PL84886B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu 6-aimin'openicyla- n owego o wzorze 1, gdzie R1 oznacza atom wo¬ doru, podstawiona lub niepodstawiona grupe alki¬ lowa, arylowa, aralkilowa, wzglednie heterocy¬ kliczna, R2 ma to samo znaczenie co R1, przy czym R2 moze byc. równe R1, X oznacza grupe hydroksylowa, aryiloksyilowa, alkilowa, arylowa, aralkilowa, heterocykliczna, wzglednie podstawio- na lub niepodstawiona grupe -aminowa, Y ma to samo znaczenie co X, pirzy czyim Y moze byc równe X, Z oznacza atom tlenu lub .siarki, zas Me oznacza kation, zwlaszcza wodoru, metalu, wzgled¬ nie trzeciorzedowej aminy.Dotychczas nie sa znane tego rodzaju pochodne oraz sposób ich wytwarzania.Sposób wytwarzania pochodnych kwasiu 6-aimi- nopenicylanowego o wzorze 1, gdzie R1 oznacza atom wodoru, podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa, airalkilowa, wzglednie he¬ terocykliczna, R2 ma to samo znaczenie co R1, przy czyim R2 moze byc równe R1, X oznacza gru¬ pe hydroksylowa, alkokisyiowa, aryloksylowa, alki¬ lowa, arylowa, aralkilowa, heterocykliczna, wzgled¬ nie podstawiona lub niepodstawiona grupe ami¬ nowa, Y ma to samo znaczenie co X, przy czyim Y moze byc równie X, Z oznacza atom tlenu lub siarki, zas Me oznacza kation, zwlaszcza wodoru, metalu, wzglednie trzeciorzedowej aminy, polega na acylowaniu kwasu 6-amanopenicylanowego lub jego soli aktywnymi pochodnymi kwasu fosfono- karboksydoweigo o wzorze 2, gdzie R1, R2, P, X, Z i Me oznacza jak wyzej, zas Akt jest grupa zdol¬ na do wymiany na reszte kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego, wzglednie jego soli, a nastepnie na wy¬ odrebnieniu i oczyszczeniu uzyskanego produktu znanymi sposobami i na ewentualnym przeprowa¬ dzeniu go w sól, korzystnie sodowa.W typowej reakcji acylowania kwasu 6-amino¬ penicylanowego kwasem fosfonokarboksylowym, kwas fosfonokarboksylowy w postaci soli, korzy¬ stnie sodowej zawiesza sie w bezwodnych wa¬ runkach w rozpuszczalniku organicznym, zwlasz¬ cza acetonie i dodaje sie do niego czynnika akty¬ wujacego w postaci zwlaszcza chloromrówczanu izobutylu lub etylu, utrzymujac temperature w zakresie —20°C. W tym przypadku stosuje sie stechiometryczne ilosci reagentów. Katalizatorem reakcji aktywacji jest zwlaszcza trzeciorzedowa amina w ilosci 0,01 czesci molowej uzytego kwasu fosfonokarboksyl owego.Gzas reakcji aktywacji nie przekracza zwykle 1:5 minut. Po tym czasie reagujaca mieszanine oziebia sie do temperatury —60°C i dodaje sól sodowa kwasu 6-aminopenicylanowego w 50°/o wodnym acetonie.Nastepnie zaprzestaje sie oziebiania i pozosta¬ wia do czasu wyrównania temperatury z tempe¬ ratura otoczenia. Po uplywie póltorej godziny roz¬ puszczalnik organiczny usuwa sie korzystnie przez 848863 84886 4 odparowanie, a wodny rozt/w6r penicyliny fosfo- ruawej w postaci soli odparowuje sie lub przera¬ bia w immy, znany sposób. Wydajnosci tak otrzy¬ manych penicylin przekraczaja zwykle 70*/o, zas zawartosc zwiazku posiadajacego pierscien {Makta- mowy w surowymi produkcie, oznacza przy po¬ mocy miareczkowania jodometrycznego, przekracza 60»/».- Czysty preparat uzyskuje sie z surowego pro- dufcitu na drodze krystalizacji.