DE2333375A1 - Verfahren zur isolierung von ldopa aus einem waesserigen extrakt - Google Patents

Verfahren zur isolierung von ldopa aus einem waesserigen extrakt

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DE2333375A1
DE2333375A1 DE19732333375 DE2333375A DE2333375A1 DE 2333375 A1 DE2333375 A1 DE 2333375A1 DE 19732333375 DE19732333375 DE 19732333375 DE 2333375 A DE2333375 A DE 2333375A DE 2333375 A1 DE2333375 A1 DE 2333375A1
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Description

ORASCMANN A KAFPAY
2 HAMBURG 7Q
80HLOSSTRA8SE0 PATENTANWÄLTE:
29· 'Juni 1973 dipl-ino.jonatN okaiimann
ΟΙΡΙ_·ΙΝβ. VlNOENZ V. RAPPAV
Anmelder; Firma Oy Medica Ab. Teollisuuakatu 23-25, HelsinkiS^Finnland Verfahren zur Isolierung von L-Dopa aus einem wässerigen Extrakt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Isolierung eines Arzneimittels aus einer wässriger Lösung.
L-Dcpa ist eine Verbindung die in biologischem Material verhültniBinässig häufig vorkommt und die in der Therapie des Parkinsonisraus verwendet wird. Nach einer früher bekannten Methode kann L-Dopa aus gemahlenen Samen einiger Hülsenfrüchte durch Extrahieren mit schwacher schwefliger Säure gewonnen werden. Den» Extrakt wird, ein überschuss von Bleiacetatlösung zugegeben: dadurch werden au3 der Lösung Proteine und andere Verunreinigungen gefällt. Nachdem die Fällung entfernt worden ist, wird die Lösung leicht alkalisch gemacht. Dabei wird L-Dopa als Blei salz gefällt. L-Dopa wird aus dem Bleisalz durch Spaltung mittels Schwefelwasserstoff gewonnen. Nach einen weiteren bekannten Verfahren, das die Gewinnung von L-Dopa cus Ackerbohnen behandelt (US-PS 3 255 025) wird L-Dopa aus gemahlenen Bohnen so gewonnen, dass das Mehl «it einer 1-10 ?»igen wässerigen Lösung einer organischen Säure, pH 2 - 6, extrahiert, die Lösung von dem ungelösten Rest getrennt und bei Stickstoffatmosphäre konzentriert wird. Danach wird die Lösung mit Kohle und Kieeelgur behandelt. Haeh dieser Behandlung wird filtriert, das Piltrat konzentriert und mehrere Stunden gekühlt, wobei L-Dopa auskristallisiert.
Nach der finnischen Patentanmeldung 2420/71 ( BRD Offenlegungsachrift 2241 4*4) wird L-Dopa aus dem als Auegangssubstanz verwendeten Extrakt dadurch isoliert, dass L-Dopa an Aktivkohle adsorbiert wird. Daraus
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T!t\SrON! CO4«3 *■* 7OCtJ . YKteenAMM*: !»AYFAY, MAWätlB«
BAD ORIGINAL
wird L-Dopa mit einem geeigneter Elai eimi tte] eluiert, und das Eiuat
durch. .
wird kontinuierlich i'eiiTS^Ionenaustoiischerharzsäule geschickt. Das am Austauscherharz adsorbierte L-Dopa wird mit Ammoniaklösung verdrängt, die Lösung wird neutralisiert, und L-Dopa, das darin als Alkalisalz vorliegt, kristallisiert aus.
