DE2333309C3 - Phosphonylderivate der 6-Aminopenicillansäure sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Phosphonylderivate der 6-Aminopenicillansäure sowie Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
COOMe
10
worin R' und R2 Wasserstoff, Q- bis n-Q-Alkyl,
Phenyl oder Cyclohexyl, X und Y Äthyl, n-Butyl, Äthoxy, n-Butoxy oder Phenyl und Me Wasserstoff
oder Natrium bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Phosphonylderivaten der 6-Aminopenicillansäure der Formel
R2'
R"—C—CO —NH-1 /
P = Z O=J—N >— COOMe'
X Y
in welcher R'' und R2- ein Wasserstoffatom, eine
substituierte oder nicht substituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe, X' und Y'
eine Hydroxyl-, Alkoxyl-, Aroxyl-, Alkyl-, Aralkyl- oder eine substituierte Aminogruppe, Z Sauerstoff
oder Schwefel und Me' Wasserstoff, das Kation eines Metalls oder tertiären Amins bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure oder ihr Salz mit aktiven Derivaten der
Phosphonyl-carbonsäure der Formel
R2' O
1 /■
R"-C-C (II)
P=Z
X' Y'
acyliert, worin R1', R2", X', Y' und Z und Me' die oben
angegebene Bedeutung besitzen und A ein Äthyloxycarbonyl- oder Isobutyloxycarbonylrest ist und
ggfs. die freie Säure in ein Salz überführt.
Aus den US-PSen 30 92 620 und 31 44 444 sowie der
DE-OS 16 70 015 sind Derivate von 6-Aminopenicillansäure bekannt, bei denen in einer Phosphorylamidbindung das Phosphoratom entweder unmittelbar an die
Aminogruppe der 6-Aminopenicillansäure oder an die primäre Aminogruppe einer 6-(Amino-acetamido)-penicillansäure gebunden ist
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Ansprüchen näher definiert
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Penicillinderivate wird die Phosphonylcarbonsäure in Form eines
Salzes, z. B. des Natriumsalzes, in Abwesenheit von
Wasser in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton, suspendiert, wonach unter Einhaltung einer
Temperatur von etwa 20°C ein Aktivierungsmittel in Form von Chlorameisensäureisobutylesier oder Chlorameisensäureäthylester zugegeben wird. Dabei wird
eine stöchiometrische Menge an Reaktanten verwendet. Als Katalysator für die Aktivierungsreaktion kann z. B.
ein tertiäres Amin in einer Menge, die dem Molenbruch von 0,01 der angewendeten Phosphonylcarbonsäure
entspricht, verwendet werden. Die Reaktionsdauer der Aktivierung beträgt gewöhnlich nicht mehr als 15 min.
Danach wird das Reaktionsgemisch auf -60° C gekühlt, worauf ihm das Natriumsalz der 6-Aminopenicillansäure in 50%iger wäßriger Acetonlösung zugesetzt wird.
4o
45
5o
Danach wird der Abkühlungsprozeß unterbrochen und
die Temperatur des Gemisches auf Umgebungstemperatur gebracht. Nach Verlauf von anderthalb Stunden
wird das organische Lösungsmittel entfernt, z. B. durch
Verdampfung, und die wäßrige Lösung des Phosphenopenicillins in Form ihres Salzes eingedampft oder auf
eine andere übliche Weise aufgearbeitet.
Die Ausbeute des auf diese Weise erhaltenen Penicillin-Derivates beträgt gewöhnlich 70%, dagegen
beträgt der Gehalt der einen ß-Laktamring aufweisenden Verbindung im Rohprodukt — bestimmt nach
jodometrischem Titrierverfahren — mehr als 60%.
Das reine Produkt kann aus dem Rohprodukt durch Umkristallisieren erhalten werden.
Der Vorteil des crfindiingsgemäßcn Verfahrens liegt
in der Herstellung von 6-Aminoperv.illansäurederivaten, die sich durch hohe Aktivität sowohl gegenüber
gi-nmnegativen und grampositiven Mikroorganismen
als auch gegenüber penicillinbeständigen Strukturen auszeichnen. Die erhaltenen Derivate sind Antibiotika
mit breitem Wirkungsspektrum.
In der folgenden Tabelle I ist die mikrobiologische
Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber einer Anzahl von pathogenen Mikroorganismen
angegeben.
LM.
Nf.