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest uzyska¬ nie nowych pochodnych kwasu 6^aminopenicyla- nowego o duzej aktywnosci na mikroorganizmy, zarówno grammujemne, jak i graanirndodatnie oraz na ustroje penicylinoodporne. Otaymane pochod¬ ne sa wie^r^tit^p^yfcami o szerokim spektrum dfcialamia. ¦ * ; '' *' i Dotychczas malo j#st znanych zwiazków o cha¬ rakterze % a/niybjptycznym, posiadajacych tak sze¬ rokie spefcum dzialania. Antybiotyki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, obok tych cennych wlasciwosci, posiadaja równiez typowy dla wiek¬ szosci antybiotyków p-laktamowych brak toksycz¬ nosci oraz zasadniczo brak wrazliwosci na enzymy bakteryjne /Maktaimazy, które dezaktywuja wiek¬ szosc antybiotyków tego typu.Sposób wedlug wynalazku ilustruja podanej nizej przyklady.Przyklad I. W 10 ml suchego acetonu umie¬ szcza sie 0,715 g wysuszonej i sproszkowanej soli potasowej kwasu dwuetoksyfostfonooctowego. Mie¬ szanine chlodzi sie do ^20°C i dodaje podczas silnego mieszania 0,40 ml chloronurówozanu izo- butylu, a po chwili krople N-metylomorfoliny. Po uplywie 20 minut mieszanine oziebia sie do —60°C, po czym dodaje roztwór 0,714 g soli sodowej kwa¬ su 6-aiminopenicyianowego w 50-/* wodnym ace- tonie. Dla zabezpieczenia odpowiedniego pH roz¬ tworu reagujacego dodaje sie 0,20 g kwasnego we¬ glanu sodowego.Reakcje prowadzi sie w tej temperaturze przez godzine, a nastepnie godzine w temperaturze po¬ kojowej. Aceton odparowuje sie, a roztwór wod¬ ny, zawierajacy juz sól sodowa fosfonowej po¬ chodnej penicyliny zakwasza nad eterem. Po od¬ parowaniu eteru otrzymano 0,37 g bialej pianko- watej substancji, która przeprowadza sie w sól sodowa przez zmiareczkowanie jej roztworu w al¬ koholu absolutnym IN wodnym roztworem wodo¬ rotlenku sodu. Po odparowaniu prózniowym roz¬ tworu otrzymano 0,426 g soli sodowej, w postaci bardzo higroskopijnej pianki. Miareczkowanie jo- dometryczne wskazuje na 76*/t obecnosci pierscie¬ nia ^-laktamowego. Widimo w podczerwieni wy¬ kazuje pasma absorpcji w zakresie: 2880—2970, 1780, 1720, 1610, 1520, 1410, 1530, 1360, 1250, 1030^- 1H30 cm—i.Przyklad II. W 20 ml suchego acetonu za¬ wiesza, sie 3,901 g wysuszonej soli sodowej kwasu dwuetoksyifasfonafenyilooctowego w postaci mazi¬ stego mydla. Mieszanine chlodzi sie do tempera¬ tury —20°C i w czasie intensywnego mieszania dodaje 1,76 ml cMoromrówczanu izobutylu i 0,2 ml N-metylomorfoliny. Po uplywie 20 minut miesza¬ nine oziebia sie do —60°C i po chwili dodaje przy silnym mieszaniu roztwór 3,213 g soli sodo¬ wej kwasu 6-aminopenicylanowego w 50^/t wod¬ nym acetonie.Reakcje, prowadzi sie w temperaturze —60°C przez 1,5 godziny, a nastepnie pól godziny w tem- perafturze pokojowej. Po uplywie tego czasu do¬ kladnie odparowuje sie aceton, a roztwór wodny zakwasza nad eterem.Po odparowaniu eteru uzyskano 2,98 g substan- I4. 1. 2. 3. 4. . 6. 7. 8. 9. . 11.IB. 13. 14. 1(5. 16. 17. 18. 19. 00. 2fl. 2(2. 23.R1 CHa— ^Hs- CtH,- C.H7- CA- C4H,- CH3— CaHs— C4H9— CeH5— C(H.5—CH2- CH3— CH3— fluorenylen CH3— a-naftyl a-nafityl ^-pirydyl CH3— G0H5CH2— BarCH2— O—Cl C6H5— 0—a CeHg— Tablica R* H— CHa— CA- C.H*- CeHu CH3— CHa— C2H5- C4H9— C,H5- H— H— 2-tienyl CH3— C2H5- CH3— CH3— CH3— H— H— CHg— H— Y —OC2H5 —OC2H5 —OC4H9 C2H5— C4H,- CeHg— —OC2H5 —OC2H5 —OC2H5 ^OCH, —OC2H5 -O-C^ —O-^CjHs -0-C2H5 -N(CH,)2 —O-^C^ —0-CjH6 —OC2H.5 ^OH —OH —O—CjHj —OC2H5 —OC2H5 X —OC2H5 —OC2H5 —OC4H9 CjHs— CA- CiHs— —OCjHg -oc2h5 —OC2H5 —OCH, —OC2H5 —O—C6H5 —O—CjH5 -0-C2H5 —N(CH,)2 —O—CjHs —O—C^ ^O—C*H6 ^OH —OH —O—CjH5 ^-OC2Hg —OC2H5 2 ' ° 0 0 O O 0 s 0 0 0 s 0 s 0 0 0 0 0 0 0 0 0 05 84886 6 cji w postaci lekko zóltawego oleju. Substancje ta przeprowadzono w sól sodowa przez zmiarecz- kowanie jej roztworu w alkoholu absolutnym IN wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Po odparowaniu prózniowym uzyskano substancje w postaci bialej higroskopijnej pianki. Miareczko¬ wanie jodometoryczne wskazuje na 74°/§ obecnosci pierscienia /?