Biese beiden bekannten Methoden haben den Nachteil, dass die Verwendung von*Aktivkohle und Kieselgur erhebliche Kosten verursacht. Der Zweck der vorliegenden Erfindung ist eine Methode zu entwickeln, die einfacher und v/irtschaftlich günstiger ist als die vorher beschriebenen Methoden. Das vorliegende, neue Verfahren wird dadurch gekennzeichnet, das L-Dopa aus der wässerigen Lösung mittels eines· flüssigen Ionenaustauschers extrahiert wird. Als Ionenaustauscher wird eine in ein organisches Lösungsmittel gelöste Sulfonsäure, die L-Dopa als Sulfonsäuresalz zurückhält, benutst, L-Dopa wird durch Λ/eutralisieren der Lösung mit einer Ban.e verdrängt und der entstandene L-Dopa-Niederschlag wird durch Filtrieren aus der Lösung getrennt. Die Lösung wird durch Waschen mit einer Mineralsäurelösung regeneriert und die so erhaltene Sulfonsäurelösung wird zum Binden von L-Dopa wiederverwendet.
Mittels der vorliegenden Erfindung kann L-Dopa aus verschiedenen wässerigen Lösungen, die biologischen Ursprungs sein können, isoliert werden. Solche Extrakte oder Lösungen sind zum Beispiel die Wachstumlösung einer Mikrobe, die L-Dopa metabolisch bildet, eine Lösung, die L-Dopa enthält und aus einem geeigneten Prekursor durch eine biochemische Reaktion mittels einem Konogenat von tierischem Gewebe, Pflanzen oder Mikroben erhalten worden ist. Ferner ein Pflanzenextrakt, das vor allem aus Pflanzen oder Pflanzenteil en der Familien Mucuna-, Stizolobium, lupinus oder Vicia gewonnen wird und eine Lösung, die bei der synthetischen Herstellung von L-Dopa erhalten wird und Verunreinigungen enthalt."
Im.Grunde (jencanien eignen Eich sum Ionenaustauscher sum Zurückhalten von L-Dopa alle die Sulfonsäuren, deren Verteilung das verwendete organische
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Lösungsmittel begünstigt und die mit einer geeigneten Base, wie Ammoniak, Hydrazin, Ethyl- oder sonstigen Alkylaminen oder Alkanolaminen ein Salz bilden, das "beim Waschen mit einer Säure zerfällt, wobei die Sulfonsäure in der organischen Lösung frei wird und der flüssige Ionenaustauscher ; auf dieser Weise regeneriert wird. Als Beispiel von geeigneten' Sulfonsäuren kann man die Alkyl- und Arylsulfonsäuren erwähnen unter denen Dodecylsulfonsäure schon wegen des Preises günstig ist. Auch Estersiilfonsäuren, wie Laurylsulfonsäure, die eine Alkohol-Schwefelsäureester ist, können benutzt werden, aber die sind wegen des Zerfallene nicht ebenso günstig wie die vorhererwähnten.
Von den organischen Lösungsmitteln sind die wasserunlöslichen oder nur schwer löslichen Alkohole, Ketone und Estern gut geeignet. Mit Erfolg ist das organische Lösungsmittel Methylisobutylketon "Hexon" gebraucht worden.
Erfindungsgemäss ist es vorteilhaft, dass die Lösung, die L-Dopa enthält, sauer gemacht wird und in der ersten Phase mit dem gleichen Lösungsmittel extrahiert wird, das auch beim Ionenaustausch gebraucht wird aber diesmal ohne Zugabe von Sulfonsäure. Bei desem Extrahieren werden aus der Lösung Verunreinigungen entfernt, die sonst in dem flüssigen Ionenaustauscher gelagert würden und allmählich das Kristallisieren von L-Dopa erschweren wurden.
Das bei dieser ersten Extrahierung erhaltene Wasserraffinat, das noch L-Dopa enthält, wird dann nochmals mit demselben organischen Lösungsmittel nach der Zugabe von der als Ionenaustauscher notwendigen Sulfonsäure extrahiert. Beide Extraktionen werden am vorteilhaftesten nach der Gegenstrommethode in einem automatischen Flüssig-Flüssig-Extraktionsapparat ausgeführt, so dass das Extrahieren schon in der ersten Phase möglichst vollständig vollzogen wird und das in d«r zweiten Phase der-Ionenaustauscher beim optimaler L-Dopa-Ausbeute möglichst stark belastet wird.
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ohne dass ier Extrakt so grosse Mengen von Verunreinigungen enthält, dass das Kristallisieren von L-Dopa verlangsamt wird.
