DE2330719A1 - Pyridopyrrolbenzoheterocyclen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH DIPL-ING. SELTING

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 4.6.1973 AvK/Ax

Pyridopyrrolbenzoheterocyclen

Die Erfindung betrifft neue Pyrido/3' ,4' :4,57-pyrrol-/^^^-efJf/'ljijZbenzothiazepin und -benzoxazepine, neue Pyrido/3¹,4' ^4,57pyrrolo/^,2,3-deJ7/~1,47benzothiazin und -benzoxazine, neue Pyrido/3¹,4':4,$7pyrrolo/3,2,1-jk7-/4, "^benzothiazepine und -benzoxazepine, neue Pyrido-/3',4·:4,57pyrrol/3,2,1-kl7/5_ti7benzothiazocine und -benzoxazocine und neue Zwischenprodukte für diese Verbindungen .

Die ÜSA-Patentschrift 3 299 078 beschreibt Pyrido/3¹,4': 4,57-pyrrol/3,2,1-hi7indol und -/3,2,1-ii7chinolin der Formel

in der A ein Methylenrest oder Äthylenrest ist, und gewisse substituierte Derivate dieser Verbindungen. In

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dieser Patentschrift wird festgestellt, daß die Verbindungen anaigetische, antipyretische und entzündungshemmende Wirkungen, Antiserotoninwirkungen und eine ZNS-stimulierende Wirkung haben. Die Patentschrift beschreibt ferner Zwischenprodukte der Formel

in der A ein Methylenrest oder Ithylenrest ist, und die Cyclisierung -dieser Zwischenprodukte zu Pyridopyrrolindolen und -chinolinen.

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel ^v

worin O
X für O, SS oder ₅
η für 0 oder 1 und . t

m für 0 oder 1 steht,

die Reste R gleich oder verschieden sind und für Wasser-'stoffatome oder CH,-Gruppen stehen und einer dieser Reste ein C2-Cq-Alkylrest, ein Phenylrest, ein alkylrest, ein Furylrest, Thienylrest, Pyridylrest, Phenylrest oder ein Cn-C^Q-Phenylalkylrest, fiie aiii

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benachbarten Ringkohlenstoffatomen mit einem Methylendioxyrest substituiert ist, oder ein Phenylrest oder Crf-C-Q-Phenylalkylrest, der am Ring mit Methoxyresten, Äthoxyresten, Bromatomen, Chloratomen, Fluoratomen, Trifluonaethylresten oder Cj-C^-Alkylresten einfach, zweifach oder dreifach substituiert ist, sein tonnen in Fällen, in denen X für S und m für O steht, einer der Reste R in der Gruppe -RCR- ein -OCH,-Rest ist und in Fällen, in denen X für S und m für 1 steht, der Rest R in der Gruppe (CHR) eine Gruppe der Formel -OCH, sein kann,

R ein Wasserst off atom, ein C^-C^-Alkylrest, ein C,-C,--Alkenylrest, ein C^-Cc-Alkinylrest, ein C^-Cg-Cycloalkylrest, ein Co-C^-Alkoxycarbonylrest, ein Trifluoracetylrest oder ein substituierter C^-C^-Alkylrest ist, der als Substituent einen C^-Cg-Cycloalkylrest, einen Phenylrest, einen an benachbarten C-Atomen mit einem Methylendioxyrest substituierten Ehenylrest oder einen mit Methoxyresten, Äthoxyresten, Bromatomen, Chloratomen, Fluoratomen, Trifluormethylresten oder C^-C^-Alkylresten einfach, zweifach oder dreifach substituierten Phenylrest enthält, und

Z ein Wasserstoffatom, Chloratom oder eine CH,-Gruppe ist« Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der vorstehend genannten Verbindungen·

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind wertvoll als Sedativa. Einige dieser Verbindungen haben außerdem eine antidepressive, antihypertensive und antibakterielle t Wirkung.

Die Erfindung ist ferner auf die neuen Zwischenprodukte der Formeln II, III und IV und auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel II in der nachstehend beschriebenen Weise gerichtet.

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Gegenstand der Erfindung sind außerdem pharmazeutische Zubereitungen, die die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze enthalten, und die Verwendung dieser pharmazeutischen Zubereitungen für die Sedierung von Warmblütern.

Die Formel I umfaßt acht neue Ringsysteme:

2 3

Ia

2,3,8,9,10,11-Hexahydro-1H-pyrido/3^! ,4' :4,57pyrrol- £\,2,3-β£7/Ί,5/benzothiazepin

Ib

2_l3,8,9,10,11-Hexahydro-1H-pyrido/3^I,4':4,57pyrrol- £\,2, ϊ-elj/jy, 57benzoxazepin

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Ic

¹,4'

Id

1,2,7,8,9,10-Hexahydropyrido/5^f, £\,47benzoxazin

V^

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Ie

:4_f^7pyrrol -

If

¹ ,4·' : 4-,^pyrrol-

2,3,9,10,11,12-Hexahydro-1H_t5H-pyrido/5' /5,2,1-kl7/5,IZbenzothiazocin

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ίο

Ih

2,3,9,10,11,la-Hexahydro-IH^H-pyrido/B¹,4·:4,57pyrrolo-/3,2,1-kl7Z5,l7benzoxazocin

In den Formeln Ia- Ih ist der Ring C der Pyrrolring und der Hing D der Fyridinring» Die Hinge A und B bilden gemeinsam das 1,5-Benzothiazepinsystem in Ia₁ das 1,5-Benzoxazepinsystem in Ib, das 1,4—Benzothiazinsystea in Ic₁ das 1,4-Benzoxazinsystem in Id, das 4,1-Benzothiazepinsystem in Ie, das 4,1-Benzoxazepinsystem in If, das 5,1-Benzothiazocinsystem in Ig und das 5,1-Benzoxazocinsystem in Ih.

Nachstehend werden die entsprechenden Zwischenprodukte der Formel II genannt:

9 ι a 9

Ha

Hb

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lic lld

lie Hf

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ng

Hh

Ha: 2,3,4,5-Tetrahydro-5/(4-piperidyliden)amino7-1,5-benzothiazepin

Hb: 2,3,4,5-Tetrahydro-5/"(4-piperidyliden)amino7-1,5-benzoxazepin

Hc: 3,4-Dihydro-2H-4/l4-piperidyliden)amino7-1,4-benzothiazin

Hd: 3,4-Dihydro-2H-4/t4-piperidyliden)amino7-1,4-benzoxazin

He: 1,2,3,5-Tetrahydro-1/T4-piperidyliden)amino7-4,1-benzothiazepin

Hf: 1,2,3,5-Tetrahydro-1/i4-piperidyliden)aminQ7-4,1-benzoxazepin

Hg: 1,3,4,6-Tetrahydro-1/X4-piperidyliden)amino7-2H-5,1-benzothiazocin

Hh: 1,3,4,6-Tetrahydro-1β4-piperidy3 iden)amino7-2H-5,1-benzoxazocin

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Synthese Verbindungen der Formel I

Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem Verbindungen der Formel II vorzugsweise in Form ihrer Hydrochloride einfach in einem Lösungsmittel auf eine Temperatur von etwa 60 bis 200⁰G erhitzt werden,wie das Reaktionsschema A zeigt:

(CHR)₁

Lösungs mittel

. IyHCl +

CH₂ (CHR)_n

•HC1

II

2 1

R hat hier die gleiche Bedeutung wie R oder steht für einen Formylrest, Cp-C^-Alkanoylrest oder einen substituierten Formyl- oder Cp-C.-Alkanoylrest, wobei der Subsbituent ein C^-Cg-Cycloalkylrest, Phenylrest, ein an benachbarten C-Atomen mit einem Methylendioxyrest substituierter Phenylrest oder ein mit Methoxyresten, Äthoxyresten, Bromatomen, Chloratomen, Fluoratomen, Trifluormethyl- ·- resten oder C^-C.-Alkylresten einfach, zweifach oder dreifach substituierter Phenylrest ist, X» ^z# ⁿ» ^m

1
R und die Reste R haben die gleiche Bedeutung wie in Formel I mit der Ausnahme, daß R ■ /= » OCH, ist.

Als Lösungsmittel in der Reaktion (A) eignen sich beliebige polare Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedin-

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gungen inert sind. Beispiele solcher Lösungsmittel sind , Wasser, niedere Alkenole, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und Dioxan. Bevorzugt wird Isopropanol. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 80 bis 90⁰C. Die Reaktion kann bei vermindertem Druck oder erhöhten Drücken durchgeführt werden, jedoch wird vorzugsweise bei Normaldruck und bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmasse gearbeitet. Die Reaktion verläuft bei Verwendung von Ausgangsmaterialien der Formel lic.und Hd sehr schnell. Es genügt gewöhnlich, 5 Minuten bei 80 bis 90°C am Rückflußkühler zu erhitzen. Bei niedrigeren Temperaturen verläuft die Reaktion bei Verwendung von Ausgangsmaterialien der Formeln Ha und lib langsamer, aber eine Reaktionszeit von 24 Stunden ist in jedem Fall genügend.

Die Verbindungen der Formel II werden gewöhnlich in Form von Salzen mit Mineralsäuren wie HCl hergestellt und in der Reaktion (A) verwendet. Die Verbindung der Formel I wird' dann in Form ihres Salzes mit der entsprechenden Säure erhalten. Die freie Base der Formel I kann dann einfach durch Behandlung des Salzes mit einer Base, z.B. NlLOH, in einem Lösungsmittel, z.B. CHCl,, erhalten werden.

ρ Ein Ausgangsmaterial' der Formel II, in der R nicht für ein Wasserstoffatom steht, kann in der Reaktion (A) zur Herstellung der entsprechenden Verbindung der Formel I verwendet werden. Vorzugsweise wird jedoch gewöhnlich

2 eine Verbindung der Formel II, in der R ein Wasserstoffatom islv, unter üblichen Bedingungen zu einem Acylderivat acyliert oder zu einem Alkyiderivat oder substituierten Alkylderivat acyliert und reduziert oder alkyliert, wobei die Verbindungen der Formel I, in der R kein Wasserstoff atom ist, erhalten werden.

Die Sulfone und SuIfoxyde der Formel I können durch Oxy-

Ί dation einer Verbindung der Formel J, in der R ein

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^ * et ^

Acylrest ist, mit einem für solche Reaktionen üblichen Oxydationsmittel hergestellt werden. Als Oxydationsmittel eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxyd, organische Persäuren und Natriummetaperjodat für die Herstellung von SuIfoxyden und Kaliumpermanganat für die Herstellung von Sulfonen. Sulfone werden in einem neutralen Lösungsmittel, z.B. CHpCl₂ oder CHCl, bei O⁰ bis 25°C oder in Eisessig bei 50° bis 120⁰C hergestellt. Sulfoxyde werden in neutralen Lösungsmitteln bei Rückflußtemperaturen im Bereich von etwa 50° bis 75°C hergestellt.

1 Die Sulfone und Sulfoxyde der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist, können durch Hydrolyse von entsprechenden Verbindungen, in denen R ein Acylrest"ist, hergestellt- werden.

