DE2328870A1 - Dihalogenazyldiazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Dihalogenazyldiazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2328870A1 DE19732328870 DE2328870A DE2328870A1 DE 2328870 A1 DE2328870 A1 DE 2328870A1 DE 19732328870 DE19732328870 DE 19732328870 DE 2328870 A DE2328870 A DE 2328870A DE 2328870 A1 DE2328870 A1 DE 2328870A1
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Description

PATENTANWÄLTE
dr. O. DITTMANN
K. L. SCHIFF dr. A. ν. FÜNBR DiI-L. inc. P. STREHL dr. U. SCUÜBEL-IIOPF nn-L. iNo. IJ. BBBINOIIAUS
US MÜNCHEN ΘΟ MARIAHILFPUATZ 2*3
POSTADRKSS Ii D-8 MÜNCHEN OiJ POSTFACH 95 Ol OO
TELEFON (ΟΘΠ) 45 83 TELEGR. AlinOMAHCPAT MÜNCHEN TELEX 6-23 565 AURO D
6. 6. 1973
DA-9506
Wsesojusnyj nautschno-issledowatelskij
chimiko-farmazewtitscheskij Institut
imeni S. Ordschonikidse, UdSSR, Moskau
DIEALOGENAZYIDLAZEPniUERIVATE MD VERFAHREN ZU IHBER HEHSTELLUJiG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Dlhalogenazyldlazeplnderivate und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
CORX worin R für Alkyl mit 1 bis
5 C-Atomen, Aryl; R^, R2, R^, R^ für Wasserstoff, Alkyl, I Aryl stehen oder R^ und K2 zusammen einen Benzolring gegebenenfalls mit einem Substituenten bilden und R, und R, für Wasser-
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CORK
Stoff niederes Alkyl, Aryl; X für Halogen stehen·
Die durch die Formel I dargestellten Verbindungen sind neu und in der Literatur nicht boschrieben· Die meisten Verbindungen sind kristalline Stoffe, die praktisch wasserunlöslich sind·
Die genannten Verbindungen zeigen biologisch aktive Eigenschaften und können als antItumorale Mittel von praktischem InJeresso sein·
Bs 1st bekannt, daß es unter den Stoffen, die antitumorale Aktivität zeigen, eine große Zahl von Verbindungen gibt, deren kanzerolytIsche Eigenschaften durch die Anwenenhelt in ihrem Mo&ul von β -Halogenalkylamlngruppen bedingt sind· Zu den Stoffe solcher Art zahlen die bekannten a/bltumoralen Präparate Erabichin, Novemblchln, Dopan, Sarkolysln und einige andere Verbindungen, welche eine Di(halogenalkyl)amingruppe enthalten(L.F.Larionow "Chemotherapie bösartiger Geschwülste", Moskau, Verlag "Medgiz·,1 1962).
Jedoch ist der bei der Verwendung der genannten Arzneimittel erreichte therapeutische Effekt zeitwellig und wird in dor Re^eI bei der Verordnung von Dosen erzielt, die eine Eelhe von Nebenerscheinungen hervorrufen (Ϊ7·Α· Tschernow, "Zytotoxlsche Stoffe in der Chemotherapie bösartiger Neubildungen", Moskau, Verlag "Medlzlna", 1964)·
Im Zusammenhang damit entsteht die Notwendigkeit, neue
antitumorale Mittel aufzufinden, die sich gegenüber den früher vorgeschlagenen durch geringere Toxlaltät und größere Soiektivi-
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tat der Wirkung auf Geschwülste auszeichnen.
Es vmrde nun gefunden, daß die Einführung von Halogenazylresten in das Diazepinmolekül zur Entstehung neuer interessanter Besonderheiten bei diesem Derivaten, in ihrer biologischen Wirkung führt. So besitzt beispielsweise das W,N'-D1(/3-bromproplonyl)-hexahydrodlazepln-1,4· eine hohe antltumorale Aktivität im Tierversuch . und unterscheidet sich In seiner Wirkung von den bekannten antltumoralen Präparaten. Die antltumoralo Wirkung der oben genannten Verbindung wurde In Versuchen an Mäusen mit Überimpften Geschwulsten (Sarkom AK1 Sarkom 180, Karzinom HK) und an Ratten mit über impften Geschwülsten (Jensen-Sarkom, Sarkom 4-5, Walker-KarζInosarkom, Sarkom M-1) festgestellt.