Auf diese Weise erhält man eine Lösung, die das Sulfonsäuresalz von L-Dopa enthält. L-Dopa wird mit einer geeigneten Base frei gemacht. Das Sulfonsäuresalz der Base nuss in dem verwendeten Lösungsmittel löslich sein. Beim Freiwerden scheidet der grör.ste Teil von L-Dopa als kristalline Fällung aus. Die Mutterlauge wird in dem Flüssig-Flüssig-Extraktionsapparat mit einer Ubermenge Mineralsäurewasser gewaschen, wobei die zur Neutralisierung verwendete Base und der nicht kristalline Rest von L-Dopa in das Mineralsäurewasser gelöst werden. Diese Lösung wird der ursprünglichen zu extrahierenden wäonerigen Lösung beigefügt. Bein Y/aschen mit I'ineralsäure nach dem Ausscheiden von L-Dopa wird die in dem organischen Lösungsmittel gelöst befindliche Sulfonsäure frei und die Lösung kann wiedei1 L-Dopa verbinden. Nach der ersten, ohne SuIfonsäurezugabe ausgeführten Extrahierung.wird das gebrauchte Lösungsmittel mit einer Ubermenge alkalischer Lösung gewaschen, dadurch werden die gelösten Verunreinigungen teilweise entfernt. Das Lösungsmittel wird noch mit Wasser gewaschen und wird danach wiederverwendet. Die Verluste an organischem Lösungsmittel und Sulfonsäure werden an einer geeigneten Stelle im Prozess ergänzt.
Die Erfindung wird durch die beiliegende Zeichnung illustriert,- die ein
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Fließschema und Apparatanordnung, mit der der erfindungsgemässe Prozess ausgeführt werden kann, zeigt.
Der" Pflanzenextrakt oder eine andere L-Dopa-haltige Lösung, die behandelt werden soll, wird in den Behälter (1) gepumpt/ nachdem die von dem Ausgangsmaterial eventuell verursachte Trübung durc Zentrifugieren oder Filtrieren entfernt worden ist. Die wässerig* Lösung, die aus dem FlUssig-Fiür.aig-ilontaktor (6) nach dein Wasjchen der Mutterlauge
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mit Säure, nachdem L-Dopa auskristallisiert worden ißt, fliesst in den Behälter (1) deren Inhalt kontinuierlich umgerührt wird. Die Mutterlauge wird im Apparat (8) gewaschen. Die mineralsäure Waschflüssigkeit enthält nichtkristalli3ierten L-Dopa und die zum Neutralisieren verwendete Base als Mineralsäuresalz. In den Behälter (1) wird Natronlauge nach Bedarf zugegeben. Die Lösung, die den Behälter verlässt nuss ein pK 1,0 - 3,5» ara günstigsten 1,5 - 2,5» haben. Die Zugabe wird durch eine automatische pH-Steuerung geregelt. Aus den Behälter (1). fliesst die zu behandelnde Flüssigkeit in den Flüssig-Flüssig-Kontaktor (2), wo sie mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird. Daraus fliesst das organische Lösungsmittel in einen Wäscher (4). in dem es in kontinuierlichem Prozess mit einer Ubermenge Natronlauge gewaschen wird. Der grösste Teil der Verunreinigungen wird aus dem organischen Lösungsmittel durch Natronlauge entfernt.
