DE2331138A1 - Chromonderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltendes mittel - Google Patents
Chromonderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltendes mittelInfo
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- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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Description
T AB 931
Anmelder: Fujisav/a Pharmaceutical Co. ,Ltd.
No. 3, 4-chome, Doshomachi, Hicashi-ku, O.';.aka/Japan
Chromonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese ,
enthaltendes Mittel
Die erfindungsgemäßen Chromonderivate, die eine antiallergische
Aktivität aufweisen, können durch die folgende Formel I wiedergegeben werden:
worin bedeuten:
R einen Alkoxyrest, einen N,S~haltigen heterocyclischen
Rest oder einen Aryloxyrest, wobei der heterocyclische Rest durch Halogen oder Acyl substituiert sein kann und
wobei die Arylgruppe durch Amino-, Alkylamino-, Acylamino-,
Nitro- oder Alkyl eno.ioxygrupp en substituiert sein kann,
2
R einen Alkylenrest,
R einen Alkylenrest,
R-* einen Hydroxy oder Alkoxyrest oder einen Rest der Formel
τ?4
-N K, worin für sich allein R ein Waneerstoffaton und
^" R^
c 4 5
R einen Hydroxy- oder Aminoreot, oder R und R gemeinsam
mit den benachbarten Stickatoffa'kom einen mit Alkyl-
oder Hydroxyalkyl substituierten Piperasinylrest darstellen,
309882/U54
wobei gilt, daß, wenn R-5 einen Hydroxy- oder Alkoxyrest bedeutet,
R einen N,S-haltigen heterocyclischen Rest oder einen Aryloxyrest darstellen, wobei der heterocyclische Rest durch
Halogen oder Acyl, und die Arylgruppe durch Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Nitro- oder Alkylendioxygruppen substituiert sind.
Es zeigte sich, daß die Chromonderivate der Formel I eine antiallergische Aktivität aufweisen und zur therapeutischen und
Vorsorgebehandlung von Asthma geeignet sind.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Chromonderivate der Formel I
anzugeben. Es v/erden daher die Chromonderivate der Formel I geschaffen, die eine antiallergische Wirkung besitzen und zur
therapeutischen und Vorsorgebehandlung von Asthma geeignet sind.
Ferner werden pharmazeutische Mittel geschaffen, die Chromonde-
en rivate der Formel I als aktive Komponente enthalt* zusammen mit
pharmazeutisch geeigneten Trägermitteln, und die als therapeutische
und Vorsorgemittel für Asthma brauchbar sind.
Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung der neuen Chromonderivate der Formel I angegeben. Das Verfahren
der Erfindung wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
^ ^
^ " COCH,
OH
[II]
R1-R2-0
I) Oxalsäurederivate II) Ringschlußreaktion
CO-RiC
[Ia]
III) Hydrolysereaktion 309882/U54
OTCO-R-
Iv) η/ [IIIJ
[IcJ
12
worin R und R die angegebene Bedeutung haben und worin ferner
worin R und R die angegebene Bedeutung haben und worin ferner
bedeuten:
R-* einen Alkoxyrest,
, einen Kydroxyrest und
RJ einen Rest der Formel -N
C N
gebene Bedeutung haben.
, worin.R und R^ die ange-
In den angegebenen Formeln sind geeignete Alkoxyreste z. B.
ein kurakettiger Alkoxyrest, z. B. ein Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-,
Isopropoxj»·-, Butoxy-, Isobutoxy-, tertiär-Butoxy-, Pentyloxy-
oder Hexyloxyrest.
Typische geeignete R,S-haltige heterocyclische Reste sind z. B.
ein 5- oder 6-gliedriger, einzelner oder kondensierter heterocyclischer
Rest, beispielsweise ein Thiazolyl-, Isothiazolyl-,
309882/U5A
Thiadiazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzisothiazolyl- oder 2-0xobenzothiazolin-3-ylrest.
Die angegebenen heterocyclischen Reste können substituiert sein mit Halogen, z. B. einem Fluor-, Chlor-,
Brom- oder Jodatom, oder mit einem Acylrest, z. B. einem kurz— kettigen Alkanoylrest (beispielsweise einem Pormyl-, Acetyl-,
Propionyl- oder Butyrylrest), oder einem Arylcarbonylrest (z. B.
einem Eenzoyl—, Toluoyl- oder Xyloylrost), z. B. 5-Chloro-2-oxobenzothiazolin-3-ylacetyl.
Typische geeignete Aryloxyreste sind z. B. ein Phenoxy-, Naphthyloxy-,
Tolyloxy-, Xylyloxy-^ Mesityloxy- oder Cumenyloxyrest. Die
angegebenen Aryloxyreste können substituiert sein mit einem Amino- oder einem beispielsweise kurzkettigen Alkylaminorest (z. B.
einem ^ethylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Butylamino-, Dimethylamino-,
Diäthylamino- oder Dipropylaminorest), einem Acylaminorest, z. B. einem kurzkettigen Alkanoylaminorest (z. B.
einem Pormamido-, Acetamido-, Propionamido- oder Butyramidorest), oder einem Arylcarbonylaminorest (z. B. einem Benzamidorest), einem
Nitrorest oder einem beispielsweise kurzkettigen Alkylendi— oxyrest (z. B. einem Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxyrest).
Typische geeignete Alkylenreste sind z. B. ein kurzkettiger Alkylenrest,
z. B. ein Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen—, Pentamethylen—, Hexaraethylen-, Propylen— oder 2-Me—
thyltrimethylenrest.
Typische geeignete Reste der Formel -N^ ,- sind z. B. ein
Hydroxyaminorest, ein Hydrazinorest oder ein 1-Piperazinylrest.