-lakitaimofwego.Widmo w podczerwieni wykazuje pasma absor¬ pcji w zakiresie: 1770, 1610,' 15(30, 1400, 1380, 1280, 970-^1130 cm-1. ' Przyklad III. Do zawiesiny 1 mM (0,246 g) soli sodowej kwasu l-metylo-d-idwuetoksyi£asfo- nopropionowego, oziebionej do temiperatury —aO°C dodaje sie kroplami 1 mM (0^136 g) chloromrów- czanu izobutylowego przy ciaglym mieszaniu oraz Slad N-metylomorfoliny.Po 15 minutach mieszanine reagujaca schladza sie do —70°C, po ozyni dodaje sie do oziebionego do —70°C roztworu 0,238 g (1 mM) sodi sodowej kwasu 6-aminojenicylanowego w 20 ml 50^/t wod¬ nego acetonu. Nastepnie dodaije sie 0,336 g (4 mM) stalego kwasnego weglanu sodowego. Reakcja za¬ chodzila w ciagu 1,5 godziny, przy czym ostatnia godzine w temperaturze poMbjowej. Po tym czasie odparowuje sie rozpuszczalnik organiczny, wodny roztwór soli penicyiliny ekstrahuje sie eterem i warstwe eterowa odrzuca sie. Nastepnie roztwór penicyliny w wodzie przykirywa sie 15 ml eteru, a roztwór wodny zakwasza sie IN kwasem solnym do pH = 1. Po ekstrakcji warstwe eterowa od¬ dziela sie, suszy bezwodnym siarczanem magne¬ zowym i prózniowo odipairowuije. Otrzymuje sie 216 mg (529/t) substancji w postaci bialej pianki.Miareczkowanie jodomelryczne wskazuje na obec¬ nosc czystej penicyiliny w 37f/t. Uzyskana penicy¬ line przeprowadzono w sól sodowa przez zneutra¬ lizowanie roztworu alkoholowego wodnym roz¬ tworem wodorotlenku sodu. W widmie w pod- f czerwieni znajduja sie miedzy innymi pasma ab¬ sorpcji w zakresie 1780 om—1 i 17G0 cm-1.Przyklad IV. Wedlug metody opisanej w przykladach I—III otrzymano równiez nastepujace fosfonowe pochodne penicyliny zebrane w tablicy. \, 4 •N- .S-/CH3 COOMe wzdr 1 R2 tf-c-cf P=Z X/NY wzdr 2 O Akt Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, Zam. 2539/76 Cena 10 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 6-ami- nopenicylanowego o wzorze 1, gdzie R* oznacza atom wodoru, podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, aryiowa, aralfcilowa, wzglednie heterocykliczna, R* ma to samo znaczenie co R1, przy czym R* moze byc równie R1, X oznacza grupe hydroksylowa, ailkoksyilowa, arydoksydowa, alkilowa, arylowa, aralfcilowa, heterocykliczna, wzglednie podstawiona lub niepodstawiona grupe aminowa, Y ma to samo znaczenie co X, przy czym Y moze byc równe X, Z oznacza atom tlenu lub siarki, zas Me oznacza kation, zwlaszcza wo¬ doru, metalu, wzglednie trzeciorzedowej aminy, znamienny tym, ze kwas 6-aniinopenicylanowy lub jego sole acyluje sie aktywnymi pochodnymi kwasu foslonokarboksylowego o wzorze 2, gdzie R1, R*, X, Y, Z i Me oznacza jak wyzej, zas Akt jest grupa zdolna do wymiany na reszte kwasu 6-amanopenicylanowego, wzglednie jego soli, a na¬ stepnie wyodrebnia sie i oczyszcza uzyskany pro¬ dukt znanymi sposobami i ewentualnie przepro¬ wadza go w sól, korzystnie sodowa. 15 20 25 3084886 R2 R1-C-CO-NH * PL