Aus dem Wäscher (4) fliesst das organische Lösungsmittel in den zweiten Wäscher (5), wo es mit Wasser gewaschen wird. Danach fliesst es in den Behälter (6). Dieser ist ein Lager-, Pump- und Schwellungsbehalter^ in dem organisches Lösungsmittel nach Bedarf zugefügt wird. Das Fliessen der Natronlauge in den Wäscher (4) und das Fliessen des Wassers in den Wäscher (5) wird durch geeignete Regulierpumpen gesteuert. Mit der Pumpe (7) wird das organische Lösungsmittel in den Extraktionsapparat (2) befördert, dadurch wird die Durchfliessgeschwindigkeit des organischen Lösungsmittels geregelt. Die aus den Wäschern (4) und (5) fliessende Waschlauge ist mit dem organischen Lösungsmittel gesättigt so wie auch das Raffinat, das noch L-Dopa enthält und aus den PJxtraktionsapparat (2) in den Extraktionsapparat (5) fliesst. Das organische Lösungsmittel fliesst kontinuierlich durch die Geräte (2), (4), (5), (6) und (7). In dem Flüssig-Flüssig-Kontaktor (2) werden aus der wässerigen Lösung Verunreinigungen extrahiert, die dann in ion Wäschern {.;) un>i (5) aus .'lern organischen Lösungsmittel entfernt werde.n. Die Pumpe (7) befördert das Lösungsmittel zurück zur Zirkulation.
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Jn dem FlüSEig-Flüssig-JContaktor (3) v.'ir& L-Dopa aus der aus dem Kontaktor (2) fliessenden* wässerigen Lauge in das organische Lösungsmittel, das SuifonsLlure enthält, extrahiert. Auf diese Weise hat man eine organische Lösung erhalten, die L-Dopa als Sulfonsäuresalz enthält. Liese Lösung fliesst in den Behälter (9) in dem das pH mittels einer geeigneten Base auf pK 4-5 unter Umrühren geregelt wird. Die verwendete Base muss mit der Sulfonsäure ein Salz bilden, das in dem organischen Lösungnittel löslich ist. Die Salzbildung darf nicht verursachen, dass das gelöste Wasser eine, V/asserphase bildet. Der Behälter (10) ist ein grosses Gefäss, in den die Lösung 2-4 Stunden bleibt, d.h. bis L-Dopa auskristallisiert ist. Das Gefäss ist mit einem Tauchfilter und einem Rührer versehen und der konische Unterteil hat einen Hahn. L-Dopa wurde aus der Kutterlauge dadurch getrennt, dass der Hahn zeitv/eise geöffnet wurde und ein Teil der Kristallsuspension herausfliessen konnte. Nach dem Filtrieren wurde die Mutterlauge in den Behälter zurückgeleitet. Die Pumpe (11) pumpt Mutterlauge durch das Tauchfilter aus dem Behälter (10) in den Kontaktor (8). Hier wird der flüssige Ionenaustauscher regeneriert und das darin enthaltene nicht kristalline L-Dop"a zurück gewaschen. Das Waschen wird mit einer wässeriger Mineralsäure von geeigneter Stärke ausgeführt. Dabei werden aus der organischen Phase L-Dopa und auch die im Behälter (9) zum Neutralisieren verwendete Base extrahiert. Die Säure wird in den Behälter (1) und die regenerierte Sulfonsäurelösung in den Kontaktor (3) zurückgeleitet. Falls nötig, wird der Lösung Sulfonsäure zugegeben.
Der Verlust an Sulfonsäure entsteht dadurch dass die aus dem Extraktionsapparat(3) ausfliessende wässerige Abfallauge etwas L-Dopa gelöst enthält. Die regenerierte Sulfonsäure fliesst zurück in den ,Extraktionsapparat.
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Flüssig-Flüseig-Kontaktoren (.2), (?) und (8) waren vom,Typ "Mixer-Settler-Box1· mit je TO Einheiten, Extraktionseffekt 70-80 <p pro Einheit. Im Prinzip kann jede Art von Kontaktoren für Flüssigkeiten verwendet werden, vorausgesetzt, dass der Effekt ausreichend.ist. Bei jeder Extraktion hat man den Verteilungszahl· G 1,2-1,3 durch einmaliger Einstellung dos Gleichgewichts erstrebt, dadurch wird 90 c/o Ausbeute gesichert, wenn ein Extraktor mit 10 Einheiten verwendet wird. Die Viiiseher 4 und 5 sind einzelne Einheiten wie die Einheiten des Extraktionsapparates.