σ-Diiithoxyphosphonylbcnzylpcnicillin
gemäß Beispiel 2
MIC [ig/ml
cr-Phosphonyl-
a-phenylpropyl-
pcnicillin
MIC [ig/ml
50
6,25
| 23 | 3 | 33 309 | 4 | |
| Fortsetzung | Mikroorganismus | ff-Phosphonyl- | ||
| Lm. | (T-Diathoxyphosphonyl- | ff-phenylpropyl- | ||
| Nr. | benzylpenicillin | penicillin | ||
| gemäß Beispiel 2 | MIC ag/ml | |||
| Proteus mirabilis | MIC t-ig/ml | 2Ü0 | ||
| 3 | Klebstella pneum. | 500 | 200 | |
| 4 | Escherichia coli B. | 200 | 200 | |
| 5 | Salmonella typhi | 500 | 100 | |
| 6 | Streptococcos pyogenes | 50 | 12,5 | |
| 7 | Esc.ierichia coli K-12 | 3,12 | 200 | |
| 8 | Shigella Π. | 200 | 3,12 | |
| 9 | 12,5 | |||
Die folgenden Tabellen II und III zeigen, daß die erfindungsgemäßen Substanzen im Vergleich zu dem als
Standard verwendeten ar-Carboxybenzylpenicillin (Carbenicillin) sowohl bei normaler Lagerung als auch bei
erhöhter Temperatur eine weitaus bessere Beständigkeit aufweisen.
Lfd.
Nr.
Nr.
Antibiotikum
a-Diäthoxyphosphonyltv iizylpenicillin
(Natriumsalz) Beispiel 2
ff-Methyl-cr-(diäthoxyphosphonylpropylpenicillin (Natriumsalz) Beispiel 3
| Ausgangs reinheit | % Benzyl penicillin*) |
Reinheil nach 7 Monaten Lagern bei 20 C" |
| % Lactam | 3 | % Lactam % Benzyl penicillin*) |
| 91 | 78 15 | |
| 76 | 75 |
*) Der Gehalt an Benzylpenicillin im Carbenicillin wurde durch Integration der Clli-Bandc im NMR-Spektrum bestimmL
Tabelle III - Temperaturbeständigkeit
Antibiotikum
Ausgangsreinheit
(% Lactam)
(% Lactam)
Reinheit (% Lactam) nach einstündiger Aufbewahrung einer r/.igcn wäßrigen
Lösung bei 90 C
1 Barbeniciilin**) (Dinatriumsalz) 91 15*)
2 ff-Diäthoxyphosphonylbcnzylpcnicülin 75 53
(Natriumsalz)
3 ar-Methyl-ff-(diäthoxyphosphonylpropylpenicillin 80 45
(Natriumsalz)
·) Es wird ein hoher Gehalt an Benzylpenicillin beobachtet, das gegen grammnegative Bakterien unwirksam ist.
**) Die aus der Literatur bekannte Beständigkeit des Carbenicillin, ausgedrückt als Halbwertszeit, bei 37 C beträgt
ISO Minuten.
Zu 10 ml trockenem Aceton wird 0,715 g getrocknetes und gepulvertes Kaliumsalz der (Diäthoxyphosphonyl)-essigsäure gegeben. Dann werden dem auf -200C
abgekühlten Gemisch unter heftigem Rühren 0,40 ml Chlorameisensäureisobutylester und nach einiger Zeit
ein Tropfen N-Methylmorpholin zugesetzt. Nach
weiteren 20 Minuten wird das Gemisch auf -600C gekühlt, worauf 0,714 g Natriumsalz von 6-Aminopenicillansäure in Form einer Lösung in 50%igem wäßrigem
Aceton zugesetzt werden. Zur Einstellung des pH-Wertes werden 0,2 g Natriumbicarbonat zugesetzt. Die
Reaktion wird eine Stunde bei -600C und danach bei
Raumtemperatur durchgeführt.
Das Aceton wird danach abgedampft und die wäßrige Lösung, welche das Natriumsalz des Phosphonylderivates
des Penicillins enthält, über Äther angesäuert. Nach
dem Verdampfen des Äthers erhält man eine weiße schaumartige Substanz, die durch Titrieren ihrer Lösung
in absolutem Alkohol mittels einer wäßrigen 1 n-Natriumhydroxidlösung
in das Natriumsalz überführt wird. Nach Eindampfen der Lösung im Vakuum wurden 0,428 g Natriumsalz in Form eines äußerst hygroskopischen
Schaumes erhalten. Die jodometrische Titration ergibt einen Reinheitsgrad von 76% durch den
Nachweis des /J-Lactamringes. Das Infrarotspektrum weist folgende Absorptionsbanden auf: 2880-2970,1780,
1720,1610,1520,1410,1530,1350,1250,1030-1130 cm-'.