Als besondere empfindlich erwiesen sich das Jensen-Sarkom der Ratten und das Karzinom HK der Mause· Bei der Einführung des Präparates per os den Ratten mit dem Jensensarkom wurde eine fast völlige Unterdrückung des Geschwulstwaohstums (um 98£) beobachtet. Die Anwendung des Präparates für Mause mit dem Karzinom HK rief eine Wachstumshemmung der Geschwulst um 71% hervor. Es wurde festgestellt, daß das Präparat wenig toxisch ist. Eel seiner Verwendung in Dosen, die eine unbedeutende Unterdrückung des Geschwulstwachstums hervorrufen, unterschied sich das Gewicht der Versuchstiere zum Schluß des Versuches von dem Gewicht der Kontrolltlere nicht·
Ähnliche, aber weniger ausgeprägte Eigenschaften besitzen
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auch enlge andere Verbindungen der Formel I, wie Ιί,Ν1-valerlanyl)hexahydrodlazepin-if4 und N,Nf-Dl( β -brompropionyl)-tetrahydrobenzodlaζeplh-1,5·
Das Verfahren zur Herstellung von Dlhalogenazyldlazeplnen besteht erfindungsgemäß In der Umsetzung von Dlazeplnderlvaten der allgemeinen Formel II
worin R^» R2* Rx» K4 für Wasserstoff ,Alkyle, Aryl stehen odor H
In "Rn und R0 zusammen einen substi-
\ ][ tuierten oder nichtsubstituierton [ j / Benzolring bilden und R, und R,,
Rj> j Ru1 für Wasserstoff, niederes Alkyl,
Aryl stehen, mit halogenhaltIger Säurehalogenlden*der allgemeiner
Formel Hi; XRCOY(III), worin R füll Alkyl mit 1 bis 5 C-Atoinon, Aryl,' X und Y für Halogen stehen, im Medium eines gegenüber den genannten Reagenzien Inerten organischen Lösungsmittels, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors. Als Halogenwasserstoffakzeptor kommen schwache Basen, Alkallmetallkarbonato oder ein beliebiger basische Eigenschaften aufweisender Stoff in Frage· Als organische Lösungsmittel kommen Dläthyläther, Methylol chlorld, Chloroform und andere geeignete Lösungsmittel in Fräse«
Die Reaktion kann durch folgendes Schema dargestellt werden:
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worin R, R^, R2, R,, R^, X und Y die Ln den Formeln Z9 III angegebenen Bedeutungen haben·
Die Reaktion vollzieht sich unter gewöhnlichen Bedingungen, d.h. bei einer Temperatur von 10 bis 20°c unter atmosphärischem Druck.
Das vorgeschlagene Verfahren läßt sich leicht technisch durchführen, well es keine speziellen Ausrüstungen erfordert, unter gewöhnlichen Bedingungen zustandekomint, auf der Verwendung zugänglicher Ausgangsstoffe beruht und zur Bildung der Endprodukte In hoher Ausbeute (bis 80%) führt.
Das Verfahren wird praktisch wie folgt durchgeführt.
Die Ausgangskomponenten worden in äqulmolekularem Verhältnis oder bei einem "!,^fachen Überschuß des halogenhaltigen Säurohalogenlds, unter atmosphärischem Druck, bei einer Temperatur von 10 bis 20°C umgesetzt· Die Endprodukte, die sich In Fora von Niederschlägen oder in Form von ölen ausscheiden, werden durch Filtration abgetrennt oder mit einem organischen Llittel extrahleri mit Wasser gewaschen und aus organischen Lösungsmitteln uakristalllslert.