Der angegebene 1-Piperazinylrest ist in 4-Stellung substituiert
mit einem beispielsweise kurzkettigen Alkylrest (z. B. einem Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl—, "tertiär-Butyl-,
Pentyl- oder Hexylrest) oder einem Hydroxyalkylrest, z. B.
Hydroxy-(kurzkettig) alk"lrest (z. B. einem Hydroxymethyl-,
2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxy-
309882/U54
butyl-, 5-Hydroxypentyl- oder 6-Hydroxyhexylrest).
Hier und im folgenden wird mit "kurzkettig" eine gerad— oder
verzweigtkettige Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bezeichnet.
Die Verbindung der angegebenen Formel Ia ist herstellbar.durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Oxalsäurederivat
und anschließender Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit einer Säure. Die Umsetzung kann in der Regel in einem Lösungsmittel
durchgeführt werden, das gegenüber der Reaktion inert ist.
Typische geeignete Oxalsäurederivate sind z. B. Dialkyloxalat (z. B. Diäthyloxalat), AUcyl^-alkoxy^^-dihalogenoacetat
(z. B. Äthyl-2-äthoxy-2,2-dichloroacetat), Alkyloxalylhalogenid
(z. B. Äthyloxalylchlorid) und Alkylglyoxalat (z. B. Äthylglyoxalat),
wobei e3 sich bei den vorliegenden Alkylkomponenten
vorzugsweise um kurzkettige Alkylreste handelt.
Typische geeignete Lösungsmittel sind z. B. Äther, Dioxan, Äthanol und Benzol. Die Reaktion wird in der Regel unter Erhitzen
durchgeführt, obwohl in bezug auf Reaktionstemperatur keine sonderlichen Beschränkungen bestehen.
Wird ein Dialkyloxalat als Oxalsäurederivat verwendet, so wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators
durchgeführt, z. B. eines Alkalimetalls (z. B. Lithium, Natrium oder Kalium), in Gegenwart von Metallalkoxyd (z. B.
Lithiummethoxyd, Lithiumäthoxyd, Natriuinmethoxyd, Natriumäthoxyd,
Natriumpropoxyd, Natriumisopropoxyd, Kaliummethoxyd, Kaliumäthoxyd,
Calciuinmethoxyd, Magnesiummethoxyd oder Aluminiummethoxyd),
Alkalimetallamid (z. B. Lithiumamid, Natriumamid oder Kaliuraamid), Alkalimetallhydroxyd (z. B. Lithiumhydroxyd, Natritunhydroxyd
oder Kaliurahydroxyd), in Gegenwart eine3 Grignard-
309882/1454
Reagens (ζ. B. Äthylmagnesiuiribromid, Isopropylmagnesiuir/bromid,
Diäthylaminomagnesiumbroniid, Diisopropylaminomagnesiuribromid
oder Mesitylmagnesiumbronid), oder eines Tritylalkalimetalis
(z. B. Trityllithium, Tritylnatrium oder Tritylkalium).
Wird ein Alkyl-2-alkoxy-2,2-dihalogenoacetat als Oxalsäurederivat
verwendet, so v/ird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart
eines Metallkatalysators, z. B. in Gegenwart von Platin, Palladium oder Ruthenium, durchgeführt.
Wird ein Alkyloxalylhalogenid als Oxalsäurederivat verwendet,
so wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, ζ. Β. Salzsäure, durchgeführt.
Die RingGchlußreaktion des gebildeten Reaktionnproduktes wird
durch Umsetzung mit einer Säure durchgeführt, z. B. mit Jodwasserstoff
säure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure
oder Schwefelsäure. Die Reaktion kann durchgeführt werden
unter gleichzeitiger Verwendung von zwei oder mehr der angegebenen
Säuren und/oder Verwendung eines Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols (z. B. Methanol oder Äthanol). Die ReaktionsterU'-peratur
ist nicht sonderlich beschränkt, doch v/ird die Umsetzung in der Regel unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.
Die Verbindung der Formel Ib kann hergestellt werden durch Hydrolyse
der gebildeten Verbindung der Formel Ia.
Die Hydrolysereaktion wird in üblicher bekannter Weise durchgeführt,
z. B. durch Erwärmen oder Erhitzen einer wäßrigen Lösung der Verbindung der Formel Ia, vorzugsweise in Gegenwart eines
basischen Katalysators, bei dem es sich um einen solchen des gleichen Typs handeln kann, wie er zur Umsetzung der Verbindung
der Formel II mit einem Dialkyloxalat verwendet wird; oder in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. Salzsäure, Ameisensäure
oder Essigsäure; oder in Gegenwart eines basischen oder ei-
309882/U54 „,„, OR1S1NAL ■ '
nes- sauren Ionenaustauscherharzes.
Die Verbindung der Formel Ic kann hergestellt werden durch Umsetzung
einer Verbindung der Formel Ib oder eines reaktiven Derivats derselben mit einer Verbindung der Formel III in einem
gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel.
Typische geeignete reaktive Derivate der Verbindung Ib sind z. B. ein Säureazid, ein Säurehalogenid, z. B. ein Säurebromid
oder Säurechlorid, ein gemischtes ·Säureanhydrid mit einer
Säure, z. B. mit Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure,
Diphenylphosphorssure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter
Phosphorsäure, Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thiοschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylcarbonsäure, aliphatischen
Carbonsäure (ζ. B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure), aromatischen
Carbonsäure (z. B. Benzoesäure), oder symmetrische Säureanhydride,
ein Säureamid mit Imidazole 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol,
Triazol oder Tetrazol, ein aktivierter Säureester, z. B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Vinylester, Propargylester,
p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorophenylester,
Pentachlorophenylester, Methansulfonylphenylester, Phenylazophenylester,
Phenylthioester, p-Ritrophenylthioester, p-Cresylthioester,
Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester, oder ein Ester mit N,N-Dimethylhydroxylaniin,
1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid.