Wie bereits erwähnt, können Verbindungen der Formel I unmittelbar in Form von Salzen mit Mineralsäuren hergestellt werden. Diese Salze können durch Behandlung mit Basen in freie Basen umgewandelt werden, und die freien Basen können durch Umsetzung mit entsprechenden Säuren in üblicher Weise in die verschiedenen pharmazeutisch unbedenklichen Salze umgewandelt werden. Als Beispiele von Säuren, die mit Verbindungen der Formel I pharmazeutisch unbedenkliche Salze bilden, seien genannt: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, SuIfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, 4,4'-Methylen-bis(3-hydroxy-2-naphthoesäure-pamoicacid), Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, _r Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure,- Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure und Toluolsulfonsäure.

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Verbindungen der Formel II

Die Verbindungen der Formel II können durch die im Schema B dargestellte Reihe von Reaktionen hergestellt werden:

(CHR)-x

— G R

(CHR)

Reduktions mittel

(CHR) X-

in

C R

N CH,

(CHR)

IV

NaNO

CH₃COOH

(CHR)- X—C R

N CH₂ (CHR)_n

III

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(a)

^HCl/Äther

1
Hierin haben X, Z, R , η, m und die Reste R die bereits genannten Bedeutungen mit der Ausnahme, daß R f OCH, ist.

Zahlreiche Verbindungen der Formel V werden in.der Literatur beschrieben. Die Verbindungen, in denen m für 0 und η für 1 steht, werden durch Umsetzung von o-Aminothiophenol mit Acrylsäure oder einer entsprechend substi tuierten Acrylsäure oder durch Umsetzung von o-Aminophenol mit 3-Chlorpropionylchlorid oder einem substituierten 3-Chlorpropionylchlorid und anschließende Cyclisierung mit einer Base, z.B. KOH oder KOCoH₁-, in Äthanol hergestellt. Die Verbindungen, in denen m und η beide für 0 stehen, werden hergestellt durch Umsetzung des Natriumsalzes von o-Aminophenol mit 2-Chloracetylchlorid oder einem substituierten 2-Chloracetylchlorid oder durch Umsetzung von o-Aminothiophenol mit einem Alkylbromacetat oder einem entsprechend substituierten Alkylbromacetat. Das Natriumsalz von o-Aminophenol wird durch Umsetzung von o-Aminophenol mit Natriumhydrid in Benzol oder mit Natriumäthoxyd in Äthanol hergestellt. Die Reaktion zwischen o-Aminothiophenol und dem Bromacetat wird in Gegenwart von Natriumäthoxyd durchgeführt. Diese Reaktionen zur Herstellung von Verbindungen der Fbrmel V können in Äthanol am Rückflußkühler durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel V, ia.de.ien m für 1, η für O oder 1 und X für ein Schwefelatom stehan, können durch Umsetzung

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von 2-Nitrobenzylchlorid mit einer ct-Mercaptoessigsäure (im Falle von η = O) oder einer ß-Mercaptopropionsäure (im Falle von η = 1), Hydrierung der erhaltenen /"(2-Nitrobenzyl)thio_7säure und anschließendes Erhitzen der erhaltenen /(2-Aminobenzyl)thio7säure zur Cyclisierung hergestellt werden.

Verbindungen der Formel V, in der m für 1, η für 0 und X für ein Sauerstoffatom stehen, werden hergestellt durch Reduktion eines Aldehyds oder Ketons der Formel

NH.

S/N;»

mit Natriumborhydrid zum entsprechenden Benzylalkohol, Umsetzung des letzteren mit Chloracetylchlorid und anschließende Cyclisierung mit Natriumäthoxyd. Verbindungen der Formel V, in der m für 1, η für 1 und X für ein Sauerstoffatom stehen, werden hergestellt durch Umsetzung eines 3-Chlorpropionylehlorids mit einem 2-Aminobenzylalkohol in einem Lösungsmittel, z.B. wasserfreiem Äther, in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, bei einer Temperatur von O⁰C und anschließende Cyclisierung des hierbei gebildeten 2-(Chlorpropionamido)benzylalkohols mit Natriumäthoxyd.

Weitere Angaben über die Herstellung von Verbindungen der Formel V finden sich in der Veröffentlichung von Mills _: und Mitarbeitern in J. Chem. Soc, 2738 (1927), und in den USA-Patentschriften 3 075 967 und 3 463 773 und in der französischen Patentschrift 1 405 271.

Die Bedingungen für die Reaktionen B(1), (2) und (3) werden in den folgenden Beispielen ausführlich beschrieben. Ein Lösungsmittel, z.B. Äthanol, wird gewöhnlich

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verwendet, um die Auflösung der Nitrosoverbindung der Formel III zu erleichtern. Nach der Umsetzung mit dem Piperidon wird das Hydrazon der Formel II als freie Base isoliert. Diese Base wird dann vorzugsweise durch Behandlung mit einem Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, der mit gasförmiger HGl gesättigt ist, in ein Salz umgewandelt.

Als Alternative zur Reaktion B(3) kann die Hitrosoverbindung der Formel III zu einem Hydrazin reduziert, das Hydrazin isoliert und dann mit einem entsprechenden Piperidon umgesetzt werden. Diese Reaktionen werden durch das Schema (C) veranschaulicht:

(1)
III

Reduktions

> ζ

mittel

-CH₂ (CHR)_n

VI

(2)

VI + 0«/ N-R¹

Äthano 1/HC-KfO

II-HCl

Die Reaktion (C)(1) wird in einem Lösungsmittel, z.B. Äthanol, durchgeführt. Zinkstaub und Essigsäure können ebenso wie in der Reaktion (B)(3) verwendet werden, jedoch sind auch andere Reduktionsmittel geeignet. Bei-» spielsweise kann eine katalytische Hydrierung oder eine Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid -oder Natriumdihydrobis(2-methoxyäthanolato)aluminat vorgenommen werden. Nach Beendigung der Reaktion (C)(1) wird das Hydrazin der Formel VI isoliert und dann in Äthanol, das mit gasförmiger HCl gesättigt ist, aufgelöst. Die Reaktion (C) (2) wird in diesem Medium bei der Rückflußtemperatur

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etwa 0,5 bis 6 Stunden durchgeführt.

Verbindungen der Formel I, die mit einem Methoxyrest am Ring A substituiert sind, können nach den folgenden Beaktionsschema ^ta hergestellt werden.

CH₃OH

H-N

NaOH

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ICH₃OH

H-N

HOCH.

NaOH CP ~ C-N.

Verbindungen der Formel I₅ die am Hing A substituiert sind, können 1, 2 oder 3 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und liegen somit in stereoisomeren Formen vor. Die Erfindung umfaßt alle diese Stereoisomeren und ihre Gemische. Das Beispiel 109 veranschaulicht die Trennung des Razemats unter Isolierung einer seiner optisch aktiven Komponenten. ^:

Beispiel 1

Eine Lösung von 110,4 g Natriumnitrit' in 220 ml Wasser wird tropfenweise zu einer gut gerührten, in einem Eisbad gekühlten Lösung von 181.5 g 2,3,4,5-Tetrahyarobenz.o-309882/ 1 436

thiazepin in 600 ml Eisessig gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch JO Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der kristalline Feststoff wird mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Durch Umkristallisation aus Hexan wird die gewünschte Verbindung in Form von cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 85 bis 86⁰C erhalten.

Beispiele 2 bis 20

Die folgenden Verbindungen werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt:

2) 2,3,4, ^-Tetrahydro^-methyl^-nitroso-i, 5-benzothiazepin, cremefarbene Kristalle, Schmelzpunkt 64 bis 65°C.

3) 2,3»4,5-Tetrahydro-3-niethyl-5-nitroso-'1,5-benzothiazepin, gelbe Flüssigkeit.

4) 2,3,4,5-Tetrahydro-2,2-dimethyl-5-nitroso-1,5-benzo— thiazepin, cremefarbene Kristalle.

5) 2,3»4,5-Tetrahydro-5-nitroso-2-phenyl-1,5-benzothiazepin, gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 112 bis 114⁰C.

6) 2,3,4,5-Tetrahydro-5-nitroso-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin, cremefarbene Kristalle, Schmelzpunkt 127 bis 129°0.

7) 2-(p-Chlorphenyl)-2,3»4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin, viskose braune Flüssigkeit.

8) 2,3-Dihydro-4-nitroso-4H-1,4-benzothiazin, rötlich-^: braune Flüssigkeit.

9) 1,2,3,5-Tetrahydro-1-nitroso~4,1-benzothiazepin, hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 88 bis 89°C.~

10) i^^^-Tetrahydro-i-nitroso^H^I-benzothiazocin, hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 56 bis 58°C

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11) (±)_2-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-nitroso-1,5-benzothiazepin, gelbe Flüssigkeit.

12) (i)-2,3,4,5-Tetrahydro-5-nitroso-2-propyl-1,5-benzothiazepin, gelbe Flüssigkeit.

(i)_2,3,4,5-Tetrahydro-5-nitroso-2-pentyl-1,5-benzothiazepin, gelbe Flüssigkeit.

(i)_2,3,4,5-Tetrahydro-5-nitroso-2-nonyl-1,5-benzothiazepin, gelbe Flüssigkeit.

15) (i )-2-Heptyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-nitroso-1,5-benzo-r tbiazepin, gelbe Flüssigkeit.

16) (i)_3,4-Dihydro-2-methyl-4-nitroso-2H-1,4-benzothiazin, gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 40 bis 41°C.

17) 7-Clllor-1,2,3,5-tetrallydΓo-1-nitroso-4,1-benzothiazepin

18) 8-Clilor-i, 3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin

19) 1,2,-5,*,-Tetraliydro-7-methyl-5-iiitroso-1,5-benzothiazepin

20) 2,3-Dihydro-6-methyl-4-nitroso-4H-1,4-benzothiazin

Beispiel 21

2,3,8,9,10,11-Hexahydro-1H-pyrido/3^l,4':4,57pyrrol-/^ ,2,3-ef7/^,^^benzothiazepinhydrochlorid

7OO ml Eisessig werden tropfenweise zu einem in einem Eisbad gekühlten und kräftig gerührten Gemisch von 62 g S^^^-Tetrahydro-^-nitroso-i^-benzothiazepin, 49 g 4-Piperidonhydrochloridmonohydrat, 400 ml wasserfreiem Äthanol und 140 g Zinkstaub gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Rückstand wird mit einer

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geringen Äthanolmenge gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eine Stund,e auf 65 "bis 7O°C erhitzt, worauf das Äthanol und die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert werden. Die als Bückstand verbleibende viskose Flüssigkeit wird in der Mindestmenge Wasser gelöst und unter Rühren zu einem Überschuß von gut gekühltem 25%igem Natriumhydroxyd gegeben. Das Gemisch wird mit Chloroform gut extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gut gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Rückstand verbleibt nach Verreiben mit Äther und Abkühlung die gewünschte Verbindung in Form von cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 113 bis 115°G. Ein-e Probe dieses Hydrazone schmilzt nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 115 bis 117°C.

