföl: 250 mg ■ · »

Pyrrolidoncarbonsäure: 5 g

Im Augenblick der Anwendung v/erden diese Beutel in einer für die Aufnahme durch den Mund ausreichenden Menge Wasser sus-" pendiert.

Beispiel 10

Man stellt erfindungsgemäß ein Mittel in der Form der Konditionierung in zwei Teilen her.

Der erste Teil enthält in Fora von Pulver l,5_g Ampicillin in einer Ampulle und

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der zv/eite Teil in Form einer Flasche enthält 15 g Pyrrolidoncarbonsäure in Lösung in- 50 al aromatisiert ein Wasser.

In Augenblick des Gebrauchs gießt man den Inhalt der Anpulle in die Flasche und nach Unischütteln wird das Mittel verabreicht.

Beispiel 11

Man stellt erf indungsgeraäß ein Mittel in -Form einer Konditionierung in zwei Teilen her.

Der erste Teil enthält in Form von Pulver 20 g Pyrrolidoncarbonsäure in einer Ampulle und

der zweite Teil enthält, ebenfalls in Poria von Pulver, l_g Tetracyclinbase in einer Ampulle»

Im Augenblick des Gebrauchs gibt man den Inhalt der beiden Ampullen in eine für die Verabreichung auf dem Weg über den Mund ausreichende- Menge Wasser«

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE:

rU Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß.es in Mischung in einem geeigneten.pharmazeutischen Träger mindestens ein Antibiotikum aus der Gruppe bestehend aus den extraktiven Penicillinen, den halbsynthetischen Penicillinen, den Cephalosporinen, den Oligosaccharide^ den Tetracyclinen und dem SuIfamethylthiadiazo1, und Pyrrolidoncarbon-säure oder eines ihrer Derivate alieine oder in Mischung enthält. ■ . ■

* im

2. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Derivate der Pyrrolidoncarbonsäure deren anorganische oder organische Salze oder deren Ester sind.

3. Mittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die anorganischen Salze das Kalzium-, Kalium-, Natrium-, Kobalt-, Lithium-, Mangan-, Zink-, Kupfer-, Aluminium-, Wismut-, Magnesiumsalz und die Eisensalze sind.

'4. Mittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Salze die des Eetainpyrrolidoncarboxylats, Cholinpyrrolidoncarboxylats, des Dimethylaminoäthanolpyrrolidoncarboxylats, Methioninpyrrolidon-

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carboxylats, Lysinpyrrolidoncarboxylats und Diäthylaminoäthanolpyrrolidoncarboxylats sind.

5. Mittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester Allylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und das Glycerinpyrrolidoncarboxylat sind.

6. . Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die extraktiven Penicilline Penicillin G und
Penicillin V sind. -

7. ' Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die halbsynthetischen Penicilline Ampicillin, Hetacillin, Methicillin, Oxacillin,■Cloxacillin, Dicloxacillin und Carbenicillin sind.

8. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cephalosporine Cephalotin und Cephaloridin sind.

9. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oligosaccharide Streptomycin, Dihydrostreptomycin und Gentamycin sind.

10. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Tetracycline Tetracyclinbase, Tetracyclinnatriumhexametaphosphat, Chlortetracyclin, Dirnethylchlortetracyclin, Oxytetracyclin, Methacyclin, Doxycyclin und Minocyclin oder Minocyn sind.

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11. Mittel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis an Pyrrolidoncarbonsäure oder ihren Derivaten, bezogen auf das Antibiotikum, zwischen 1:5 und 1:100, vorzugsweise zwischen 1:10 und 1:50 liegt.

12. Mittel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Träger eine sterile Lösung ist.

13. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Träger eine zur Einnahme geeignete Flüssigkeit ist.

14. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, " dadurch gekennzeichnet; daß es in Farm von Pulver, Tabletten, ■ Pillen oder Gelatinekapseln vorliegt. ' ' » .

15. Mittel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von zum trinken oder zur Injektion geeigneten Ampullen' vorliegt.

16. Mittel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß es in Porm einer Konditionierung in zwei Teilen vorliegt, wobei ein Teil das Antibiotikum und der andere Teil die Pyrrolidoncarbonsäure oder ihre Derivate enthält.

17· ' Mittel gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotikum und die Pyrrolidoncarbonsäure oder ihre Derivate in Form von Pulver, vorliegt.

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18. Mittel gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der eine der Teile in Form einer Lösung in einer sterilen Flüssigkeit vorliegt.

19. Mittel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche 16 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von zv/ei Ampullen, die dazu bestimmt sind, im Augenblick der Anwendung gemischt zu werden, vorliegt.

20. Mittel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche 16 und'18, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Flasche vorliegt, die zwei Abteile enthält, die durch eine Trennwand, welche geeignet ist, durch Jedes geeignete Mittel zu brechen, getrennt ist.

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