In dieser Reaktion kann ein Kondensationsir.ittel zugesetzt werden.
Typische geeignete Kondensationsmittel sind z. B. N,N—Dicyclohexylcarbodiinid,
N-Cyclohexyl-K1-morpholinoäthylcarbodiimid,
N-Cyclohexyl-Kf-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid, F,N'-di-^
äthylcarbodiimid, Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-Nf-(3—
dimethylaminopropyl) carbodiiinid, N,ITf -Carbonyl di( 2-methyl-imidazol,
309882/1454
Pentamethylenketen-N-cyclohexyliinin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin,
Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-1-chioro-äthylon, Trialkylphosphit,
Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, OxalylChlorid, Triphenylpho3phin,
2-Äthyl-7-hydroxy'benzisoxazoliumsalz, 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)-isoxazoliuinhydroxyd-Interniole]cularsalz
und (Chloromethylen)-dimethylajnrnoniunchlorid.
Typische geeignete Lösungsmittel sind ζ. Β. Benzol, Äther, Methanol,
Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, luethylenchlorid,
Tetrahydrofuran, Äthylacetat und Pyridin. Die Reaktionstemperatur ist nicht sonderlich "beschränkt und die Umsetzung wird in
der Regel unter Kühlung oder "bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Verbindung der Formel III kann in Form eines Säuresalzcs
verwendet v/erden, z. B. als Hydrochloridsals oder Essigsäuresalz.
Die Reaktion kann in Gegenwart einer basischen Substanz durchgeführt werden, z. B. von Alkalimetallbicarbonat (z. B.
Kaliumbicarbonat oder Natriumbicarbonat), Trialkylamin (z. B.
Trimethylamin oder Triäthylamin), oder Pyridin.
Die Verbindungen der Formeln Ib und Ic können in ein nichttoxisches, pharmazeutisch geeignetes Salz überführt werden.
Typische geeignete Salze der Verbindung der Formel Ib sind z. B. das Alkalimetallsalz, z. B. Natriumsalz oder Kaliumsalz. Typische
geeignete Salze der Verbindung der Formel Ic sind z. B. ein anorganisches Säuresalz, beispielsweise das Hydrochioridsalz, oder
ein organisches Säuresalz, z. B, das Essigsäureεals oder Maleinsäure
salz.
Die Chromonderivate der Formeln Ia, Ib und Ic zeigen eine antiallergische Wirkung und sind als Mittel zur Behandlung von Asthma
verwendbar. Die Toster^ebnisse einiger typischer erfindungsgemäßer
Verbindungen werden weiter unten angegeben.
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Die folgende Testmethode wurde angewandt. 5 männliche Ratten .
des Stammes Sprague-Dav/ley JCL mit einem Gewicht von 290 bis
310 g wurden für jeden Versuchsansatz verwendet. Die Versuchstiere
wurden sensibilisiert durch intrakutane Injektion von 0,1 ml 5-fach verdünntes Reagine-ähnliches Rattenantiserum
48 Stunden vor Eieralbumin in den enthaarten Rücken und es wurden 0,1 ml 4-fach verdünntes Hyperimmun-Rattenantiserum-4 Stunden
zuvor injiziert. 1 ml eines Gemisches aus Eieralbumin (5 mg)
und Evansblau (5 mg) wurde intravenös injiziert. Unmittelbar davor wurden 0,1 ml einer 0,2 $igen Histaminiösung intrakutan
injiziert.
1 St\inde nach der Injektion des Antigens und Farbstoffes wurden
die Tiere getötet und die Haut am Rücken wurde entfernt. Der Farbstoff des blauen Fleckes wurde dann von der Haut extrahiert.
Die blauen Fleckbezirke der Haut wurden ausgestanzt und mit einer Schneidzange in kleine Stücke gesc-hnitten. Die
kleinen Stücke wurden pro einen blauen Fleck mit 10 ml eines Geraisches aus 4 Teilen Aceton und 1 Teil 2 ^ige Lösung von
ltRBS-25" (Marumoto Industrial Co., Ltd.) vermengt und 16 Stunden
lang stehen gelassen. Nach 5 bzw. 16 Stunden wurde 30 Minuten
lang geschüttelt. Nach 15 Minuten langem Zentrifugieren bei 2000 UpM wurde die optische Dichte des Überstandes bei 620. m/U
bestimmt.
Das zu testende Mittel wurde 2 Stunden vor dem Antigen oral vern.breicht oder 30 Sekunden lang vorher intravenös. Die durchschnittliche
Menge an Farbstoff des Versuchstiers wurde mit derjenigen von Vergleichstieren verglichen. Die prozentuelle
Hemmung für jeden Versuchsansatz wurde berechnet. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, wobei bezüglich der angegebenen Reste auf die folgende Formel Bezug
genommen wird.
BAD ORIGINAL 309882/U54
CO-R
309882/U54
Verbindung
— Λ
R-
;
53-9
H,. C
^CH-O- -CH2CH2- -IJJI-CH p.ο. ; 6.0 min. \ 250 :
58.3
500
47-0
ρ. !30 min
16
22.3
64
72.9
125
48.2
min. : ; 250
66.7
500
90.6
125 .
49-9
ip.o. : 60 min. ! 25Q ;
45.8
500
46.5
125
! 37-6
min.· ' 250
40.6
500
67-7
! It
-OH i.v,
(Na-SaU) ;
sbc
2 | |49 | .2 | 39 | .7 |
8 | j 78 | 79 | .6 | |
\ 67-7 .73-2
ei-
i | It (Na-SaI |
U
S) |
i
I |
2 ; | 50.7 | 4-3 | |
r >r | Il (Na-SaI |
Il
ξ) |
Il )
! |
8 | 72.1 | 72.4 | |
Il
%; |
It
I |
32 | 80.0 | 60.6 | |||
JV :
' I |
! | 2 | 22.8 | ||||
m | 8 | 27-7 | 28.1 | ||||
32 , | 63-6 | 71-3 |
3Q9882/U54
In obiger Tabelle bedeuten!