Das vorstehend genannte Hydrazon wird in sein Hydrochlorid umgewandelt, indem es in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren zu einem Überschuß von wasserfreiem Äther, der mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, gegeben wird. Eine Lösung-Suspension von 25 g des so erhaltenen Hydrochlorids in 500 ml Isopropanol wird 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, in einem Eisbad gekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit wasserfreiem Äther gewaschen und aus einer großen Menge wasserfreiem Äthanol umkristallisiert, wobei 2,3,8,9,10,11-Hexahydro-1H-pyridoZ3^l ,4' :4-,57pyrrol-/f,2,3-ef_7/^ ,S/benzothiazepinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 293 bis 295⁰C (Zers.) in Form von farblosen Kristallen erhalten wird. Das entsprechende Lactat und* Acetat, die beide zu mehr als 10 % in Wasser löslich sind, schmelzen bei I73 bis 175⁰C bzw. 129 bis 130⁰C.

Beispiele 22 bis 59 Die folgenden Verbindungen werden auf die in Beispiel 9

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beschriebene Weise hergestellt:

22) (i)-2,3,8,9,10,11-Hexahydro-3~phenyl-1H-pyrido-

/3',4-' :4,$7pyrrol ^,2,3-ef7Z^,!^enzothiazepinhydrochlorid, Schmelzpunkt 276 bis 278⁰C (Zers.)

23) (i)-3-(p-Ghlorphenyl)-2,3,8,9,10,11-hexahydro-1H-pyrido/3¹ ,4' ^,^pyrrol/i ,2,3,-e£7Z^ ,57benzothiazepinmethansulfonat, Schmelzpunkt 206 bis 207°C (Zers.)

24) (i)-2,3,8,9,10J1-Hexahydro-3-(3,4,5-trimethoxyphenyD-iH-pyridoZB¹ ,4' :4,57Py^rOlZ⁷T, 2,3-benzothiazepinhydrochlorid, Schmelzpunkt 284-285 C (Zers.)

25) (±)-2_l3,8,9,10_i11-Hexahydro-2-methyl-1H-pyrido-

C3¹,4' :4,57pyrro 1/^,2,3-ef7/^,57^enzothiazepinhydrochlorid, Schmelzpunkt 276 bis 277°C (Zers.)

26) (i)-2,3,8,9,10,11-Hexahydro-3-methyl-1H-pyrido

/3' ,4' :4,57pyrrol/^, 2,3-ef7/^i, 57benzothiazepinhydrochlorid, Schmelzpunkt 276 bis 278°G (Zers.)

27) 2,3,8,9,^/l0,11-Hexahydro-3,3-dimethyl-1H-pyrido-

Z3¹ j⁷··¹ :4,57pyrrol^l,2,3-ef7^^:ii,5/l3enzot]iiazepinhydrochlorid, Schmelzpunkt 298 bis 300°G (Zers.)

28) i^^jS^jiO-Hexanhydropyrido^¹ ,4' :4,§7pyrrol-

/Λ ,2,3-äe7fl,^benzothiazinhydrochlorid, Schmelzpunkt 2^0 bis 292°C (Zers.)

29) 2,3,8,9,10,11-Hexahydro-1H-pyrido/5\4-' :4,57pyrrol-

, 57benzothiazepin-9-carbonsäureäthyl-

ester, Schmelzpunkt 168 bis 170⁰C (Zers.)

30) 2,3,8,9,10,11-Hexahydro-9-methyl-1H-pyrido/3^l,4· :4, pyrrol/^,2,3-ef7Z^ ₅ ^/benzothiazepinhydrochlorid, Schmelzpunkt 268 bis 270⁰C (Zers.)

31) 9-(Cyclopropylmethyl)-2,3,8_i9,10,11-hexahydro-1H-pyrido/3¹ ,4' ^,^pyrrol/⁵! ,2,3~ef7Z^ ,57benzothiazepinhydrochlorid, Schmelzpunkt 256 bis 258⁰C (Zers.)

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32) g-

Z3¹»4¹ :4,57pyrrol/^,2,3-e:fJY^,!^benzothiazepinhydrochlorid, Schmelzpunkt 265 bis 267°C (Zers.)

33) 2,3,8,9,10,11-Hexahydrό-9-phenäthyl-IH-pyrido-

/3' ,4' :4,57pyrrol^,2,3-efJZ%57benzothiazepinhydrochlorid, Schmelzpunkt 260 bis 262°C (Zers.)

34.) (±)-2,3,8,9,iO,11-Hexahydro-9-phenäthyl-3-phenyl-iH-pyrido/3¹ ,4' ^,

methansulfonat, Schmelzpunkt 193 bis 195°C

35) 1,2,7,8,9,10-Hexahydro-8-phenäthylpyrido/3',4·:4 pyrrol/^ ,2,3-de7/^,^zl7benzothiazinhydrochlorid, Schmelzpunkt 265 bis 267⁰C (Zers.)

36) 9-Butyl-2,3,8,9,iO,11-hexahydro-1H-pyrido/3',^/<-¹ pyrrol/'T, 2,3-ef7Z^»57benzothiazepinhydrochlorid, Schmelzpunkt 260 bis 262⁰C (Zers.)

37) 9-Cyclopropyl-2,3,8,9,10,11-hexahydro-1H-pyτido-/3« ,4· ^,S/pyrrol^^^-efJZ^iS/ben chlorid, Schmelzpunkt .248 bis 250°C (Zers.)

38) i^^e

pyrrol/^,2,3-d§7/t,47benzothiazinhydrochlorid, Schmelzpunkt 270 bis 272⁰C (Zers.)

39) I^^^^OjH-Hexahydro^H-pyridoZB'A¹ :4,57pyrrol-/3_i2-1-jk7Z^»l7benzothiazepinhydrochlorid, weißliche Kristalle, Schmelzpunkt 277 bis 278°C (Zers.)

40) 2,3,9,10,11,12-Hexahydro-1H,5H-pyridoZ3^f,4':4,57-pyrrol/3 »2,1~kl7/5»ITbenzothiazocinhydrochlorid, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 260 bis 262°C _: (Zers.)

41) (i)-9-Cyclopropyl-2,3»8,9,10,11-hexahydro-3-methyl-IH-pyrido/3¹ ,4· ^,

pinhydrdchlorid, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 248 bis 25O°C (Zers.)

309 882/U.3 6

42) (-)-2,3,8,9,10,11-Hexahydro-3-propyl-IH-pyrido-

Z3¹ ,4' :4,57pyrrol/1,2,3-ef7/^:5l ,57benzothiazepinhydrochlorid, farblose, glänzende Kristalle, Schmelzpunkt 275 bis 277°C (Zers.)

43) S-Cyclopropyl-I^^S^IO-hexaliydropyrido/B¹ ,4» :4,

, 2,3-de7/^?l ,47benzothiazinhydrochlorid, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 238 bis 24O⁰C

44) (±)_3_Äthyl-2,3,8,9,10,11-hexahydro-1H-pyrido-

/3*,4' ^,SZpyrrol/i^^-efJZ/ij^/benzo^iazepinhydro chlorid, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 263 bis 26£°C (Zers.)

45) (±)-2,3,8,9,10,11-Hexahydro-3-nonyl-1H-pyrido-

/3' ,4' ^,^pyrrolZ^^^-efZ/i^benzothiazepinhydro chlorid, farblose'Kristalle, Schmelzpunkt 268 bis 270°C (Zers.)

46) (-)-8-Cyclopropyl-1,2,7,8,9,1O-hexahydro-2-methylpyrido/3¹ ,4' :4,^pyrrol/I ^^-de/Z^i^t/benzothiazinhydrochlorid, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 268 bis 270⁰C (Zers.)

47) (i)-2,3,8,9,10,11-Hexahydro-3-pentyl-1H-pyrido-/3' ,4' ^,S/pyrrolZ^^-efJZ^S/benzothiazepinhydrochlorid, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 273 bis 275°C (Zers.)

48) (-)-9-Cyclopropyl~2,3,8,9,10,11-hexahydro-3-pentyl-IH-pyrido/3¹ ,4· ^,S/pyrrol/'I^^-efZ^^benzothiazepinhydrochlorid, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 240 bis 242⁰C (Zers.) ^c

49) (-)-9-(Gyclopropylmethyl)-2,3,8,9,10,11-hexahydro-3-methyl-IH-pyrido/3¹ ,4' :4,57pyrrο 1/Ά ,2, 3-et7^,5jbenzothiazepinhydrochlorid, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 248 bis 249°C (Zers.)

309882/U36

50) 8-(CyclopropyImethyl)-1,2,7,8,9»lO-hexahydropyrido-/3* ,4· :4,!^pyrro 1/^,2,3-de7/^,4jnDenzothiazinhydroehlorid, weißliche Kristalle, Schmelzpunkt 255 bis 256°C (Zers.)

51) (±)_3-Heptyl-2,3,8,9,^/10,11-hexahydro-1H-pyrido-

/5' ,4' :4,f^pyrrol/i,2,3-ef7Zi ,i^enzothiazepinhydrochlorid, farbloses Pulver, Schmelzpunkt 278 bis , 280⁰C (Zers.)

52) (-)-2,3,8,9,10,11-Hexahydro-3,9-dimethyl-1H-pyrido-

chlorid, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 256 bis 257°C (Zers.)

53) (i)-9-Benzyl-2,3,8,9,10,'11-hexahydro-3-methyl-1H- " pyrido/3¹ ,4· ^,^pyrrol/'l^^-efj⁷/^ ,57benzothiazepinhydrochlorid, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 255 bis 257°C

54) e-Chior-I^^^JO^I-hexahydro-^H-pyridoZB¹^· :4,57-pyrrol/$,2,1-ok7Z4,1_7benzothiazepinhydrochlorid

55) 6-Chlor-9-cyclopropyl-1,2,8,9,10,11-hexahydro-4H-pyrido/3¹,4':4,57pyrrolZ3,2,1-ok7Z4,l7benzothiazepinhydrochlorid

56) 7-Chlor-2,3,9,^/10,11,12-hexahydro-1H,5H-pyrido-

/3' ,4' ^,S/pyrrol/B^^-kl/ZBtl/benzothiazocinhydrochlorid

57) 7-Chlor-2,3,9,^/IO,11,12-hexahydro-10-methyl-1H,5H-pyrido/3¹ ,4' ^,^pyrrol/B^^-kl/ZBji/benzothiazocinhydrochlorid

58) ^^,S^jlOjH-Hexahydro-e-methyl-IH-pyrido/B'^¹ :4,57-pyrrol/f, 2, ~5-efJ3 , ^/benzothiazepinhydrochlorid

59) 8-Cyclopropyl-1,2,7,8,9,10-hexahydropyridoZ3',4':4,5/-pyrrol/Ί,2,3-de7Z^,^benzothiazinhydrochlorid

309882/U3S

Beispiel 60

9-Allyl-2,3,8,9,10,11-hexahydro-1H-pyrido/3',4' :4, 57-pyrrol/T,2, ί-βίτ⁷/⁷!, is/benzothiazepinhydrochlorid

2,4 g Allylbromid wird auf einmal unter Rühren zu einem Gemisch von 4,9 g 2,3,8,9,10,11-Hexahydro-1H-pyrido/3¹ ,4' :4,57pyrrol/i ,2,3-ef_7/i , 57benzothiazepin, 50 ml absolutem Äthanol und 5 g pulverförmigem wasserfreiem Natriumcarbonat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter weiterem Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Es wird dann gekühlt und in einen Überschuß von Eis und Waseer gegossen. Der sich abscheidende klebrige Halbfest-Stoff wird" mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-' extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in der erforderlichen Menge wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wird zu einem Überschuß von wasserfreiem Äther gegeben, der mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist. Der hierbei abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und aus Isopropylalkohol und wasserfreiem Ätlier umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 235 bis 236⁰C (Zers.) erhalten wird.