Damit der Prozess geregelt werden kann, nimmt man eine Probe aus der Mutterlauge^die mit Mineralsäure gewaschen worden ist und aus dem Kontaktor (8) horausfiesst, un<f eine Probe aus der wässeriger Lösung, die aus dem Extraktor (2) fliesst. Beide Proben werden in einem Trenntrichter durchgeschüttelt und die Verteilung von L-Dopa zwischen den flüssigen Phasen wird gemessen. Wenn nötig, kann den organischen Lösungsmittel Sulfonsäure zugegeben" werden, damit die Extraktionsfähigkeit des Lösungsmittels gleich bleibt, obgleich etwas Sulfonsäure in der Abfaliauge verloren gegangen ist. Anderseits, wenn wan weniger Sulfonsäure im Ionenaustauscher verwenden will, kann die Durchfliessgeschwindigkeit des flüssigen Ionenaustauschers im Extraktionsapparat im Vergleich zu der Fliessgeschwindigkeit der wässeriger Phase erhöht werden.
Ausführungeneispiel
Da3 Ausgangsmaterial war ein wässeriger Extrakt, der nach dem finnischen i'stentantrag 2Ir 2421/71
aus dem ganzen i-flsnzenmaterial der frisch geernteten Vicia faba (Ackerbohne, Saubohne) erhalten worden war. Die Trockensubstanz der Lösung betrug 75 g/l und der Gehalt an L-Dopa 2,4 g/l. Am Anfang wurde de:: Filtrat so viel Schwefelsäure gegeben, dass das pH der Lösung 1 ,} ce trug. Lpater, als a an die Schief elsa-ureiösung, die man beim Waschen
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BAD
der Mutterlauge nach dem Auskristallisieren von L-Dopa erhielt, zur Verfugung hatte, wurde von dieser Lösung zugegeben, und das pH der Lösung wurde auf 1,5 durch Zugabe von Ratronlauge (700 g NaOH/l) reguliert. Diese Lösung wurde in einem Flüssig-Flüssig ExtraKtöfmit llethyl-iso-butylketon extrahiert. Der Extraktionsapparat (2) war vom Typ'Mixer-Settler-BoxI' Der Mischerteil jeder Einheit hatte ein Fassungsvermögen von 5 Liter und der Klärungsteil 20 Liter. Die Durchfliessgeschwindigkeit des organischen Lösungsmittels im Apparat war 120 l/Stunde, und die der wässeriger Lösung 90-120 l/stunde.
Der Methyl-isobutylketon-Extrakt, Trockensubstanz 3»O-3»5 g/l» wurde in dem Wäscher-(4) mit 2-n Natronlauge gewaschen, Fliessgeschwindigkeit der Natronlauge 6 l/Stunde. Danach wurde das Waschen im Extraktorr (5) mit Wasser wiederholt .Fliessgeschwindigkeit 7/aschwassers 6 l/St. Die Wäscher (4) und (5) waren beide einzelne Einheiten wie die Einheiten des Extraktionsapparates, das Fassungsvermögen betrug im Mischerteil 5 Liter, im Klärteil 20 Liter. Trockensubstanz des gewaschenen, zirkulierenden Methyl-isobutylketons betrug 0,3-0,4 g/l. Die gewünschte Durchfliesscjeschwindigkeit wurde mit der Kolbenpumpe (7) geregelt. Das Fassungsvermögen des Pumpgefässes betrug 50 Liter.
Das Extrahieren der vprgereinigten wässriger Lösung wurde im Extraktionsapparat (3) ausgeführt. Das Methyl-isobutylketon enthielt 4O-5O g Dodecylbenzylsulfonsäure/l. Die Fliessgeschwindigkeit der wässeriger Lösung war 90-120 l/St und die des flüssigen Ionenaustauschers 120 l/St. Die Zugabe von Schwefeldioxid geschah in Form von wässerige Lösung von Natriumbisulfit in die erste Einheit des Extraktionsapparates. Der Methyl-isobutylketonextrakt, der aus dem Apparat (5) kam enthielt durchschnittlich 3,7 g L-Dopa/Liter, Trockensubstanz der Lösung war -•5-75 iC/l. Das Volum«11 des Behälters (9)> in den1, mit Amnic-m'nk
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.neutralisiert wurde, betrug 25 1. Das Aramoniakgas wurde in die Lösung geleitet wobei das pH der Lösung konstant auf 4»5 gehalten wurde.