A Art der Verabreichung
B Vorbehandlungszeit
C Dosis (mg/kg)
D % Hemmung für Reagine-ähnliches Antiserum und
E % Hemmung für Hyperimmun-Antiserum
Die Ergebnisse zeigen, daß die erf.indungsgemaßen Chromonderivate
der Formeln Ia, Ib und Ic als antiallergische Kittel verwendbar
sind.
Sie können nach üblichen bekannten Methoden verabfolgt werden in üblichen Typen von Einheiten-Dosierungen oder zusammen mit üblichen
pharmazeutischen Trägern, um eine antiallergicche Aktivität hervorzubringen. So können sie z. B, in Form von pharmazeutischen
Präparaten verwendet werden, die sie im Gemisch mit einem organischen
oder anorganischen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten,
das für enterale oder parenterale Applikationen geeignet ist. Eine orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten,
Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, oder eine Verabfolgung durch Injektion erweist
sich als besonders vorteilhaft. Erfolgt eine Verformung in Tabletten, so sind die üblichen bekannten Bindemittel und
Desintegrationsmittel, wie sie in therapeutischen Einheiten-Dosierungen Verwendung finden, verwendbar. Typische geeignete Bindemittel
sind z. B. Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Särkepaste, Magnesiumtrisilicat und Talk. Typische geeignete
Desintegrationsnittel sind z. B. Maisstärke, Keratin,
kolloidales Siliciumdioxyd und Kartoffelstärke. Erfolgt die Verabreichung
in Form von Flüssigkeiten, so kennen die üblichen bekannten flüssigen Trägemittel verwendet werden.
309882/U54
Die Dosis oder therapeutisch wirksame Menge an Chrononderivaten
der Formeln Ia, Ib oder Ic für den Menschen kann sehr verschieden sein und reicht von etwa 10 bis 1000 mg/Tag beim Erwachsenen.
Die obere Grenze ist nur durch den Grad des gewünschten Effekts und aufgrund vcn wirtschaftlichen Erwägungen beschränkt.
Zur oralen Verabfolgung sind etwa 1 bis 30 mg des therapeutischen Mittels pro Einheit-Dosierung verwendbar. Pur Injektionen
kann die aktive Komponente in Mengen von 1 bio 10 mg pro Einheit-Dosierung
verwendet werden. Selbstverständlich kann die Dosierung der verwendeten aktiven Komponente beträchtlich variieren
je nach Alter des Patienten und dem erwünschten Grad an therapeutischem Effekt. Unter "pharmazeutischer Träger11 sollen auch
nicht-therapeutische Stoffe, die üblicherweise in Einheit-Dosierungen Verwendung finden, verstanden werden, z. B. Füllstoffe,
Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel und Lösungsmittel. Selbstverständlich ist es auch möglich,
die aktive Komponente, d. h* die reine Verbindung, ohne Verwendung eines pharmazeutischen Trägers zu verabreichen.
Gegebenenfalls kann die aktive Komponente auch im Gemisch mit anderen Therapeutika, z. B. Bronchodilator, verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel 1
1. Äthyl-5-/~2-(2-oxo-5-chlorobenzothiazolin-3-yl)äthoxy_/-chromon-2-carboxylat
3,08 g 2-</~2-(2-Oxo-5-ehlorobenzothiazolin-3-yl)äthoxy_7-6-hydroxyacetophenon
und 2,05 g Diäthyloxalat wurden in Benzol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise bei Zimmertemperatur
zu einer Suspension von Natriumäthoxyd gegeben, die aus
0,25 g Natriumrcetall und absolutem Äthanol in absolutem Benzol
erhalten wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf Rückflußtemperatur erhitzt,
309882/U5A
Danach wurden dem Gemisch 20 ir:l konzentrierte Salzsäure unter
Kühlung zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch 30 Minuten lang
bei 8O0C gerührt wurd3, Das erhaltene Reaktionsgenisch wurde
mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser rewaschen,
gesättigt mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser sowie getrocknet, Das Lösungsmittel v/urde
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand v/urde aus einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat umkristallisiert,
wobei 1,4 g farblose Kristalle von Äthyl-5-</~2-(2-oxo-5-chlorobenzothiazolin-3-yl)äthoxy
7chromon~2-carboxylat erhalten wurden; P = 177 - 173,50G.
2. Natrium-5-/f~2-(2-oxo~5-chlorοbenzothiasolin-3~yl)äthoxyJ-chromon-2-carboxylat
1,3g Äthyl-5-/~2-(2~oxo~?-chlorobenzotbiazolin-3-yl)äthoxy_7-chromon~2-carbüxylat
wurden ir. 80 ml 95 feigem Äthanol gelöst.
Die Lösung wurde mit 5 ml einar 7>ä3rigen Lösung von Natriumcarbonat
(O,16 g) versetzt und das Gemisch wurde 40 Llinuten lang
unter Einleiten von Stickstoffgas auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Das Äthanol v/urde unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand v/urde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiort,
wobei 0,3 g farblose Kristalle von Natrium-5-^""2-C2-0X0-5-chlorobenzothiazolin-3-yl)-äthoxy
/chromon-2—carboxylat erhalten wurden; F = 1900C (Zers.).