Somit sind die Stoffe der allgemeinen Formal I zugänglich
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und können von praktischem Interesse sein bei deren Verwendung als Arznalmlttel, beispielsweise bei der Behandlung bösartiger Geschwülste·
Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung kann sie durch folgende Beispiele für die Herstellung von Verbindungen Illustriert werden, die der allgemeinen Formel I entsprechen·
Beispiel 1. Herstellung von Η,Ν·-Ι)ΐ( /#-bromproplonyl)~ hexahydrodlazepln-1,4·
Einem Gemisch von 1,37 g (0,008 fcol) Hexahydrodlazepln-1,4-dXhydrogenchlorld, 4,32 g (0,051 Mol) Natriumhydrogenkarbonat, 0,5 ml Wasser und 7 ml Xther gibt man allmählich unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 4,04 g (0,024 L'ol) A -Bromproplonsäurechlorld In 7 ml üther zu. Dann gibt man 2,74 g Natriumhydrogenkarbonat zu, gibt nach 2 bis 3 Stunden Rühren bei einer Temporatur von 18 bis 200C 30 bis 40 ml Wasser ein und extrahiert mit ChIoI?- form· Die Chlor of ormlösüng schüttelt non mit Kohle, flltriort und trocknet über geglühtem Natriumsulfat· Die Chloroformlösun^ dampft man unter Vakuum zum Entfernen des Lösungsmittels ein und läßt den öligen Rückstand zur Kristallisation stehen. Kan erhält 2,18 g Produkt (75% der Theorie), Schmp· 56 bis 59°C (aus Äther)· Gefunden, %: C 35i97j H 4,92; N 7,71; Br.43,2?.
. Berechnet, %i C 35i78; H 4,87; N 7,58; Br 43,10. ?- Herstellung von N,N'-Dl( ß -brompropionyl)-
1,2,3,4-tetrahydrobenzodlazepln-1,5·
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Einer Lösung von 1 g (0,007 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydrobenzodlazepln-1,5 in 15 ml Xther gibt man 3 g (0,036 Mol) Natriumhydrogenkarbonat zu· Dem erhaltenen Gemisch gibt man unter starker Rühren und Kuhlen allmählich eine Losung von 3»47 g (0,021 Hol) ^-Bromproplonsäurechlorid in 10 ml wasserfreiem Äther zu»
Nach der Zugabe der ganzen Menge von SaurechlorId rührt man das ReaktlonsgemlBch bei Zimmertemperatur (20°c) 2 Stunden, gibt danach eine gesättigte Losung von Natriumhydrogenkarbonat bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 7 bis 8 zu und rührt weitere 2 bis 3 Stunden· Der weiße !Kristalline Niederschlag wird abfiltrlert, mit kaltem . Wasser gewaschen· Die Ausbeute betragt 2|26 6 (C0% der Theorie), Schmp. 127 bis 129°C (aus Benzol),
Gefunden, %x C 42,90; H 4,40; N 6,62| Bc 38,40, c15H18N2°2ßr2· Berechnet,%i C 43,10; H 4,31; N 6,70} Br 38,24,
Beispiel 5« Herstellung von N, N'-Dl( /3-bromproplonyl)-
2t4-dlmethyl-1,2,3»4-tetrahydrobenzodlazepin-1,5·
Einer Lösung von 4,9 g (0,028 Mol) 2,4-Dltaethyl-1,2,3f4-tetrahydrobenzodlazepln-1,5 In 100 ml Äther gibt man 12,25 g (0,146 Mol) NaHCO, zu· Dem erhaltenen Gemisch gibt man unter starkem Rühren und Außenkühlung 14,21 g (0,084 Mol) /3-Bromproplonsäurechlorld In 30 ml trockenem Äther zu. Die nachfolgende Eehandlung wird analog zu Beispiel 2 durchgeführt. Die Ausbeute beträgt 6,75 g (60# der Theorie),
Weißer kristalliner wasserunlöslicher Stoff, Schmp. 134 bis 136°C (aus Benzol)·
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Gefunden, %: C 45,74; H 4,94; N 6,53; Br °17Η22°2Ν2ΒΓ2· Berechnet» °<°: c 4-5,76; H 4,95; N 6,28; Br35,66.
Beispiel 4. Herstellung von N,N'-Dl( y^-bromproplonyl)-2-fflethyl-4-phenyl-1,2,3»4~tetrahydrobenzodlazepln-1,5.
Einem Gemisch, bestehend aus 2,41 g (0,009 Mol) 2-Methyl-4-phenyl-1,2,3,4-t e trahydrobenzodlazepln-1,5-monohydr ogenchlor ld, 4-t35 g (0,0^1 Mol) Natriumhydrogenkarbonat, 3° ml Äther gibt nan unter Außenkühlung allmählich 4,71 g (0,027 Mol) y#-Brompropionsaurechlorid in 10 ml trockenem Äther zu.
