DE2233747A1

DE2233747A1 - Bestaendige waessrige doxycyclinloesung

Info

Publication number: DE2233747A1
Application number: DE2233747A
Authority: DE
Inventors: Yoshinobu Akazawa; Shigenori Nozawa; Masami Yagyu; Satoshi Yasui
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1971-07-19
Filing date: 1972-07-08
Publication date: 1973-02-01
Also published as: NL7209956A; FR2146373B1; CA979807A; ES404959A1; AU470583B2; ZA724946B; PH9624A; US3846548A; CH552984A; JPS554083B1; NL177799C; AU4431972A; FR2146373A1; GB1346534A; BE786427A

Description

RECHTSANWÄLTE DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL

AlFIiED HOEPPENER 223374 7

DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF DR. JUR. HaHS CHR. BEIL ^7, JyH FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST AOOONStRASSE 5»

Unsere Nr. 18 014"

Pfizer Corporation Colon, Panama

Beständige wässrige Doxycyclinlösung

Man hat bereits große Anstrengungen gemacht, um Antibiotika vom Tetracyclintyp, die erhebliche therapeutische Bedeutung haben, in für die orale, topische oder parenterale Verabreichung geeignete Zubereitungen zu überführen, v/ässrige Lösungen von Doxycyclin können im stark sauren oder alkalischen pH-Bereich hergestellt werden, aber diese Lösungen sind in hohem liaße unbeständig und bei der topischen Anwendung wenig verträglich. Andererseits hat man solion wässrige Lösungen von Oxytetracyclin erhalten, die für die therapeutisehe Anwendung geeignet sind, indem man dan Oxytetracyclin einfach in i/asser löste, das Polyvinylpyrrolidon und eine !'iagnesiumverbindung enthielt und einen p;i~',fert von S,S bin 9,0 aufwies (vgl. die britische ■Patentschrift 1■131 007). Diese Maßnahmen sind jedoch nicht auf Dojrycyolirilösungen anwendbar, da diese Verbindung im alkalischem pH-nereich verhälbnisnrißig unbest/indi-p; ist.

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8AD ORIGINAL

<us wurde nun gefunden, daß' man beständige wässrige Lösungen von Doxycyclin erhält, die für die orale, topische oder parenteral.e Verabreichung geeignet sind, wenn man Doxycyclin und eine I->agnesiumverbindung in v/aßser löst, das ein nicht ionisches oberflächenaktives Litbel enthält, und den pH-V/ert dieser wässrigen antibiotischen Zubereitung auf etwa 5,ο bis 7,0 einstellt.

Doxycyclin, die therapeutisch wirksame Komponente der erfindungsgemäßen Zubereitungen, ist ein Antibiotikum vom Tetracyclintyp mit hoher Wirksamkeit, ausgezeichneten Kesorptionseigenschaften nach oraler oder parenteraler Verabreichung und einer biologischen Halbzeit, die der der anderen Tetracyclinaritibiotika überlegen ist. Es ist in der USA-Patentschrift 3 200 149 air. a-6-Desoxy-5-o:rytetracyclin beschrieben. Ein wirksamer Konzentrationsbereich des Doxycyclins in den wässrigen erfindungsgemfii'sn Zusanmensetzungen ist im allgemeinen von etwa 20 bis 40 mg/ml.

Die Magnesiumionen reagieren mit dem Doxycyclin unter bildung von Magnesium-Doxycyclin Chelaten. 2ine zweckmäßige Quelle für die Hagnesiumionen ist Magnesiumchlorid, doch sind auch andere Γ iagnesiumverbindungen brauchbar, wie Magnesiumoxid, Magnesiumascorba b, Magnesiui.ilactat und Magnesiumgluconat. Das Ho!verhältnis von I-Jagnesium zu Dorycycliri in diesen Zusammensetzungen liegt im BeroLch ν α λ etwa 1:1 bis etwa 8:1, v;obei ein iiolverhältnis von 1:1 bis ebwa 4:1 bevorzugt wird.