Beispiel 61

2,3,8,9,10,11-Hexahydro-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrido Z5¹,4' :4,i^pyrrol/i ,2,3-BfJT⁷I, 57benzothiazepin

19,7 g Trifluoressigsäureanhydrid wird auf einmal zu einer gut gekühlten und gerührten Lösung von 15,1 g 2,3,8,9,10,11-Hexahydro-1H-pyrido/3',4':4,57pyrrol-/T,2,3-ef7/fi,5/benzothiazepin in 50 ml wasserfreiem Pyridin gegeben. Das erhaltene Gemisch wird JO Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in einen Überschuß

309882/U36

von Eis und Wasser gegossen, das 75 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Der abgeschiedene Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und aus Tetrahydrofuran-Pentan umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 140 bis 14-2⁰C erhalten wird.

Beispiel 62

2,3,8,9,10,11-Hexahydro-9-(3»4,5-trimethoxybenzyl)-1H-pyrido/3' ,4' :4, 5/pyrrol/i ,2,3-ef_7/1,57benzothiazepin

Eine Lösung von 2,3 g 3»4-,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 25 ml CHCl, wird tropfenweise zu einem kräftig gerührten Gemisch einer Lösung von 2,3 g 2,3, 8,9,1O,11-Hexahydro-IH-pyrido/3¹ ,4' ^,S/pyrrol/f^^-efJZ⁷! ,57benzothiazepin in 50 ml Chloroform und 50 ml gesättigter Natriumcarbonat— lösung in Wasser gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt, worauf die Chloroformschicht abgetrennt, nacheinander mit Wasser, 2N-Salzsäure und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Die als Rückstand verbleibende viskose Flüssigkeit wird mit Äther verrieben und der hierbei erhaltene Feststoff filtriert und aus.Tetrahydrofuran und Hexan umkristallisiert, wobei 2,3,8,9,10,11-Hexahydro-9-(3,4-,5-trimethoxybenzoyl)-1H-pyrido/3^l,4·:4 pyrrol/i ^2^~eflJ//\,57benzothiazepin vom Schmelzpunkt 183 bis 185°C erhalten wird. Durch Reduktion auf die in Beispiel 64 beschriebene Weise wird die gewünschte Verbindung erhalten. t

Beispiel 63

9-Z2-(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl7-2,3,8,9,10,11-hexahydro-IH-pyrido/3¹ ,4' :4, 5_7pyrrol/i ,2, 3-ef7Zt, 57benzothiazepin

309882/1436

Eine Lösung von 8 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Chloroform wird auf einmal zu einer gerührten Lösung von 9,2 g 2,3,8,9,10,11-Hexahydro-1H-pyrido/3^l ,4' :4,57p_yrrol-/1,2,3-ef7/^»57tenzothiazepin und 7,6 g (3,4-Dimethoxyphenyl)essigsäure in 250 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird dann 1 Stunde gerührt und filtriert. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die als Rückstand verbleibende viskose Flüssigkeit wird mit Äthanol zerrieben. Der hierbei erhaltene Feststoff wird filtriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 232 bis 233°C erhalten wird.

Beispiel" 64 ·

9- ( 3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2,3,8,9,10,11-hexahydro-1H-pyrido/3' ,4' :4, ^pyrrol/T, 2, 3-ε£7ΖΪ, 57b enz ο thiazepin-

hydroChlorid

10 g einer 75%igen Lösung von Natriumdihydrobis(2-methoxyäthanolat)aluminat in Benzol wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung-Suspension von 4,1 g 9-/2-(3,4--Dimethoxyphenyl)ac ety17-2,3,8,9,10,11-hexahydro-1H-pyrido/3¹ ,4* :4,57Py^oI/⁷! ,2, 3-ef_7/1,57benzothiazepin in 100 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 2 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt, in einem Eisbad gekühlt und mit 20 ml 20%igem wässrigem Natriumhydroxyd behandelt, das zunächst tropfenweise und anschließend schnell zugesetzt wird. Das Gemisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Benzol- und Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die als Rückstand verbleibende viskose Flüssigkeit wird in der erforderlichen Menge wasserfreiem Tetrahydrofuran

309882/U36

" ²⁹ " 2330713

gelöst. Die Lösung wird zu einem Überschuß von wasserfreiem Äther gegeben, der mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist. Der hierbei gebildete Peststoff wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gut gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 253 bis 255°C (Zers.) erhalten wird.

Beispiel 65

2,3,8,9_i10,11-Hexahydro-iH-pyrido/3^l,4-·:4,57pyrrol-/Λ, 2,3-ef_7/*l, 57benzothiazepinmethansulf onat

Eine Lösung von 5 ' g 2,3,8,9,10,11-Hexahydro-IH-pyrido-/3¹ ,4-' :4,57pyrrol^fl,2,3-ef7/^,57benzothiazepin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf einmal unter Rühren zu einer Lösung von 2,5 g Methansulfonsäure in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Salz wird unmittelbar ausgefällt, worauf das Gemisch gekühlt und filtriert wird. Der Feststoff wird mit wasserfreiem Tetrahydrofuran und dann mit wasserfreiem Äther gewaschen. Er wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 225 bis 226°C (Zers.) erhalten wird.

Beispiel 66

2,3,8,9,10,11-Hexahydro-iH-pyrido/3' Λ¹ :4, 57pyrrol-/Λ, 2,3-ef7^fl, 5.7benzothiazepin-4-oxydmethansulf onat

Eine Lösung von ,3,2 g m-Chlorperbenzoesäure einer Reinheit von etwa 85 % in 100 ml CH₂Cl₂-wird auf einmal

₂₂

unter Rühren zu einer auf -20⁰C gekühlten Lösung von 5,1 g 2,3,8,9,10,11-Hexahydro-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrido/3',4-¹ :4,5/pyrrol/^ ,2,3-ef7/^ ,57benzothiazepin in 150 ml CH₂Cl₂ gegeben. Das Gemisch wird I5 Minuten bei -20⁰C gerührt und dann mit 100 ml wässrigem Natrium-

309882/U36

bicarbonat (gesättigte Lösung) extrahiert. Das p wird abgetrennt, worauf mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Die als Rückstand verbleibende viskose Flüssigkeit wird mit wasserfreiem Äther verrieben und das Gemisch zur Entfernung des Äthers eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthanol aufgenommen, mit 8 ml 10%igem NaOH behandelt, eine Stunde am Rückflußkühler erhitzt und gekühlt. Der größte Teil des Äthanols wird aus dem Gemisch unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die· vereinigten Chloroformschichten werden'mit■ Wasser gut gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die als Rückstand verbleibende schwere viskose Flüssigkeit wird in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird unter Bewegung zu einer Lösung von 2,8 g CH^SO,H in wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Der hierbei abgeschiedene Feststoff wird filtriert, mit Tetrahydrofuran und dann mit Äther gewaschen und aus einem Gemisch von Isopropanol, Äthanol und wasserfreiem Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt 241 bis 242⁰C (Zers.).

Beispiel 67

(-)-3-Chlor-2,3,8,9,10,11-hexahydro-9-(trifluoracetyl)-IH-pyrido/3¹ ,4' :4,^pyrrol/i ,2,3~efJYi ,57benzothiazepin

Eine Lösung von 3,9 g Sulfurylchlorid in 10 ml Chloroform wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 10,2 g 2,3,8,9,10,11-Hexahydro-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrido-/3¹,4';4,57pyrrol-/^,2,3-ef7/1_t$7benzothiazepin in 240 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf

die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert 3Q9882/U36

werden. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Pentan umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 133 bis 134 C erhalten wird.

Beispiele 68 bis 80

Unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials werden auf die in Beispiel 67 beschriebene Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:

68) (i)-3-Chlor-2,3,8,9,^/l0,ⁱ11-hexahydro-3-methyl-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrido/3^f ,4·' :4, 57pyrrol/t,2,3-efTZ⁷!,^/benzothiazepin ·

69) (±)-3-Chlor-2,3,8,9,10,11-hexahydro-2-methyl-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrido/3',4':4,$7pyrrol/1,2,3-ef_7Z^, 57benzothiazepin

70) (ί)-3-Chlor-2,3,8,9,1O,11-hexahydro-3-propy1-9-(tri fluoracetyl)-1H-pyrido/3',4':4,57pyrrol/^,2,3-ef7-,^7benzothiazepin

71) (i)-3-Chlor-2,3,8,9,10,11-hexahydro-3-pentyl-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrido/3',4':4

72) (i)-3-Chlor-2,3,8,9,10,11-hexahydro-3-nonyl-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrido/3',4':4,57pyrrolZ^,2,3-ef7- /Λ , 57benzothiazepin

73) (i)-3-Chlor-2,3,8,9,10,11-hexahydro-3-phenyl-9-(trifluoracetyl)-1H-pyridoZ3^f,4':4,57pyrrol/^,2,3-ef7- /Λ ,57benzothiazepin

74) (_i)-3-Chlor-3-äthyl-2,3,8,9,1O,11-hexahydro-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrido/5·,4' ^,S/pyrrol/^,2,3-,57benzothiazepin

309882/14 36

75) (+)-3"Chlor-3-lieptyl-2,3,8,9,10,11-hexahydro-9-

(trifluoracetyl)-1H-pyrido/3^l,4':4,57pyrrol/?1,2,3-,57benzothiazepin

76) (i)-3-Chlor-3-(p-chlorphenyl)-2,3,8,9,10,11-liexahydro-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrido/3^f,4':4,57pyrrol /Ί,2, 3-ef_7Z*l , 57t>enzothiazepin

77) (i)-3-Chlor-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,8,9,10,^/l1-

hexahydro-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrido/3',^¹:4,57-

,57benzothiazepin

78) (_:j_:)-3-Chlor-3-cyGlohexyl-2,3,8,9,10,^/Tl-hexahydro-9 (trifluoracetyl)-1H-pyrido/5' ,A·· :4 >57benzothiazepin

79) (+)-2-Chlor-1,2,7,8,9,lO-hexahydro-^-methyl-S-(tri fluoracetyl)pyrido/3',4' :4,57pyrrol^,2,3-benzothiazin

80) (i)-2-Chlor-1,2,7,8,9,10-hexaliydro-8-(trifluoracetyl)pyrido/3',4':4,57pyrrol/i,2,3-de7/^,47benzothiazin

Beispiel 81

(i)-2,3,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrido/3',4':4,57pyrrol/^,2,3-ef7/^,£7benzothiazepin

Ein Gemisch von 5,5 g (i)-3-Chlor-2,3,8,9,10,11-hexahydro-9-(tririuoracetyl)-1H-pyridoZ3',4·:4,57pyrrol-. /1,2,3-ef7/^,57benzothiazepin und 75 ml Methanol wird _; avif dem Dampfbad 30 Minuten am Bückflußkühler erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 155 bis 156°C erhalten wird.