Analyse für | ( | C | 319H | 11N( | D6SC | :i | Na. 3 | 1/2 | H | 2° |
berechnet: | C | 45, | 42, | H | 3 | ,61, | Na | 4 | ,58 | |
gefunden: | 45, | 36, | H | 3 | ,50, | Na | 4 | ,73 | ||
Beisoiel 2 |
1. Äthyl-5-^~2-( 3, 4-methyl endioxyphenoxy)äthoxy_/chroi;ioii—2-carboxylat
309882/US4
Natriuniäthoxyd, das aus 4,3 β Natriummetall und absolutem
Äthanol erhalten wurde, wurde in absolutem Benzol suspendiert. Die erhaltene Susi-ension wurde tropfenweise mit einer
Suspension aus 23,5 g 2-^2-(3,4-Methylendioxyphenoxy)-äthoxy_/-6-hydroxyacetophenon
und 16,4 g Diäthyloxylat in absolutem Benzol versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1
Stunde lang auf Rückflußternperatur erhitzt, danach mit konzentrierter
Salzsäure unter Kühlung angesäuert und anschließend 40 Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktion3gemi3cli mit Äthylacetat versetzt, worauf der unlösliche Peststoff durch Filtration
gesammelt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde vom FiI-trat
abgetrennt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde zu einem Gemisch aus 10 Teilen
Methanol und 1 Teil Salzsäure gegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wurde. Der
gebildete, durch Filtration gesammelte Niederschlag wurde mit dem zuvor erhaltenen Peststoff kombiniert, worauf aus
Benzol umkristallisiert wurde. Es wurden 15,9 6 farblose
Nadeln von Äthyl-5-/~2-(3»4-methylendioxyphenoxy)äthoxy__/-chro.iion-2-carboxylat
erhalten; F = 161 - 1620C.
Analyse für c 2iHi8°3
berechnet: C 63,31, H 4,55
gefunden: C 63,54,. H 4,58
gefunden: C 63,54,. H 4,58
2. Natrium-5-^~2-(3,4-raethylendioxyphenoxy)äthoxyj7chromon-2-carboxylat
3,98 g Athyl-5-/~2-( 3,4-n;ethylendioxypheno>:y)äthoxy_7chromon-2-carboxylat
wurden in einem Gemisch aus 50 ml Aceton und 200 ml absolutem Äthanol unter Erhitzen gelöst. Zu der Lösung wurde
eine wäßrige Lösung von 0,55 g Natriumcarbonat unter Erhitzen zugegeben. Nach 2 Stunden langem Erhitzen des Gemisches auf
Rückflußtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
309882/U5A
Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Erhitzen in
Wasser gelöst und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das FiItrat wurde mit Aktivkohle behandelt. Danach wurde Äthanol
zugegeben und die erhaltene Lösung wurde stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesai.unelt,
wobei 2,5 g Kristalle von Natriurn~5-/~2-( 3,4-niethylendioxyphGnox,y)
äthoxy_/chronon-2-carbcxyla.t erhalten wurden; F = 206 —- 203 C
(Zers.).
Analyse für C19H1,OgNa.2/3 H2O
berechnet: C 56,58, H 3,58, Na 5,70 gefunden: C 56,48, H 3,58, Na 5,95
1. Äthyl-5-</~2-( 3-cLimethylaminophenoxy)äthoxy_7chromon-2-carboxylat
Natriumäthoxyd, das aus 0,57 g Natrium?, et all und absolutem
Äthanol erhalten wurden war, wurde in 30 ml absolutem Benzol suspendiert.
Die Suspension wurde allmählich mit einer Lösung auo
2,6 g 2-/2-(3-Dimeth2^1amincphenoxy)äthoxy_7-6-hyüroxyacetophenon
und 3,4 g Diäthyloxalat in. 30 ml absolutem Benzol versetzt. Das
erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 80°C auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Nach dem Kühlen auf Zimmertemperatur wurde das
Lösungsmittel abdestilliert, wobei die Temperatur unter 40 C gehalten wurde. Es wurde ein rötlich-brauner pastenartigor Rückstand
von Natrium—2—äthoxalj-lacetyl-3-/ 2—(3—dimethylaminophen—
oxy)äthcxy_7-phenolat erhalten. Der Rückstand wurde in 20 ml absolutem Äthanol gelöst und unter Kühlung mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde
das Reaktionsgemisch mit Witsser und Äthylacetat versetzt. Die
wäßrige Schicht wurde vom Reaktionsgemisch abgetrennt und mit einer 10 ^igen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat alkalisch
309882/U54
gemacht, worauf mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Die erhaltenen rohen Kristalle (2,21 g)
wurden durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 1,65 g Äthyl-5-(/~2-(3-dimethylaminophenoxy)äthoxy_7
ehroraon-2-carboxylat erhalten wurden. Das Produ3:t wurde ^ aus
Methanol uiakristallisiert, wobei farblose Nadeln erhalten wurden; F = 110,5 - 112,00C.
Analyse für c 2oH23N°6
berechnet: C 66,49, H 5,83, N 3,52 gefunden: C 66,20, H 5,76, N 3,55
2. Natrium-5-</"~2-( 3-dimethylaminophenoxy)äthoxy_7chromon-2-carboxylat
2,8 g Äthyl—5-^~2-(3-dimethylaminophenoxy)äthoxy_7chromon-2-carboxylat
wurden in 30 ml 99 ^i gem Äthanol suspendiert. Zu
der Suspension wurden 10 ml einer wäßrigen Lösung von 0,36 g Natriumcarbonat zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 2
Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und
danach aus 99 tigern Äthanol umkristallisiert, wobei 2,0 g rosarote
Kristalle von Natrium-5-/~2-(3-dimethylaminophenoxy)äthoxy_7chromon-2-carboxylat
erhalten wurden; F = 257 - 259 C (Zers.).