Außer dem Ho!verhältnis Magnesium zu Doxycyclln bojinl'luij!; die Konzentrabion des oberclächenakbLven MLbbels din Γ [eng·.:¹ des Ln den erLindungsgomäßan wässrigen Zusammensebzungen gelösten DoxycyclLns, v;ie aus dor Tolgenden Tabelle crsLohblich Lsb:

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BAD ORIGINAL

-.onz.d.ober	'flachen-	Hen ge	gelöstes	0:1"
p.ktiv3n :\x±	;tels, ;j	Doxycyclin, r.ig/.ml	30
		2:1*	60 . ■
		15	90
10		30	120
15		45
20		60

·*· Kolverhültnis J-agnesium zu Doxycyclin

Reiho von Polyoxyäthylenderiva.ten von hydriertem Rhisinusöl worden als Hikkol PiC0-Verbindungen (Mikkol Chemicals Co., Ltd., Tokio) im Handel vertrieben. Sine andere geeignete Klasse von nicht ionischen oberflächenaktiven Kitteln sind die Partialester der gewöhnlichen Fettsäuren"(Laurin-, Palnitin-, Stearin- und ölsäure) und von Sorbit abgeleitete üexitanhydride. Diese Verbindungen sind alle im Plandel unter dem Warenzeichen "Tv/een" (Atlas Chemical Co., Wilmington, Delaware) oder der allgemeinen Bezeichnung Polysorbat erhältliche Z.B. ist Polysorbat 60 ein Polyoxyäthylen-sorbitan-tnonontearat, das etwa 20 Oxyrithyleneinheiten im Holekül entJiiilt, während Polysorbat 80 das entsprechende ^T'onooleat darstellt. .

Das nicht ionische oberflächenaktive Mittel wird mit einer ■Endkonzentration von weniger als 20 ^r/o Gewicht/Volumen,-vorzugsweise von 7,5 bis 15 % Gewicht/Volumen in die wässrige Do:iyc3^rclinzusammensetzung einverleibt.

Um die Beständigkeit der Farbe und Wirksamkeit der in erfindungsgeinäßor Veise hergestellten Doxycyclinlösungen zu gewährleisten, wird, vorzugsweise ein geeignetes Antioxydationsnittel, wie TTa tr ium- oder Magnesiumformaldehydsulxoxylat (0,2. bis 0,5;-6Gewicht/Volumen); Natriumsulfit, -metabisulfit oder -bisulfit (0,1 bis 0,2 % Gewicht/Volu-

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BAD ORIGINAL

men); Natriumsulfid (0,002 bis 0,004 % Gewicht/Volumen); α-Monothioglycerin (0,4 bis 1,0 % Gewicht/Volumen) oder Thiosorbit (0,4 bis 1,0 % Gewicht/Volumen) zugefügt.

Je nach der Natur der endgültigen pharmazeutischen Zubereitung kann der pH-Wert mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff säure oder einer organischen Säure, wie Zitronensäure, Milchsäure u.dgl. eingestellt werden. Als basische Mittel für die Einstellung des pH-Wertes eignen sich anorganische Basen, wie Ammonium- oder Natriumhydroxid und organische Basen, wie Aminomethan, Dimethylaminomethanol, Diäthylaminoäthanol, Dimethylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Triäthylamin und vorzugsweise 2-Aminoäthanol. Der pH-Wert der wässrigen Doxycyclinzusammensetzung wird auf 5,0 bis 7,0 eingestellt, bis eine klare Lösung erhal-■ten ist.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

2,56 g Doxycyclinhydrochlorid, 1,85 g Magnesiumchlorid Hexahydrat und 0,4-g α-Monothioglycerin werden unter Rühren zu 80 ml einer 10 %igen Lösung von Nikkol HCO-60 gegeben. Der pH-Wert der Suspension wird mit 2-Aminoäthanol eingestellt, bis eine klare Lösung erhalten ist(pH 5,0 bis 5,5). In der folgenden Tabelle sind die bei Hunden, o₇ Kaninchen und Menschen nach einmaliger intramuskulärer Verabreichung der wässrigen Doxycyclinlösung erzielten Blutspiegel zusammengestellt:

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Std. Hunde, Kaninchen, Menschen,

5 mg/kg 5 mg/kg 100 mg/Erwachsener)

1	2,3	■1,5	1,2
3	4,3	2,3 .	1,5
6	4,1	3,0	1,5
24	2,3	1,0	0,8
Beispiel	2

2,56 g Doxycyclinhydrochlorid und 1,85 g Magnesiumchlorid Hexahydrat werden unter Stickstoff zu 80 ml einer 7 %lgen Polysorbat 80 Lösung gegeben. Der pH-Wert wird mit 2-Aminoäthanol auf 5,5 Ms 6,0 eingestellt, bis eine klare Lösung erhalten ist. Nach der Zugabe von 0,02 g Magnesiumformaldehydsulf oxylat wird mit 7 ?oiger Polysorbat 80 Lösung auf ein Gesamtvolumen von 100 ml gebracht.

Beispiel 3

2,56 g Doxycyclinhydrochlorid, 1,85 g Magnesiumchloridhexahydrat und 0,2 g Natriummetabisulfit werden zu 80 ml einer 15 yoigen Nikkol HCO-40 Lösung gegeben, und der pH-Wert.der Lösung wird, mit 2-Aminoäthanol auf 5,7 eingestellt. Dann wird der pH-Wert der Lösung mit Zitronensäure auf 5,5 ge-, bracht und mit 15 ?6iger Nikkol 50 Lösung auf 100 ml aufgefüllt.

Beispiel 4

5,12 g Doxycyclinhydrochlorid, 7,40 g Magnesiumchloridhexahydrat, 0,5 g Natriumsulfit und 15g Nikkol HC0-4Q werden in 00 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert wird mit Ammoniumhydroxid auf 5,0 bis 7,0 eingestellt,, bis die Lösung klar ist, und mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 100 ml gebracht.

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Beispiel 5

5,12 g Doxycyclinhydrochlorid, 14,8 g Nagnesiumchloridhexahydrat, 0,004 g Hatriumsulfid und 20 g Nikkol HCO-50 werden in etwa 80 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert wird mit Natriumhydroxid auf 5,0 bis 6,7 gebracht, bis die Lösung klar ist, dann wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.

Beispiel 6

2,2 g Doxycyclinbase und 1,85 g Magnesiumchloridhexahydrat v/erden unter Rühren zu 80 ml Nikkol IICO-80 Lösung gegeben. Der pH-Wert der Suspension wird mit 2-Aminoäthanol auf 5,0 bis 7,0 eingestellt, bis die Lösung klar ist. Nach der Zugabe von 0,4 g Thiosorbit wird mit 10 ?oiger Nikkol HCO-80 Lösung auf ein Gesamtvolumen von 100 ml gebracht.

Beispiel 7 ' .

2,44 g Doxycyclinsulfat und 1,85 g Kagnesiumchloridhexahydrat werden unter Rühren zu 80 ml einer 10 ?oigen PoIysorbat 80 Lösung gegeben. Der pH-Wert der Suspension wird mit 2-Aminoäthanol auf 5,0 bis 5,5 eingestellt, bis eine klare Lösung erhalten ist. Nach der Zugabe von 0,02 g Hatriummetabisulfit xvird mit 10 ?6iger Polysorbatlösung auf ein Gesamtvolumen von 100 ml gebracht.

Beispiel 8

3,08 g Doxycyclinascorbat una 0,40 g Magnesiumoxid werden in 80 ml einer 10 ?oigen Nikkol HCO-60 Lösung diepergiert. Der pH-Wert, der Suspension wird mit einer Lösung, die 1,73 S Ascorbinsäure enthält, auf 5,0 bis 7,0 eingestellt, bis eine klare Lösung erhalten ist. Nach der Zugabe von 0,02 r; Natriummetabi'sulfit wird mit 10 ?Siger Nikkol HCO-60 Lönung auf 100 ml aufgefüllt.