20 ml trockenes Aceton werden mit 3,991 g getrockneten Natriumsalz der «-(Diäthoxyphosphonyl)-)a-phenylessigsäure
in Form einer salbigen Seife versetzt. Dann wird das Gemisch auf -200C gekühlt, wobei ihm
unter intensiven Rühren 1,76 g
Chlorameisensäureisobutylester und 0,2 ml N-Methylmorpholin
zugegeben werden. Nach weiteren 20 Minuten wird das Ganze auf —600C gekühlt und unter
heftigem Rühren mit 3,212 g Natriumsalz der 6-Aminopenicillansäure
in Form seiner Lösung in wäßrigem Aceton versetzt Die Reaktion wird 13 Stunden bei
600C und nachfolgend eine halbe Stunde bei Raumtemperatur
durchgeführt Danach wird das Aceton restlos abgedampft und die wäßrige Lösung über Äther
angesäuert
Nach dem Abdampfen wurden 2,98 g Substanz in Form eines leicht gelblich gefärbten Öles erhalten.
Diese Substanz wurde durch Titrieren ihrer Lösung in absolutem Alkohol mit wäßriger 1 n-Natriumhydroxidlösung
in ihr Natriumsalz überführt.
Nach Eindampfen der Lösung im Vakuum wurde die Substanz in Form eines weißen hygroskopischen
Schaun^s erhalten.
Die jodometrische Titration ergab einen Reinheitsgrad von 74%.
Das Infrarotspektrum wies folgende Banden auf: 1770,1610,1530,1400.1330,1280,970- 1130 cm-'.
Beispie! 3
Zu 0,246 g (1 mMol) einer Suspension des Natriumsalzes
der «-Methyl-«-(rlithoxyphosphonyl)-propion3äure,
die auf -200C gekühlt wurde, wurden unter stetigem Mischen tropfenweise 0,136g (Im Mol) Chlorameisensäureisobutylester
sowie eine Spur N-Methylmorpholin gegeben.
Nach 15 Minuten Mischen wurde das Reaktfonsgemisch
auf -70°C gekühlt, worauf es mit 0,238g (Im
Natriumsalz der 6-Aminopenicillansäure in Form seiner Lösung in 2OmI 50%igem wäßrigem Aceton und
nachfolgend mit 0,336 g (4 mMol) festem Natriumbicarbonat
versetzt wurde. Die Reaktionszeit betrug f,5 Stunden, wobei die Reaktion die letzte Stunde über bei
ίο Raumtemperatur erfolgte. Danach wurde das organische
Lösungsmittel abgedampft, die wäßrige Lösung des Penicillansalzes mit Äther geschüttelt und die
Ätherschicht verworfen. Danach wurde die wäßrige Penicillinsalzlösung mit einer 15 ml betragenden Ätherschicht
abgedeckt und mit 1 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert Nach der Extraktion wurde
die Ätherschicht abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft
Gewonnen wurden 218 mg (52%) Endprodukt in Form eines weißen Schaumes. Die jodometrische Titration ergab einen Reinhe:vcgrad von 37%. Das erhaltene Penicillin wurde durch Neutralisieren seiner alkoholischen Lösung mit Natronlauge in sein Natriumsalz übergeführt.
Gewonnen wurden 218 mg (52%) Endprodukt in Form eines weißen Schaumes. Die jodometrische Titration ergab einen Reinhe:vcgrad von 37%. Das erhaltene Penicillin wurde durch Neutralisieren seiner alkoholischen Lösung mit Natronlauge in sein Natriumsalz übergeführt.
Das Infrarotspektrum wies u. a. Absorptionsbanden im Bereich von 1780 cm -' und 1700 cm -' auf.
Nach den in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren wurden die in der folgenden Tabelle IV
zusammengefaßten Phosphonylderivate des Penicillins erhalten, wobei die Reste R!, R2, X und Y die in Formel I
angegebene Bedeutung besitzen.
Die Substanzen wurden durch JR-Spektren charakterisiert; ihr Reinheitsgrad jodometrisch festgestellt.
| Tabelle | IV | R' | Y | X |
| Lfd. | R1 | |||
| Nr. | H- | -OQH5 | -OC2H5 | |
| 1 | CH,- | CH3- | -OC2H5 | -OC2H5 |
| 2 | C5H5- | C4H9- | -OC4H9 | -OC4H9 |
| 3 | C3H7- | C6H5- | QH5- | C7H5- |
| 4 | C3H7- | QH,,- | C4H9- | C4H9- |
| 5 | C4H9- | CH,- | QH5- | C6H5- |
| 6 | C4H9- | |||
Claims (1)
1. Phosphonylderivate der 6-Aminopenicillansäure der Formel
R1—C —CO-NH-i (
P = O
=J N-
(I)
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- 1973-07-20 HU HUPO000546 patent/HU169754B/hu unknown
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