Analyse für C20H18NO6Na.5/4 H3O
berechnet: C 58,01, H 4,85, N 3,38 gefunden: C 58,02, H 4,89, N 3,49
309882/US4
BeisOJel 4
Äthyl-5-/~2-(4-nitrophenoxy)äthoxy_7ehromon-2-carboxylat
Äthyl-5-/~2-(4-nitrophenoxy)äthoxy_7ehromon-2-carboxylat
Zu einer Suspension aus Natriumäthoxyd, die erhalten worden
war aus 1,82 g Natriummetall und absoluten Äthanol in absolutem
Benzol, wurde .tropfenweise eine Suspension aus 10.0 g
2~^~2-(4-Nitrophenoxy)äthoxy 7-6-hydroxyacetoph.enon und 6,9 g
Diäthyloxalat in absolutem Benzol unter 1 Stunde langem Rühren
bei Zimmertemperatur zugegeben« Das erhaltene Gemisch
wurde 2 Stunden lang auf Rückflußtemporatur erhitzt und danach
unter Kühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäu*»ert.
Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten lang auf Rlickflußterrirperatur
erhitzt, worauf V/asser zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch
wurde mit Äthylacetat extrahiert χχτΛ der Extrakt -.rarde
mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck acdestiilißrt wurde. Der Rückstand
wurde aus einem Gemisch aus Äthanol und Äthylacetat umkristal—
lisiert, wobei 9,0 g gelbe Körnchen von Äthyl-5-£?-(4-nitrophenoxy)äthoxy__7chroiaon-2-ca.rboxylat
erhalten warden? P = 155 1610C.
Beispiel 5
Xthyl-5-/""2-(4-acetamidophenox:/')äthoxy__7chromon-2-carboxylat
Xthyl-5-/""2-(4-acetamidophenox:/')äthoxy__7chromon-2-carboxylat
3,3 g 2-</™2-(4-Acetamidophenoxy)äthoxy 7-6-hydroxvacetophenon
warden in 25 ml Diäthyloxylat suspendiert. Zu der Suspension
wurden langsam 2,4 g Natriumliydroxyd unter Rühren bei Zimmertemperatur
zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 5C bis 600C 2 Stunden lang gerührt und danach bei Zimmertemperatur
stehen gelassen. Danach v.-arde das Gemisch mit 60 ml Benzol und
5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf es bei 50 bis
600C 30 Minuten lang gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde
mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde nit einer
3Q9882/U5 4
5 ^igen Lösung von Fatriumhydroxyd und mit Wascer gewaschen,
worauf er über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform
umkristallisiert, wobei 1,3g farblose Kristalle von Äthyl-5-^~2-(4-acetamidophenoxy)äthcxy_7chromon-2-carbo?:ylat
erhalten wurden; P = 220 - 222°C.
Analyse für C22H21NO7
berechnet: C 64,23, H 5,15, N 3*41
gefunden: C 64,34, H 5,03, N 3,50
gefunden: C 64,34, H 5,03, N 3,50
Beispiel 6
Natrium-5-/~2-(4-aminophenoxy)äthoxy_7chromon~2-carboxylat
Natrium-5-/~2-(4-aminophenoxy)äthoxy_7chromon~2-carboxylat
Eine Lösung von 3,4 g Äthyl-5-^~2-(4-aminophenoxy)äthoxy_7-chrcnon-2-carboxylat
in 250 ml 95 tigern Äthanol wurde gekocht,
worauf 20 ml einer wäßrigen Lösung von 0,5 g Natriumcarbonat
auf einmal unter Erhitzen zugegeben wurden. Da3 erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach
dem Abkühlen wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus 80 tigern Äthanol umkristallisiert,
wobei 3,5 g braune schuppige Kristalle von Natrium-5-/~2-(4-aminophenoxy)äthoxy<_/chromon-2~carboxylat
erhalten wurden; P = 195 - 1970C.
Analyse für | C, I |
56 | 14R0 | 6Ha. | H | 2° | N | -3, | 67 |
berechnet: | C | 56 | ,70, | H | 4 | ,23, | N | 3, | 58 |
gefunden: | C | ,59, | H | 3 | ,93, | ||||
309882/U54
Natrium-5-/""2-^~4-(2-oxo-5-chlorobensotliiazolin-3-ylacetyl)
-1-piperazinyl__/äthoxy_yrchromon-2-carboxylat
-1-piperazinyl__/äthoxy_yrchromon-2-carboxylat
4,3 g Äthyl-5-</~2-^~4-(2-oxo~5-chlorobenzothiazolin-3-ylacetyl)-1-piperazinyl_7athoxy_7chromon-2-carboxylat
warden in 50 ml
99 folgern Äthanol suspendiert. Zu der Suspension wurden 12 ml
einer'wäßrigen Lösung von 0,18 g wasserfreien Natriumcarbonat zugegeben und das Gemisch wurde 3 -Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt ^md 3 Stiinden lang stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert, wobei 3,1 E blaßrosa Plättchen von Natrium-5-/~2-4/~4-(2-oxo-5-chlorobenzothiazolin-3-ylacetyl)-1-piperazinyl_/äthoxy_7chronion-2-carboxylat erhalten wurden; P = 154 - 156 G (Zers.).
99 folgern Äthanol suspendiert. Zu der Suspension wurden 12 ml
einer'wäßrigen Lösung von 0,18 g wasserfreien Natriumcarbonat zugegeben und das Gemisch wurde 3 -Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt ^md 3 Stiinden lang stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert, wobei 3,1 E blaßrosa Plättchen von Natrium-5-/~2-4/~4-(2-oxo-5-chlorobenzothiazolin-3-ylacetyl)-1-piperazinyl_/äthoxy_7chronion-2-carboxylat erhalten wurden; P = 154 - 156 G (Zers.).