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Beispiel 9

2,65 g Doxycyclinlactat und 0,4 g Magnesiumoxid werden in 80 ml einer 10 ^igen Nikkol HCO-60 Lösung dispergiert. Der pH-Wert der Suspension wird mit einer wässrigen Lösung, die 1,37 g Milchsäure enthält, auf 5,0 bis 7,0 eingestellt. Zu der klaren Lösung werden 0,04 g oc-Iionothioglycerin gegeben,und mit 10 ?-6iger Nikkol HCO-60 Lösung wird auf insgesamt 100 ml aufgefüllt. . -

Beispiel 10

2,81 g Doxycyclinisonicοtinat und 0,4 g Magnesiumoxid werden in 00 ml einer 10 ftLgen Nikkol HCO-60 Lösung dispergiert. Der pH-Wert der Suspension wird mit einer Lösung, die 1,22 g Isonicotinsäure enthält, auf 5, 0 bis 7,0 eingestellt, bis eine klare Lösung erhalten ist. Nach der Zugabe von 0,04 g oc-Ifonothi ο glycerin wird mit 10 %±ßer Nikkol HCO-60 Lösung auf 100 ml aufgefüllt.

Beispiel 11

2,96 g Doxycyclingentisinat und 0,4 g Magnesiumoxid x^erden in 80 ml einer 10 ^l)6igen Nikkol HCO-30 Lösung dispergiert. Der pH-Wert der Suspension wird mit einer Lösung von Gentisinsäure auf 5,0 bis 7,0 eingestellt, bis eine klare Lösung erhalten ist. Nach der Zugabe von 0,04 g a-Monothioglycerin wird mit 10 ';iiger Nikkol HCO-80 Lösung auf ein Gesamtvolumen von 100 ml gebracht.

Beispiel 12 - .

2,51 g Doxycyclinnitrat und 1,85 g Magnesiumchloridhexahydrat werden zu 80 ml einer 10 $igen Polysorbat 80 Lösung gegeben. Der pH-Wert der Lösung wird mit 2-Aminoäthanol auf 5,0 bis 7,0 eingestellt, bis eine klare Lösung erhalten ist. Nach der Zugabe von-0,02 g Natriummetabisulfit

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wird mit 10 %iger Polysorbat 80 Lösung auf 100 ml aufgefüllt.

Beispiel 13

2,56 g Doxycyclinglutamat und 0,4 g Magnesiumoxid werden in 80 ml einer 10 folgen Nikkol HCO-60 Lösung dispergiert. Der-pH-Wert der Lösung wird mit einer Lösung, die 1,46 g Glutaminsäure enthält, auf 5,0 bis 7,0 eingestellt, bis eine klare Lösung erhalten ist. Nach der Zugabe von 0,04 g oc-üonothioglycerin wird mit 10 i&Lger Nikkol HCO-60 Lösung auf ein Gesamtvolumen von 100 ml gebracht.

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Claims

Patentansprüche

Beständige wässrige Doxycyolinlösung, bestehend aus einer wässrigen ein nicht ionisches oberflächenaktives Mittel und gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel enthaltenden Lösung von Doxycyclin und einer I-Iagnesiumverbindung mit einem pH-Wert von 5,0 bis 7,0.
2. Beständige Lösung nach Anspruch 1,. dadurch gekennzeichnet, daß sie das nicht ionische oberflächenaktive Mittel in einer Endkonzentration von weniger als 20 % Gewicht/Volumen enthält.
3. Beständige Lösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht ionische oberflächenaktive Mittel HCG-40, HCO-50, HCO-6'O, HCO-100 oder Polysorbat ist.

Für

Pfizer Corporation Colon, Panama

Dr.H.J.Wolö

Rechtsanwalt

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