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Beispiel 82 bis 94-

Unter Verwendung der Verbindungen der Beispiele.68 bis als Ausgangsmaterialien bei dem in Beispiel 81 beschriebenen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

82) (+_l)-2_i3,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-3-methyl-9-(trifluoracetyl)-1H-pyridoZ3' ,4-' :4·'

83 ) (±)-2,3,8,9,10, H-

(trifluoracetyD-IH-pyrido/B¹ ,4·' : 4,57PyIToI/^, 3-, 57benzothiazepin

84-) (O^^e^lOjii (trifluoracetyl)-1H-pyrido/3^f

85) (+_)-2_i3,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-3-pentyl-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrido/3' ,4-' :4, »5/benzothiazepin

86) (O-2,3,8,9,10,11 -

(trifluoracetyl)-1H-pyrido/3^l ,4-' ^,S/pyrrolZ^ ,2,3-, 57benzothiazepin

87) (i)-2,3,8,9,10,11 -Hexahydro^-methoxy^-phenyl-g-(trifluoracetyl)-IH-pyridoZB¹ ,4-' ^,^pyrrolZ^ ,2,3-etJ/Ά,57benzothiazepin

88) (+_)-3-Äthyl-2,3,8,9,10,11-hexahydro-3-methoxy-9-(trifluoracetyl)-1H-pyridoZ3' ,4-' :4-, , 57benzothiazepin

89) (i)-3-Heptyl-2,3,8,9,10,11-hexahydro-3-methoxy-9-(trifluoracetyl)-1H-pyridoZ3' ,4·· ^, , 57benzothiazepin

309882/1436

90) (0-3-(p-Chlorphenyl)-2,3,8,9,10,11-hexahydro-5-metho.xy-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrido/3',4':4,57py rol/T,2,3-ef7Z^ιiz/benzothiazepin

91) (+_)-3,4-Dimethoxyphenyl-2,3,8,9,10,11-hexahydro-3 methoxy-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrido/3·,4':4 pyrrol/i, 2,3-ef7/^ , ^7benzothiazepin

92) (O-3-0yclohexyl-2,3,8,9,10,11-hexahydro-3-methoxy 9-(trifluoracetyl)-1H-pyrido/3',4':4,57pyrrol-/Ί ,2,3-ef7Z^,5/benzothiazepin

93) (+_)-1,2,7,8,9,10-Hexahydro-2-methoxy-2-methyl-8-. (trifluoracetyl)pyrido/3·,4·:4_v57pyrrolZ^,2,3 3,4_7benzothiazin

94) C+^>)-1,2,7,8,9,10-Hexahydro-2-methoxy-8-(trifluoracetyl)pyrido/3',4' ^^/pyrrol/T^^-deJ/t ,47benzothiazin -

Beispiel 95

(i)-2,3,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-1H-pyrido/3^l4^l : ^»S/pyrrolZ^^^-ef/Z^iS/benzothiazepinmaleat (1 :1)

Ein Gemisch von 4,8 g (ί)-2,3,8_i9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrido/3'»4¹:4,57pyrrol-/^^^-ef/Z^ljS/benzothiazepin, 50 ml Äthanol und 10 ml 5%igem wässrigem Natriumhydroxyd wird eine Stunde am Rückflußkühler erhitzt, worauf der größte Teil des Äthanols unter vermindertem Druck abdestilliert wird. _; Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Die als Rückstand verbleibende viskose Flüssigkeit wird in der Mindestmenge wasserfreiem Äther gelöst und zu einer Lösung von 1,6 g/in der erforderlichen Menge

1tSV^säure

ORIGINAL INSPECTK)

an wasserfreiem Äther gegeben. Der hierbei abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 165 bis 166°C erhalten wird.

Beispiele 96 bis 108

Unter Verwendung der Verbindungen der Beispiele 82 bis 94- als Ausgangsmaterialien bei dem in Beispiel 95 beschriebenen Verfahren und anschließende Umwandlung der Maleate in die freien Basen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

96)" (+_)-2_>$»8»9»¹0_i'¹'¹

pyrido/3¹ ,4-' :4,^pyrrol/%2,3-efJ⁷/^:1 ,^/benzothiazepin

97) (+_)-2,3,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-2-methyl-1H-pyrido/5' ,4-· :4_t57pyrrol/^ ,2,3-β£7/Ί ,5/benzothiazepin

98) (_:f)-2,3_i8_t9,10_t11-Hexahydro-3-methoxy-3-propyl-1H-pyrido/3¹ ,4-' :4,57pyrrol/^ ^2^3-&Χ7/^ ,57benzothiazepin

99) (±)-2,3,8,9,10,1i-Hexahydro-^-methoxy-J-pentyl-IH-pyrido/3¹ ,4' .^,^pyrrol/i ,2, ^-efJ/Λ ,57benzothiazepin

100) (_+)-2,3,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-nonyl-1H-pyrido/5',4':4,57pyrrol^,2,3-BfJ⁷/^,57benzothiazepin

101) (+.)-2,3,8,9,10,H-Hexahydro-J-methoxy-J-phenyl-IH-pyrido/3¹ Λ' :4-,57pyrrolZ^,2, J-eXj/Λ , 5_7benzothiazepin

102) (+_)-3-Äthyl-2,3,8,9,^/lO,11-hexahydro-3-methoxy-1H- ^: pyrido/3¹ ,4-¹ :4,57pyrrol/^ ,2,3-ef7Z"1,57benzothiazepin

103) (±.)-3-Heptyl-2,3,8,9,10,11-hexahydro-3-methoxy-1H-pyrido/3¹ ,4-' ^,^pyrrol/t^^-efZ/⁷! ,5_7benzothiazepin

104) (i)-3-(p-Chlorphenyl)-2₁3,8,9,10,11-hexahydro-3-methoxy-IH-pyrido/3¹ ,4-' :4,57pyrrol/1,2,3-ef7/^ ,57-benzothiazepin

309882/U3 6

105) (£)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3,8,9,^0,11-hexa-

hydro^-methoxy-HI-pyrido^¹ ,4' : 4, ^pyrrol/⁵! ,2,3-, 57benzothiazepin

106) (_+)-3-Cyclohexyl-2,3,8,9,10,11-hexaliydro-3-niethoxj-IH-pyrido/3¹ ,4' ^,^pyrrol/⁷! ,2,3-ef7Zi ,57°enzothiazepin

107) (±)-1,2,7,8,9,10-Hexahydro-2-methoxy-2-metliylpyrido/3¹,4' :4, ^pyrrol/⁷! ,2,3-de7/^:l ,47benzothiazin

108) (+)-1,2,7,8,9,10-Hexahydro-2-methoxypyrido/3',4^l: 4, S/pyrrol/i , 2,3-deJ⁷/⁷i ,47^Denzothiazin

Beispiel 109 (i)-2,3,8,9,10,11-Hexaiiydro-3-methyl-1H-pyrido/3^l,4·:

4,57pyrrol/^ , 2,3-ef7/^ , ^/benzothiazepinliydrochlorid

(±)_2,3,8,9,1O,11-Hexahydro-3-methyl-1H-pyrido-Z5¹ ,4' :4,57pyrrol/1,2,3-ef7/fl,57benzothiazepinliydrochlorid wird durch. Behandlung mit Ammoniumhydroxyd, Extraktion mit CHGl;,, Abdampfen des Lösungsmittels und IMkristallisation des Rückstandes aus Hexan in seine Base vom Schmelzpunkt 110 bis 112°C umgewandelt. Eine Lösung von 8,6 g dieser Base in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 9»8 g (-)-2,3:3,6-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäurehydrat (Ä7Jp = -21,3° (2 % in Methanol) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren gegeben. Nach 15 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab- » destilliert und der viskose,sirupartige Rückstand mit Isopropanol verrieben, wobei der Rückstand erstarrt. Der Feststoff wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, bis aufeinanderfolgende spezifische Drehungen dicht beieinander liegen. (Nach viermaliger Umkristallisation /k7^ = -63,81), Schmelzpunkt 125 bis

309882/1436

127°C (Schäumen). Die freie Base wird mit Ammoniumhydroxyd aus dem Salz freigesetzt, durch Extraktion mit CHCiU isoliert und durch Auflösung in wasserfreiem Tetrahydrofuran und Zugabe zu überschüssigem wasserfreiem Äther, der mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, in das Hydrochlorid umgewandelt. Durch Umkristallisation aus Methanol wird die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 276 bis 278°C (Zers.) erhalten. ^= +8,30 (c 2 % in Methanol.)

Beispiel 110

1,2,8,9,10,11-Hexahydro-4H-pyrido/3·,4·:4,i?7pyrrol-/3,2,1-jk7Z^,1_7benzoxazepinhydrochlorid ..·■-.·· .-^-

1,2,3,5-Tetrahydro-4,1~benzoxazepin, hergestellt gemäß E. Testa und L. Fontanella, französische Patentschrift 1 405 271» wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in das entsprechende 5-Nitrosoderivat in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 62 bis 64° C umgewandelt. 8,3 g dieses Derivats werden in I30 ml Methanol gelöst. Zu der auf 10 bis 15⁰C gekühlten erhaltenen Lösung werden 20 g Zinkstaub in kleinen Portionen zusammen mit 25 ml Essigsäure, die zugetropft wird, gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden bei Kaumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Lösungsmittel wird vom Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand mit 5N HCl behandelt, wobei 1-Amino~1,2,3»5-tetrahydro-4,1-benzoxazepinhydrochlorid erhalten wird, das filtriert und auf dem.Filter mit _: Äther gewaschen wird und dann bei 229 bis 230⁰C schmilzt. 3 g dieses Hydrazinhydrochlorids werden mit 2,6 ε 4-Piperidonhydrochlorid in 30 ml Äthanol, das mit gasförmiger HCl gesättigt ist, durch zweistündiges Erhitzen am Rückflußkühler umgesetzt. Das Hydrochlorid von 1,2,8,9,10,11-Hexahydro-4H-pyrido/3·,4·:4,57pyrrol-

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/3>2,1-,jk7/Zi-,l7benzoxazepin scheidet sich im Laufe der Reaktion ab. Das Produkt wird gekühlt, filtriert und aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt hat einen Schmelzpunkt von 296 bis 297°C

Beispiel 111

pyrrol/3,2, 1-jk/\/4, l/benzoxazepinhydrochlorid

Auf die in Beispiel 110 beschriebene Weise wird 1-Amino-1,2,315-1etrahydro-4,1-benzoxazepinhydrochlorid mit 1-Bäethy 1-4— piperidon umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 286 bis 288°C erhalten wird.

Beispiel 112
(±)-1,2,8,9,10,11-Hexahydro-4~phenyl-4H-pyrido/3',4' :

4, 3>7pyrrol/3,2,1-<jk7/4,1_7benzoxazepinhydroehlorid

1-Amino-1,2,3» 5-1 etrahydro-5-phenyl-4,1-benzoxazepin (Testa und Fontanella, Il Farmaco, 18 (1963), 815) wird auf die in Beispiel 110 beschriebene Weise mit 4-Piperidonhydrochlorid umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 297 bis 299°C erhalten wird.