Analyse für COCHO.,N0O-SClNa.CoHK0H
25 21 3 7 ^ t>
25 21 3 7 ^ t>
berechnet: G 52,99, H 4,45, N 6,87, Na 3,76
gefunden: C 53,06, H 4,51, N 6,05, Na 4,03
gefunden: C 53,06, H 4,51, N 6,05, Na 4,03
2-(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-5-(2~phenoxyäthoxy)chromon
35 ml Thionylchlorid wurden zu 2,6 g 5-(2-PhenoxyUthoxy)chromon-2-carboxylsäure
zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das überschüssige
Thionylchlorid wurde zunächst durch Destillation und anschließend durch mehrmaliges Waschen mit absolutem Benzol vollständig
entfernt, wobei rohe Kristalle aus 5-(2-Phenoxyäthoxy)-chroraon-2-carboxylylehlorid
erhalten wurden. Das Rohprodukt
wurde in etwa 40 ml absolutem Benzol gelöst und die erhaltene
wurde in etwa 40 ml absolutem Benzol gelöst und die erhaltene
309882/US4
Lösung wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von
1,6 g 1-Methylpiperazin in 50 eil absolutem Benzol unter Eiskühlung
zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt und anschließend über Nacht stehen
gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser geschüttet. Das wäßrige Gemisch wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht
und danach mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Äthylacetat
unter vermindertem Druck entfernt wurde unter Zurücklassung von 0,9 g eines braunen Öls. Das braune Öl wurde abgetrennt
und durch Säulenchromatographie auf Aluminiumoxyd gereinigt, wobei 0,4 g eines orangefarbenen Öls erhalten wurden.
Das reine Öl wurde mit einem Gemisch aus Benzol und Äther angerieben, wobei 0,35 g blaßgelbe Plättchen von 2—(4-Methyl-t~
piperazinyl)carbonyl-5-(2-phenoxyäthoxy)chroraon erhalten wurden;
P = 90 - 91,5°C.
Analyse für C2^ Η24Ιί2Ο5
berechnet: C 67,63, H 5,92, N 6,86 gefunden: C 67,80, H 5,97, N 6,69
Beispiel 9
2-(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-5-(2-äthoxyäthoxy)-chromon
2-(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-5-(2-äthoxyäthoxy)-chromon
4,5 g 1-Kethylpiperazin wurden tropfenweise zu einer Suspension
aus 5,0 g 5-(2-Äthoxyäthoxy)chromon-2-carbonsäure in 50 ml
Chloroform zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde tropfenweise mit einer Lösung aus 2,0 g Phosphortribromid in 10 ml Chloroform
unter Eiskühlung innerhalb von 10 Minuten versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Eiskühlung 2 Stunden lang und
danach bei Zimmertemperatur eine weitere Stunde lang gerührt, worauf das Reaktionsgemisch mit 250 ml Äthylacetat versetzt
wurde. Das Gemisch wurde zweimal mit einer 5 /&Lgen wäßrigen
Lösung von Natriunbicarbonat im Wechsel mit Wasser gewaschen
309882/1454
und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 500 mg 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-5~(2-äthoxyäthoxy)chromon
erhalten wurden.
Das erhaltene Produkt wurde in üblicher bekannter Weise in das Maleat überführt; F = 69 - 710C.
2-(N-Hydroxycarbamoyl)-5-(2-phenoxyäthoxy)-chromon.
Zu einer Lösung von 2,8 g Hydroxylaminhydrochlorid in 15 ml
Methanol wurde bei 500C eine wäßrige Lösung von 3»6 g Kaliumhydroxyd
in 10 al Methanol und 2 Tropfen Wasser gegeben. Nachdem das Kaliumchlorid unter Eiskühlung ausgefallen war wurde
das Gemisch mit einer Lösung von 7,1 g Äthyl—5-(2-phenoxyäthoxy)chromon-2-carboxylat
in 50 ml Methanol auf einmal versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 30 Llinuten lang
gerührt und anschließend filtriert. Das unlösliche Material wurde mit heißem Methanol gewaschen und die Waschlösungen und
das zuvor erhaltene Filtrat wurden vereinigt und unter Kühlung stehen gelassen, wobei sich farblose Nadeln bildeten. Das Produkt
wurde durch Filtration gesammelt, wobei 8,2 g Kaliunsalz von 2-(N-Hydroxycarbamoyl)-5-(2-phenoxyäthoxy)chromon erhalten
wurden, das in 100 ml suspendiert und durch Zugabe von Essigsäure unter'Rühren bei Zimmertemperatur angesäuert wurde.
Das Gemisch wurde 20 Minutenlang geschüttelt und die ausgefallenen
Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Kristalle wurden in Dimethylformamid unter Erhitzen gelöst
und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die ausgefallenen
Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Mevhanol umkristallisiert, wobei
3,2 g eines weißen Pulvers von 2-(lT-Hydroxycarbamoyl)-5-
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(2-phenoxyäthoxy)chromon erhalten wurden; P =■■ 210 - 2120C
(Zers.).
Analyse für C18H15NO6
berechnet: C 63,34, H 4,43, N 4,10 gefunden: C 63,42, H 4,28, N 4,00
5-(2-Phenoxyäthoxy)chromon-2-carbonsäure-hydrazid
6 g Äthyl—5—(2-phenoxyäthoxy)chromon-2-carboxylat wurden in
einem Gemisch aus 60 ml absolutem Methanol und 30 ml trockenem Dimethylformamid unter Erhitzen gelöst. Die erhaltene Lösung
wurde mit einer Lösung von 1,2 g Hydrazinhydrat in absolutem Äthanol auf einmal versetzt, worauf das erhaltene Geraisch 3,5
Stunden lang bei Zinrcertemperatur stehen gelassen wurde. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und
aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert,
wobei 3,2 g blaßgelbe, schuppige Kristalle von 5-(2-Phenoxyäthoxy)chromon-2-carbonsäure-hydrazid
erhalten wurden; P = 200 - 2010C.