Der Kristallisierungsbehälter (10) enthielt 500 Liter Lösung. Die Lösung blieb.durchschnittlich 4 Stunden in dem Behälter. Das Endprodukt wxirde aus der Mutterlauge getrennt dadurch, dass der Hahn im unteren Teil des Behälters aufgemacht wurde und die kristalline Suspension herausgelassen wurde, und die darin befindliche Fällung abfiltriert wurde, und die Mutterlauge in der Behälter zurückgeleitot wurde. Mit" der Pumpe (11) wurde aus dem Behälter kontinuierlich Lösung durch den Tauchfilter gesaugt. Die Lösung wurde in den Extraktiosapparat (8) geleitet in dem die Mutterlauge mit 2,5-n Schwefelsäure gewaschen wurde. Die Mutterlauge enthielt im Durchschnitt 2,0 g L-Dopa/l. Zum Waschen hat man i/4 des Volumens der Mutterlauge an Säure verwendet. Die Schwefelsäure enthielt nach dem Waschen 5»2g L-Dopa /l und die gewaschene Mutterlauge 0,5 g L-Dopa/l. Die Abfalllösung, die aus dem Extraktionsapparat (5) floss, enthielt 0,24 S L-Dopa/l, 1 g Dodecylbenzylsulfonsäure/l und 15 g/l Methylisobutylketon.
Der Extrakt, der behandelt werden sollte enthielt 2,4 kg L-Dopa/1000 Liter. Davon wurde 2,3 kg von einem Produkt, der 90 Gß> L-Dopa enthielt, gewonnen. Das Produkt enthielt ausser L*-Dopa noch y/a Tyrosin, weniger als je 1 ^ Leusin, Phenylalanin und Asparaginsäure und Spuren von Ammoniumsulfat, -sulfit und Dodecylbenzensulfonsäure in Salzform.
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Claims (6)

  1. Patentansprüche ;
    Verfahren zur Isolierung von 3-(3,1i-Dihydroxyp.henyl)-L-alanin (L-Dopa) aus einer wässrigen Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß L-Dopa aus dieser Lösung mit einem flüssigen Ionenaustauscher extrahiert wird, daß als Ionenaustauscher eine in einem organischen Lösungsmittel gelöste Sulfonsäure dient, an der L-Dopa als Sulfonsäuresalz haften bleibt und aus der L-Dopa durch Neutralisieren der Lösung mit einer Base verdrängt wird, wobei L-Dopa ausfällt, worauf die entstandene Fällung entfernt, die Lösung mit wässriger Mineralsäure gewaschen und die so -erhaltene Sulfonsäurelösung zum Binden von L-Dopa wiederverwendet wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Ionenaustauscher Alkyl- oder Arylsulfonsäure oder Estersulfonsäure verwendet wird.
  3. 3. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Sulfonsäure in einem wasserunlöslichen oder begrenzt wasserlöslichen Lösungsmittel wie Alkohol, Ester oder Keton gelöst worden ist.
  4. 4. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Dodecylbenzensulfonsäure in Methylisobutylketon gelöst als Ionenaustauscher verwendet wird.
  5. 5. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Extraktion mit dem Ionenaustauscher eine Extraktion mit dem gleichen Lösungsmittel ohne Zugabe von Sulfonsäure ausgeführt wird.
  6. 6. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß L-Dopa aus dem Sulfonsäuresalz mittels einer Base befreit wird, und die Base mit der verwendeten Sulfonsäure ein in dem verwendeten Lösungsmittel lösliches Salz bildet.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0027874A1 (de) * 1979-10-30 1981-05-06 Degussa Aktiengesellschaft Verfahren zur Isolierung von Aminosäuren, die mindestens einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring enthalten

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CA996575A (en) 1976-09-07
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