Beispiel

-I^,8,9,10,11-hexahydro-4H~pyrido/V ,4-' :4,57~ pyrrol/3,2,1-jk7/4-,i7benzoxazepinhydrcchlorid

Ι, ι ι ι, ι -„,.,ι, II-.- . _ -Il 11 „■■■(. I , - r

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird das entsprechende Benzoxazepin in 7-Chlor-1,2,3,5-tetrahydro-1-nitroso»4,1~benzoxazepin vom Schmelzpunkt 54 bis 56°C umgewandelt. Diese Verbindung wird zum Hydrochlorid des entsprechenden 1-Aminoderivats reduziert, das mit 4-Piperidonhydrochlorid umgesetzt wird, wobei die

309882/U36

gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 304 bis 3O5°C erhalten wird.

Beispiel 114

pyrrol/3,2,1-jk7/4,l7benzoxazepinhydrochlorid

In der gleichen Weise wie für die Herstellung von 1,2,3,5-Tetrahydro-4,1-benzoxazepin (E. Testa und L. Fontanella, französische Patentschrift 1 405 271) wird 5-Methylanthranilsäure in 1,2,3,5-Tetrahydro-7-methyl-4,1-benzoxazepin vom Schmelzpunkt 102⁰C umgewandelt. Diese Verbindung wirdauf die in Beispiel 110 beschriebene Weise in die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 32O°C (Zers.) umgewandt It.

Beispiel 115 (ί)-1,2,8,9,10,Τ1-Η6Χ£^άΓ0-4-ΐηθ^1-4Η-ρνΓίάο-

Auf die in Beispiel 1 beschriebene 7/eise wird das entsprechende Benzoxazepin in 1-Amino-1,2,3,5-tetrahydro-5-methyl-4,1-benzoxazepinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 198 bis 200⁰C umgewandelt, das mit 4-Piperidonhydrochlorid zur gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 285 bis 285°C (Zers.) umgewandelt wird.

Beispiel 116

2,3,9,"0,11,12-Hexahydro-1H,5H-pyrido/3^l,4·:4,57pyrrol-/3,2,1-kl7/5,1-7benzoxazocinhydrochlorid

Eine Lösung von 2,54 g ß-Chlorpropionylchlorid in 30 ml v/asserfreiem Äther wird langsam unter Rühren zu einer vorher auf O⁰C gekühlten Lösung von 2,13g 2-Aminobenzyl alkohol in 100 ml wasserfreiem Äther und 1,8 ml

309882/1A36

Triethylamin gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird eine weitere Stunde gerührt, wobei das Reaktionsgemisch bei 0°C gehalten wird. Dann werden 50 ml Wasser zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert wird. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natrium sulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene 2-(2-Chlorpropionamidobenzylalko hol wird auf die gleiche Weise, wie für die Herstellung von 1,2,3}5-Tetrahydro-4,1-benzoxazepin beschrieben (E. Testa und L. Fontanella, französische Patentschrift 1 405 271), in ί,3,4,6-Tetrahydro-2H-5,1-benzoxazocin umgewandelt. Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 110 beschriebene Weise in die gewünschte Verbindung umgewandelt.

Beispiel

1,2,7,8,9,10-Hexahydropyrido/3^!,4' de7/^:'l ,^benzoxazinhydrochlorid

104 g Chloracetylchlorid werden langsam unter Rühren zu einem Gemisch von 96 g o-Aminophenol, 100 g Natriumbicarbonat und 1400 ml Chloroform gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das sich während der Reaktion abscheidende Chloräcetamidderivat wird abfiltriert und unter Rühren zu 1 1 NaOH gegeben, wobei 2H-1,4-Benzoxazin-3-(4-H)-on gebildet wird, das abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Schmelzpunkt 169 bis 170⁰C. 30 g dieser Verbindung werden portionsweise zu einer Suspension von 26 g LiAlH. in I5OO ml wasserfreiem Äther gegeben. Während der Zugabe wird die Temperatur bei 10°C gehalten. Nach erfolgtem Zusatz wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Es wird dann gekühlt, mit Wasser zersetzt und filtriert. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natrium-

309882/1436

sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Rotationsverdampfer entfernt und das ölige Produkt destilliert, wobei 3,4-Dihydro-2H-1,4-benζoxazin vom Siedepunkt 265. bis 267°C/76O mm Hg erhalten wird. Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird dieses Benzoxazin in das entsprechende 4-Nitrosoderivat umgewandelt, das auf die in Beispiel 110 beschriebene V/eise aufgearbeitet wird, wobei 4-Amino-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinhydrochlorid (Schmelzpunkt 160⁰G (Zers.)) und schließlich die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 255 C (Zers.) erhalten wird.

Beispiel 118

1,2,7,8,9,10-Hexahydro-8-methylpyrido/5',4·:4,57pyrrol- £\,2,3-de7/^ ,4_7benzoxazinhydrochlorid

Auf die in Beispiel 110 beschriebene Weise wird 4-Amino 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinhydrochiorid mit 1-Methyl-4-piperidon umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 245 bis 246°C erhalten wird.

Beispiel 119

-/^, 2,3-&&Jfl ,4_7benzoxazinhydrochlorid

4-Amino-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinhydrochlorid wird mit 1-Cyclopropyl-4-piperidon auf die in Beispiel 110 beschriebene Weise zur gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 2$2 bis 233°C umgesetzt.

Beispiel 120
1,2,7,8,9,1o-Hexahydro-5-methylpyrido/3',4·:4,57pyrrol-

,2,3-de7if ,47benzoxazinhydrochlorid

309882/U36

Ausgehend von 2-Amino-5-methy!phenol wird auf die in Beispiel 117 beschriebene 7/eise 4-Amino-3,4-dihydro-7~ methyl-2H-1 ,^---benzoxazinhydroclilorid vom Schmelzpunkt 148° C (Zers.) erhalten. Diese Verbindung wird mit 4-Piperidonhydrochlorid zur gewünschten Verbindung" vom Schmelzpunkt 300 G (Zers.) umgesetzt.

Beispiel 121

1,2,7,8,9,10-Hexahydro-5,8-dimethylpyrido/3',4· =4,57 pyrrol/^ , 2, ^>-α^β//Λ ,^/benzoxazinhydrochlorid

Auf die in Beispiel 110 beschriebene 7/eise wird 4-Amino-3,4-dihydro-7-methyl-2H-1',4-benzoxazinhydrochlorid mit 1-Methyl-4-piperidon zur gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 248 bis 249°C umgesetzt.

Beispiel 122

¹ ,4· :4,57pyrrol

/Λ ,2,3-(167/^ ,^benzoxazinhydrochlorid

Ausgehend von 2-Amino-4-methylphenol wird auf die in Beispiel 117 beschriebene Weise 4-Amino-3,4-dihydro-6-methyl-2H-1,4-benzoxazinhydroch.lorid vom Schmelzpunkt 153 bis 155 G (Zers.) erhalten. Diese Verbindung wird mit 4-Piperidonhydrochlorid zur gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 328 bis 329°C (Zers.) umgesetzt.

Beispiel 123

(i)-1,2,7,8,9,10-Hexahydro-2-phenylpyrido/3',4':4,57 pyrrol/ΐ,2,3-de7/^,47benzoxazinhydrochlorid

In der gleichen Weise, wie für die Synthese von 3,4-Dihydro-2H-1,4-^benzoxazin (Beispiel 142), wird aus o-Aminophenol und 2-Chlorphenylacetylchlorid 3»4-Dihydro-

309882/U36

2-phenyl-2H-1,4-benzoxazin vom Schmelzpunkt 113 bis 116 C erhalten und gemäß dem Reaktionsschema von Beispiel 110 in die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 311 bis 313^OC umgewandelt.

Beispiel 124

(±)-1,2,7,8,9,lO-Hexahydro-S-methyl-^-phenylpyrido-,4' ^,^pyrrol/^^^-de//^ ,^/benzoxazinhydrochlorid

Nach dem in Beispiel 110 beschriebenen Reaktionsschema wird 3,4-Dihydro-2-phenyl-2H-1,4-benzoxazin in das entsprechende 4-Aminoderivat umgewandelt, das mit 1-Methyl 4-piperidon zur gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 274 bis 276°G umgewandelt wird.

Beispiel

2,3,8,9,10,11-Hexahydro-1H-pyrido/3^l,4":4,57pyrrol- ^ /Ί, 2,3-ef//''»57benzoxazepinhydrochlorid

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird 2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-Denzoxazepin (G.S. Sidhu und Mitarbeiter, Indian J. Chem. 2 (1964), 211) in das entsprechende 5-Nitrosoderivat umgewandelt. Dieses Derivat, das sich als schweres öl abscheidet, wird nach dem in Beispiel beschriebenen Reaktionsschema in 5-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazp!nhydrochlorid vom Schmelzpunkt 192 bis 194^OC umgewandelt, das mit 4-Piperidon zur gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 283 bis 285⁰C (Zers.) umgesetzt wird. . t

Beispiele 126 bis 129

Auf die in Beispiel 125 beschriebene Weise können, ausgehend von 2,3ί4,5-TetrahydΓo-8-methyl-1,5-benzoxa^epin, die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

309882/U36.

126) 2,3,4,5
benzoxazepin

127) 5-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-8-methyl-1,5-benzoxazepin

128) 2,3,4,5-Tetrahydro-8-methyl-5-/'(4-piperidyliden )-amino/1,5-benzoxazepin

129) 2,3,8,9,10,11-Hexahydro-6-methyl-1H-pyΓido-

,2,3-et7/^, 57benzoxazepin

Beispiele 130 t»is 133

Auf die in Beispiel 125 beschriebene Weise können, ausgehend .von 3,4—Diky(lro-8-methyl-2H-1,4-benzoxazin die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

130) 3,4-Dihydro-8-methyl-4-nitroso-2H-1,4-benzoxazin

131) 4-Amino-3,4-dihydro-8-methyl-2H-1,4-benzoxazin ,

132) 3,4-Dihydro-8-methyl-4/"(4-piperidyliden)aminoT-1,4-benzoxazin

133) 1,2,7,8,9,10-Hexahydro-4-methylpyrido/2',4':4,57-pyrrol/^ ,2, 3-^e//⁷! ,4j7benzoxazin

Beispiele 134 bis 137

Auf die in Beispiel 125 beschriebene 7/eise können, ausgehend von 3,4— Dihydro-2-isopropyl-2H-1,4-benzoxazin, die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

134) 3,4-Dihydro-2-isopropyl-4-nitroso-2H-1,4-benzoxazin

135) 4-Amino-3,4-dihydro-2-isopropyl-2H-1,4-benzoxazin

136) 3,4»Mhydro-2-isopropyl-4/f(4-piperidyliden)amino7-1,4-benzoxazin

137) "'^^,e^iiO

309882/U36

Beispiele 138 bis 140

Durch Umsetzung der gemäß den Beispielen 127, 131 und 135 hergestellten Verbindungen mit i-Methyl-4-piperidon zu den entsprechenden Verbindungen der Formel II und deren anschließende Cyclisierung gemäß dem Eeaktionsschema A können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

138) 2,3,8,9,10,11-Hexahydro-6,9-dimethyl-IH-pyrido-/3' ,4-¹ :4,5/pyrro 1/1,2,3-e&£\,5/benzoxazepin

139) 1,2,7,8,9,1O-Hexahydro-4,8-dimethylpyrido-,4·:4,57pyrrol/1,2,3-de7/^,47benzoxazin

140) 1,2,7,8,9,lO-Hexahydro-^-isopropyl-e-methylpyrido-,V:4,57pyrrol/1,2,3-de7Z^,47benzoxazin

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in Form üblicher pharmazeutischer Zubereitungen wie Tabletten, Kapseln, Sirupen, Elixieren, Suspensionen, Injektionslösungen, Implantaten, Suppositorien usw. verabreicht werden. Diese Zubereitungen bestehen im wesentlichen aus einer Verbindung der Formel I oder deren Salz und einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern oder Hilfsstoffen. (Der Ausdruck "bestehend im wesentlichen aus" soll ausdrücken, daß die Zubereitung neben den speziell genannten Bestandteilen, d.h. den wesentlichen Bestandteilen, andere Bestandteile enthalten kann, : vorausgesetzt, daß diese mit der vorgesehenen Verwendung der Zubereitungen im Einklang sind;.) Die Zubereitungen können so formuliert werden und/oder das Verfahren zu ihrer Herstellung kann so ausgebildet werden, daß die Voraussetzungen der vorgesehenen Zubereitungsform erfüllt werden.