Analyse für C18H16N2°5
berechnet: C 63,52, H 4,74, N 8,23
gefunden: C 63,42, H 4,48, N 8,01
Die folgenden Verbindungen wurden in entsprechender Weise wie in Beispiel 8 beschrieben erhalten.
(1) 2-(4-Kethyl-1-piperazinyl)carbonyl-5-(2-isopropoxyathoxy)-chrcmon
(Maleat) P = 8O0C
(Maleat) P = 8O0C
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.■h.4
(2) 2-(4-Metliyl-1-piperazinyl)carbonyl-5-(2~propoxyathoxy)■
chroinon (Maleat) P = 78 - 800C
(3) 2—^"4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazJjiyl J^carbonyl-S-C2-phenoxyäthoxy)chrcmon
(Hydrochlorid) P = 191°C
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Claims (1)
- Patentansprücheworin bedeuten:R einen Alkoxyrest, einen ggf. mit Halogen oder Acyl substituierten N,S-haitigen heterocyclischen Rest oder einen ggf· mit Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Nitro- oder Alkylendioxygruppen substituierten Aryloxyrest,ο
R" einen Alkylenrest undR^ einen Hydroxy- oder Alkoxyrest oder einen Rest der FormelR4
—N j- , worin für sich allein R ein Wasserstoffatora undRv eine Hydroxy- oder Aminogruppe, oder R und R gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen mit Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen substituierten Piperazinylrest darstellen,wobei gilt, daß, wenn R einen Hydroxy- oder Alkoxyrest bedeutet, R ein mit Halogen oder Acyl substituierter N,S-haltiger heterocyclischer Rest oder ein mit Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Nitro- oder Alkylendioxygruppen substituierter Aryloxyrest ist,309882/U54ggf. in Form von nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salzen.Chromon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten N, S-haltigen heterocyclischen Rest oder einen durch Alkylamino-, Acylamino-, Nitro- oder Alkylendioxygruppen substituierten Aryloxy re;
bedeuten.2 λAryloxyrest, R einen Alkylenrest und R einen Alkoxyrest3. Chromon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen ggf. durch Halogen oder Acyl substituierten N, S-haltigen heterocyclischen Rest oder einen durch Amino-, Alkylamino- oder Alkylendioxygruppen substituierten Aryl-2 λoxyrest, R einen Alkylenrest und R einen Hydroxyrest bedeuten und die Verbindung ggf. als Alkaliinetallsalz vorliegt.4. Chromon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Reinen durch eine Alkylamino- oder Alkylendioxygruppe sub-2 "istituierten Aryloxyrest, R einen Alkylenrest und RJ einen Hydroxyrest bedeuten und die Verbindung ggf. als Alkalimetallsalz vorliegt.5. Chromon nach Anspruch 1, dadurch gelcennzeichnet, daß Reinen durch eine liethylendioxy- oder Dimethylaminogruppe2 3substituierten Phenoxyrest, R einen Athylenrest und R einen Hydroxyrest bedeuten und die Verbindung ggf. als Natriumsalz vorliegt.6. Natrium-5-^~2-(3>4-methylendioxyphenoxy)äthoxy_7chromon-2-carboxylat.309882/14547t Clironon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen durch Halogen substituierten kondensierten N,S-haltigen heterocyclischen Rest, R einen Alkylenrest und RJ einen Jtydroxyrest bedeuten und die Verbindung ggf. als Alkalimetallsalz vorliegt.8. Chromon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß'R den Rest 5-Ch.loro-2-oxobehzothiazolin-3-;yl, R einen Äthylenrest und R^ einen Hydroxyrest bedeuten und die Verbindung ggf. als Natriumsalz vorliegt.9. Chroinon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 einen Alkoxy- oder Aryloxyrest, R einen Alkylenrest und R-^ einen Rest der FormelR4-~ 4-N j- bedeuten, wobei für sich allein Ti ein Wasserstoff-^R55 4atom und R eine Hydroxy- oder Aminogruppe, oder R und. R gemeinsam r.it dem benachbarten Stickstoffatom einen durch eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe substituierten Piperazinylrect darstellen, wobei die Verbindung ggf. in Form eines nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Säuresalzes vorliegt.10. Chronon nach AnsOruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R- 2einen Alkoxy- oder Arj'loxyrest, R einen Alkylenrest und R^ einen 4-Alkyl-i-piperazinylrest bedeuten und die .Verbindung ggf. in Form eines nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Säuresalzes vorliegt.11. Chrornon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ■■einen Isor^ropoxy- oder Phenoxyrest, R einen Athylenres und R einen 4-lIethyl-1-piperazinylrest bedeuten.309882/U5412. 2~(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-5-(2-phenoxyäthoxy)chromon,13· Verfahren zur Herstellung eines Chromonderivats nach Anspruch 2, dadurch gekennzaiclonet, daß man eine Verbindung der FormelCOCH
OH1 2worin R und R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung "besitzen, mit einem Oxalsäurederivat umsetzt und das erhaltene Reakticnsprodukt mit einer Säure reagieren läßt»14. Verfahren zur Herstellung eines Chromonderivats nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der' FormelR1-R2-0worin R3 einen Alkoxyrest bedeutet und R und R die in aAnspruch 3 angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und das erhaltene Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise in ein Alkalimctallsalz überführt.15. Verfahren zur Herstellung eines Chromonderivats nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel309882/145412worin R und R die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der FormelHNworin. R und R^ die in Ans'pruch 9 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt in an sich bekannter V/eise in ein Säureaddit ions salz überführt.16. Mittel rait antiallergischer Wirkung, gekennzeichnet durch eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als wirksame Komponente.309882/1454
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