309882/U36

Die Konzentration des aktiven Ingrediens und des pharmazeutischen Trägers kann für jede Zubereitungsform verschieden sein. Bei Tabletten und Kapseln liegt sie für das aktive Ingrediens im Bereich von 10 bis 90 Gew.-% und für den Träger im Bereich von 90 bis 10 Gew.-%. Bei den flüssigen Zubereitungen, z.B. Sirupen, Suspensionen und Injektionslösungen, liegt die Konzentration im allgemeinen zwischen 0,1 und 10 Gew.-% aktivem Ingrediens und dementsprechend 99,9 bis 90 % Träger.

Dosen des aktiven Ingrediens zwischen etwa 0,1 und 100 mg/kg/Tag können angewandt werden, um eine Sedierung zu erzielen. Bevorzugt wird ein Bereich von 1 bis 30 mg/kg/ Tag. Bei Verbindungen, die als Antidepressivä wirksam · sind, kann die Depression mit ähnlichen Dosen bekämpft werden. Die Tagesdosis kann auf einmal oder in Abständen von 3 bis 6 Stunden gegeben werden.

Typische Formulierungen der vorstehend genannten Art, die für die Verabreichung dieser Verbindungen verwendet werden können, werden nachstehend als Beispiele genannt.

Beispiel A Bestandteile mg/Tablette

Verbindung gemäß Beispiel 21 15 mg

Lactose, USP 183 mg

Magnesiumstearat, USP 2 mg

Farbstoff (falls gewünscht) nach Bedarf

Alle vorstehend genannten Bestandteile werden durch ein geeignetes Sieb gegeben, 20 Minuten gemischt und mit einer geeigneten Tablettenpresse unter Verwendung eines Stempels und einer Matrize von 8,73 mm direkt zu Tabletten von 200 mg gepreßt.

309882/1436

mg/Kapsel	mg
25	mg
100	mg
1	mg
2

Beispiel B Bestandteile

Verbindung gemäß Beispiel 37 Lactose, USP
Magnesiumstearat, USP kolloidales Siliciumdioxyd, N.F.

Die zusammengegebenen Bestandteile werden gemischt und durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,42 mm gegeben. Das Gemisch wird in einer Nettomenge von 128 mg mit einer geeigneten Maschine in zweiteilige Hartgelatinekapseln Nr. 3 gefüllt.

' Beispiel C ' ■·.■-■·-■■

Bestandteile g/l

Verbindung gemäß Beispiel 59 Propylparaben, USP Methylparaben, USP

Natriumcarboxymethylcellulose, USP (CMC) Polysorbat 80, USP
V/asser für Injektion

Die Parabenverbindungen, CMC und die Hälfte des Polysorbat 80 werden in etwa 700 ml Wasser· für Injektion unter Rühren bei 80°C gelöst (Lösung A). Eine Aufschlämmung wird aus dem aktiven Ingrediens, der Hälfte des Polysorbats 80 und etwa 200.ml Wasser für Injektion hergestellt (Aufschlämmung B). Die Lösung A wird aseptisch durch ein "Millipore"-Filter filtriert, um sie '-steril zu machen, während die Aufschlämmung B 30 Minuten bei einem Dampfdruck von 1 atü im Autoklaven sterilisiert wird. Die Lösung A und die Aufschlämmung B werden aseptisch vereinigt, mit Wasser für Injektion auf das richtige Volumen aufgefüllt und bis zur Homogenität gemischt.

309882/U36

10	e	g	1
ο,	2	g
	8	6
5		6 .
1		Auffüllung
zur		1
auf

Die sedierende Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung ergibt sich aus den folgenden Versuchen:

Effektive Mindestdosis: Me Ergebnisse sind in mg/kg für die Maus bei oraler Verabreichung angegeben. Maus-Auswahltest: Die effektive Mindestdosis ist die niedrigste orale Dosis, die eine offensichtliche Herabsetzung der lokomotorisehen Aktivität verursacht, wobei Beobachtungsmethoden zur Anwendung kommen. Gruppen von je 3 Mäusen erhalten abnehmende orale Dosen in Abständen von 0,5 log (300, 100, 30 .... usw.), bis keine Verhaltenswirkungen mehr sichtbar sind. Die Herabsetzung der lokomotorisehen Aktivität ist ein Anzeichen für eine allgemein zentral dämpfende Wirkung.

: Die Ergebnisse sind in mg/kg oral für die Maus

—2
angegeben.

Beobachtung der lokomotorisehen Aktivität bei der Maus: Die EDt-Q ist die Dosis, die eine ^>0%ige Herabsetzung der lokomotorisehen Aktivität gegenüber Vergleichstieren, die mit Kochsalzlösung behandelt worden sind, verursacht. Mit Fotozellen ausgerüstete Käfige werden zur Registrierung der lokomotorischen Aktivität von Gruppen von je 5 Tieren verwendet. Die Mäuse werden 30 Minuten nach oraler Verabreichung der Kochsalzlösung oder der Testverbindung in die mit Fotozellen ausgerüstete Apparatur gesetzt, worauf die lokomotorische Aktivität während einer Zeit von einer Stunde registriert wird. Dieser Test ermöglicht eine genauere Bewertung als der vorstehend beschriebene Auswahltest.

Die Ergebnisse bei diesen Versuchen für einige Verbin-" düngen gemäß der Erfindung und eine.Vergleichsverbindung (Flurazepam) sind in der folgenden Tabelle genannt.

309882/U36

	Salz	Il	2330719	effektive	ED™	7
Verbindung		It	Mindestdosis y"	—
von Beispiel		10	—
Flurazepam	HCl	10	8
21	Lactat	10	7
21	Mesy1at	10	. . 6
21 (65)	Acetat	10	94
21	—	5	>100
21	HCl	100	>100
22	Mesylat	50	5
25	HCl	50	. ... 50
24	η	5	—
26	Il	10	12
27	Il	10	—
28	ti	50	44
50	It	10	24
60	Jl	10	28
56	It	10	25
57	Il	50	>1OO
51	Il	10	>100
52	ti	10	-
55	It	10	25
55	Mesylat	500	^10O'
54	HCl	10	88
25	Il	50	—
58	—	5	>100
61	—	>500
29	Mesylat	10
66	HCl	10
64	—	>500
81	HCl	10
41	It	10
42	Maleat	10
95	109 (+)-Isoineres HCl	5
	44	50
45	5

309882/U36

Verbindung	Salz
von Beispiel
47	HCl
48	If
49	It
51	Il
52'	Il
40	Il
43	Il
46	Il
50	Il
117	Il
118	Il
119	Il
123	ti
124	ft
120	Il
121	Il
122	M
110	It
111	π
112	ti
113	Il
114	Il
115	Il
125	Il
39	ti

effektive Mindestdosis

100
>300

100

30

100

.30

10

100

100

100

3 10

30 1

Einige der Verbindungen sind als Antidepressxva sowie als Sedativa und Hypnotika wirksam, wie der folgende Tetrabenazin (TBZ)-Antagonismus-Test oder "Anti-TBZ"-Test zeigt. Der Anti-TBZ-Test ist eine Standardmethode für die Auffindung potentieller Antidepressiva.

309882/U36

": Die Ergebnisse sind in mg/kg oral für

die Maus angegeben.
Anti-TBZ-Test:

Gruppen von je 5 bis 10 Mäusen erhalten abgestufte orale Dosen der Testverbindung. Eine Stunde nach der Verabreichung der Verbindung erhalten die Mäuse subkutan 40 mg/kg TBZ (als Mesylat). 30 Minuten nach der Verabreichung des TBZ wird jede Maus in den Mittelpunkt eines Kreises gesetzt, dessen Durchmesser der doppelten Länge der Maus entspricht. 30 Sekunden, nachdem die Maus in den Kreis gesetzt worden ist, werden zwei Gruppen von Werten ermittelt. Die Fähigkeit der Maus, sich aus dem Kreis zu bewegen wird festgestellt, und der Grad der Ptosis (Schließen oder Herabhängen des Oberlides) wird nach einem subjektiven Bewertungssystem beurteilt. Verbindungen vom Imipramintyp pflegen nur die durch TBZ verursachte Ptosis aufzuheben. Verbindungen mit Monoaminoxydase-Inhibitorwirkung und amphetaminartiger Wirkung erwiesen sich als Antagonisten der Ptosis und der durch TBZ verursachten Unbeweglichkeit. Die Ergebnisse für Verbindungen gemäß der Erfindung, die sich als wirksam beim Anti-TBZ-Test erwiesen, sind nachstehend genannt.

Verbindung Salz ED₁-Q-PtOSiS von Beispiel 2_

Imipramin 2

28 HCl 20

37 ". * 6

41 " 6 c

43 " 2

50 " 20

117 " 4,8

119 " . 2

120 " 25

121 " 20

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Einige Verbindungen gemäß der Erfindung, insbesondere die Hexahydro-3-subst.-1H-pyrido/3',4':4,57pyrrol- £\,2.,~$-&fJ /Λ ,57benzothiazepin3 die keinen Substituenten in der 9-Stellung enthalten, sind antibakteriell wirksam, bestimmt nach dem Standard-Reihenverdünnungstest im Röhrchen (W. R. Bailey und E. G. Scott, 1962: diagnostic Microbiology, A Textbook for the Isolation and Identification of Pathogenic Microorganisms. The C. V. Mosby Publ. Go., St. Louis, MoI, S. 250-253).

Mikrobiologischer Test

Je 10 mg der Verbindungen v/erden mit 50 ml sterilem destilliertem Wasser gemischt, das'2,0 ml Methylformamid und einen Tropfen der oberflächenaktiven Verbindung "Tween 80" enthält. Eine Verdünnungsreihe wird aus dieser Lösung in sterilem destilliertem Wasser hergestellt. Testverbindungen mit den gewünschten Konzentrationen werden durch Mischen von 1,0 ml einer verdünnten Lösung mit 1,0 ml steriler doppelstarker Bacto Brainheart Infusion Broth in verschlossenen Reagenzgläsern hergestellt (Bacto Brain-Heart Infusion (Kat.-Nr. 0037-01-6)/ Die letzten Testkonzentrationen von 100 ^g, 50 jig, 10 ;ug, 2 ^Ug und 0,4 ^ug Verbindung pro ml Kulturmedium werden aseptisch mit 2 Tropfen eines über Nacht gebildeten Kulturmediums eines Testbakteriums geimpft und bei 37°C bebrütet. Nach einer Bebrütungszeit von 48 Stunden werden die Reagenzgläser auf,Anzeichen von Wachstum. (Trübung) beobachtet. Die festgestellte niedrigste Konzentration, die das Wachstum des Testkeims hemmt (Reagenzgläser bleiben klar) wird als hemmende Mindest-Testkonzentration (M.I.T.C.) notiert.

Die gemäß den Beispielen 22, 26, 42, 44, 45 und 47 hergestellten Verbindungen zeigten antibakterielle Wirkung beim vorstehenden Test, insbesondere gegen grampositive Mikroorganismen, z.B. Bacillus subtilis, Staphylococcus /"Difco Laboratories, Detroit, Mich.

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aureus und Streptomyces pyogenes,

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   / Verbindungen der Formel

   (RHC)^ -X

   CH₀ (CHR)_m

   in der . O

   X für O, S, S oder ₂

   η für 0 oder 1,

   m für 0 oder 1 steht,

   die Reste R gleich oder verschieden sind für Wasserstoffatome oder CH^-Gruppen stehen und einer dieser Reste ein C₂-Cn-Alkylrest, ein Phenylrest, ein Cr₇-C₁₀-Phenylalkylrest, Furylrest, Thiänylrest, Pyridylrest oder substituierter Phenylrest oder C₇-C₁ -Phenalkylrest, die an benachbarten Ringkohlenstoffatomen mit einem Methylendioxyrest substituiert ist, oder ein Phenylrest oder C₇-C_1O-Phenylalkylrest_/ der am Ring mit Methoxyresten, Äthoxyresten, ßromatomen, Chloratomen, Fluoratomen, Trifluormethylresten oder C..-C₄-Alkylresten einfach, zweifach oder dreifach substituiert ist, sein können;

   in Fällen, in denen X für S und m für O steht, einer der Reste R in der Gruppe - RCR-eine-OCH,-Gruppe sein kann, in Fällen, in denen X ein Schwefelatom ist und m für Λ steht, der Rest R in der Gruppe (CHR) eine -OCH^-Gruppe sein kann,

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   - 55 R¹ ein Wasserstoffatom, ein C^-C^-Alkylrest, ein Cj-Alkenylrest, ein C,-C,--Alkinylrest, ein Cj-Cg alkylrest, ein Cp-C^-Alkoxycarbonylrest, ein Trifluoracetylrest oder ein substituierter Cj-C^ rest ist, der als Substituenten einen C^-C^-Cycloalkylrest, einen Fhenylrest, einen an benachbarten C-Atomen mit 'einem Methylendioxyrest substituierten Ehenylrest oder einen mit Methoxyresten, Äthoxyresten,

   Bromatomen, Chloratomen, Fluoratomen, Trifluormethylresten und/oder C^-C^-Alkylresten einfach, zweifach oder dreifach substituierten Phenylrest enthält, und

   Z ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine GE₇,-Gruppe ist,

   und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser

   Verbindungen.
   2. 2,3,8,9,10,11-Hexahydro-1H-pyrido/3^l,4·:4,57pyrrol- /Ά ,2,3-ef_7/1,57benzothiazepin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze..

   5. 2,3,8,9_t10,11-Hexahydro-3-:methyl-1H-pyrido/3^l,^zl-^t :4,57-pyrrol/^:1,2,3-ef7/^,5/benzothiazepin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   /3' i^¹ ^»S/pyrrol/t^jJ-ef/Zi , 5_7benzothiazepin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   5. e-Cyclopropyl-ija^e^iO-hexahydropyrido/J¹ ,4' :4,57-pyrrol/^,2,3-d§7/^,47benzothiazin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   6. 3>4-Dihydro-2-methyl-4-nitroso-2H-1,4-benzothiazin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   7. 1,2,7,8,9,1O-Hexahydropyrido/3^l,4^I :4,57pyrrol/i,2,3-dej^/^^t/tenzoxazin und seine pharmazeutisch unbedenk lichen Salze.

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   8- e-Cyclopropyl-i^^e^iO-hexahydropyrido/B¹ ,4' :4-,57-pyrrol/i ,2,3-de7^,4b/benzoxazin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   9. 1,2,7,8,9,10-Hexahydro-5-methylpyrido/5^l ,4-' :4 pyrrolZ^?l,2,3-de7_/fl,47benzoxazin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   10. 1,2,8,9,10,11-Hexahydro-4H-pyrido/3',4':4,57pyrrol-/5,2,1-jk7/^z5-,l7benzothiazepin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   11. i^jS^ilO^I-Hexahydro-^H-pyrido/^¹,^¹ :4,57pyrrol- ^^,i-Qky/Zl-ji/benzothiazepin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   12. 2,3,8,9,10,11 -Hexahydro-J-pentyl-iH-pyr'ido/B',4' ί4·, 5J-pyrrol/^,2,3-ef7/1,57benzothiazepin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   . Verbindungen der Formel

   (CHR)_m χ c R

   (CHR)_n

   in der O

   X für 0, S, S oder ₂

   Z für H, Cl oder CH₅,

   η für 0 oder 1,

   m für 0 oder 1, stehen,

   R ein Wasserst off atom, ein C^C^-Alkylrest, ein G^-C₁--Alkenylrest, ein C_;,-C_c.-A;üanylrest, ein 0,-Cg-Cyclo- » alkylrest, ein C₂-C^-Alkoxycarbonylrest, ein Tri-

   fluoracetylrest oder ein substituierter C^-C^-Alkyl-309882/1436

   rest ist, der als Substituiert en sinen C_-C_f-Oycloalkylrest, einen Fhenylrest, einen an benachbarten C-Atomen mit einem Methylendioxyrest substituierten Phenylrest oder einen mit Methoxyresten, Äthoxyresten, Bromatomen» Chloratomen, Fluoratomen, Trifluormethylresten und/oder C^-C.-Alkylresten einfach, zweifach oder dreifach substituierten Phenylrest enthält,

   die Reste B gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome oder CH,-Gruppen stehen und einer von ihnen ein Cp-Cq-Alkylrest, Phenylrest, C₁₇-C^Q-Phenylalkylrest, Furylrest, Thiänylrest, Pyridylrest, Phenylrest oder C^-C^Q-Phenylalkylrest, die an benachbarten Ringkohlenstoffatomen mit einem Methylendioxyrest substituiert sinq, oder ein Phenylrest oder Cn-CjQ-Phenylalkylrest, lie am Ring mit Hethoxyresten·, Äthoxyresten, Bromatomen, Chloratomen, Fluoratomen, TrifluormethyIresten und/oder C^-C^- Alkylresten einfach, zweifach oder dreifach substituiert ist, sein können und

   1

   R die gleiche Bedeutung wie R hat oder ein Formylrest, Cp-C^-Alkanoylrest oder ein substituierter Formy1- oder C2-C^-Alkanoylrest ist, der als Substituenten einen C^-C₆-Cycloalkylrest, Phenylrest, einen an benachbarten C-Atomen mit einem Methylendioxyrest substituierten Phenylrest oder einem mit Methoxy- ■ resten, Äthoxyresten, Bromatomen, Chloratomen, Fluoratomen, Trifluormethylresten und/oder C^-C^-Alkylresten einfach, zweifach oder dreifach substituierten Phenylrest enthält,
   und Salze dieser Verbindungen mit Mineralsäuren.

   14. Verbindungen der Formel ^:

   (CHR)_n

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   in der
   Z

   für H, Cl oder CH,,
   0 °

   für 0, S, S oder SO,

   für 0 oder 1,
   für 0 oder 1 steht und
   die Reste R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff atome oder CH^-Gruppen stehen und einer von ihnen ein C_o-C_o-Alkylrest, Phenylrest, G_n-G^_n-Phenylalkylrest, Furylrest, Thiänylrest, Pyridylrest, Phenylrest oder C„-C^_Q-PhenylalkyIrest, der an benachbarten Ringkohlenstoffatomen mit einem Methy-. lendioxyrest.substituiert ist, oder ein Phenylrest . oder Cn-C^Q-Phenylalkylrest, der am Ring mit Methoxyresten, Äthoxyresten, Bromatomen, Chloratomen, Fluoratomen, Trifluormethylresten und/oder C^-Cj,-Alkylresten einfach, zweifach oder dreifach substituiert ist, sein kann.

   Verbindungen der Formel

   (CHR)

   R
   -X — C —R

   CHo (CHR)

   in der H, Cl oder CH_Z, Z für 0 ^J o, s, S oder SC X für 0 oder η für

   m für O oder 1 steht und

   die Reste R gleich oder verschieden sind und für H oder CH, stehen und einer dieser Reste ein Co-C

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   Alkylrest, Phenylrest, C₇-C^^-PhenylalkyIrest, Furylrest, Thiänylrest, Pyridylrest, Phenylrest oder ein an benachbarten Ringkohlenstoffatomen mit einem Methylendioxyrest substituierter Phenylalkyirest oder ein Phenylrest oder ein Cy-C^Q-Phenylalkylrest sein kann, der mit Methoxyresten, Äthoxyresten, Bromatomen, Chloratomen, Fluoratomen, Trifluormethylresten und/oder CL-CL-Alkylresten einfach, zweifach oder dreifach substituiert ist.

   16. Pharmazeutische Zubereitungen, bestehend im wesentlichen aus wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 12 mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern.

   17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   R /

   _HC1

   dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

   X C R

   (CHR)

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   1 2

   in der X, R , R , m, η und Z die in Anspruch 13 genannten Bedeutungen haben, zur Entfernung der NEU-Gruppe und zur Cyclisierung in einen Lösungsmittel erhitzt.

   18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

   mit einer Verbindung der Formel O=/ Ή-R .HCl, wobei X, R , R , m, η und Z und die Reste~K die in Anspruch 15 genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart von HCl bei einer Temperatur von etwa 60 bis 200 C umsetzt.

   19· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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   (RHC)-

   -OCH.

   oder

   "χ"

   5 S

   CHOCH₃

   dadiirch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

   oder

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   mit Methanol umsetzt und hierdurch das Cl durch OCH₂.

   ersetzt und anschließend hydrolysiert und hierdurch die Gruppe der Formel CF.,CO- durch Wasserstoff ersetzt, wobei in den Formeln

   Z für H, Cl oder CH, steht und

   die Beste R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder CH-, stehen und einer dieser Reste ein Cp-Cq-Alkylrest, ein Phenylrest, ein Cr₇-C^_Q-Phenylalkylrest, Furylrest, Thiänylrest, Pyridylrest, Phenylrest oder C^-C^-Phenylalkylrest, der an benachbarten Ringkohlenstoffatomen mit einem Methylendioxyrest substituiert ist, oder ein Phenylrest oder ein C^-CiQ-Phenylalkylrest sein kann, der mit Methoxyresten, Äthoxyresten,. Bromatomen, Chloratonien, Fluoratomen, Trifluormethylresten und/oder C^-C.-Alkylresten einfach, zweifach oder dreifach substituiert ist.

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