Nach der Zugabe der ganzen Menge des Saurechlorides rührt man das Reaktionsgemisch bei Zimaertemperatur 2 Stunden, wonach eine gesattigte Lösung von Natriumhydrogenkarbonat bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 7 bis 8 zugegeben und weitere 2 Stunden gerührt wird· Man extrahiert mit Xther, trocknet die ätherische Lösung mit Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel Im Vakuum· Das Gewicht des Niederschlages beträgt 2,2 g (.55% dor Dieorle), Schmp· 155 bis 157°C (aus Benzol)·
Gefunden, %: C 52,09; H 4,78; N 5,26; Br 31f7P· σ22Η24Ν2°2ΒΓ2· ΒθΓΘΟηηΘ*ι %* C 51»98; H 4,72; N 5,51; Br 31,46.
Beispiel 5- Herstellung von N,Nf-Dl( ρ -brombenzoyl)hexa~ hgrdrodlazepln-1,4.
Einem Gemisch von 3 g (0,03 Mol) Hexahydrodlazepln-1,4, 8»7 g (0,1 Mol) Natriumhydrogenkarbonat, 10 ml trockenem Äther gibt man allmählich unter Außenkühlung 19,8 g (0,09 Mol)
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p-Brombenzoylchlorld in 3° ml Äther zu· Das Roaktlonsgomlsch rührt man 3 Stunden bei einer Temperatur von 180C, wonach weitere 6,3 g (0,075 Mol) Natriumhydrogenkarbonat zugegeben werden. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt· Dem Reaktionsgemisch gibt man 50 ml Wasser zu, filtriert den ausgeschiedenen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet. Das Gewicht betragt 9 g (65% der Theorie), Schmp. 194 bis 198°C (aus Alkohol),
Gefunden, %i C/.48,60; H 4,05; N 5,80; Br 34, 05· C19H18°2N2Br2· Bereciliet %· C 48,94; H 3,86; N 6,01; Br 34,30,
Beispiel 6. Herstellung von N,N'-Dl( oc -bromvalerlanyl)-hexahydrodiazepln-1,4.
Einem Gemisch von 2 g (0,011 Mol) Hexahydrodlazepln-1,4-dlhydrogenchlorld, 3,,^ 6 (0,04 Mol) Natriumhydrogenkarbonat, 10 ml trockenem Äther gibt man allmählich 7 g (0,033 Mol) oC -BromvalorlansaurechlorId in 10 ml Athor zu. Das Reaktionsgemisch rührt uan 3 Stunden bei einer Temperatur von 2O0C, gibt danach weitere 2,4 g (0,02$ Mol) Natriumhydrogenkarbonat zu. Das Heaktlonsgemisch wird 1 Stunde gerührt· Dom Reaktlons^emlsch gibt man 100 ml Wasser zu, extrahiert mit Benzol. Die Benzoliösunc wird getrocknet und Im Vakuum abdestllliart. Das Gewicht des öligen Stoffes beträgt 2,78 g (57% der Theorie), n2^ = 1,529.
Gefunden, %\ C 42,30; H 6,28; N 6,41} Br 37,38. c15H26B2°2Br2· Berechnett %* c 42,27; H 6,11} N 6,57} Br 37,52.
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Claims (1)

  1. - ίο -
    PATENTANSPRÜCHE«
    Halogenazyldlazeplnderivate, die der allgemeinen Formel I
    entsprechen, worin R für Alkyl mit 1 bis 5 C-Atocien oder Aryl; ο H1I Rp> R3> R4. £'ύ* Wasserstoff,
    j Alkyl, Aryl stehen oder R^ und .Bp zusammen substituierten
    Rh odor nlchtsLibstltuierten Bon-
    CORvC
    ^bilden, R^ und R^ für Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, lind X für Halogen stehen
    2» Verfahren zur .Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1fdadurch gekennzeichnet ,daß man Dlazeplnderivate der allgemeinen Formel
    worin R^» R2I Ry \ ϊ'ύ? Wasser stoff, Alkyl, Aryl stehen oder R1 und Rp zusammen einen substi tuierten oder nichtsubstituierten BenzoIrins bilden, R^ und R^ für Wasserstoff, niederes Alkyl Aryl stehen, mit halogenhaltlse Säurehalogeniden der allgemeinen Formel XRCOY, worin R für. Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Aryl; X und Y für Halogen stehen, im Medium eines gegenüfcex äen genann-
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    ten Komponenten inerten Lösungsmittels in Gegenwart eines Halogenwasser st of fakzept or s umsetzt.
    3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet ,daß die Umsetzung der Komponenten bei einer Temperatur von 10 bis 200C unter atmosphärischem Druck durchgeführt wird·
    4. Verfahren nach Anspruch 2-3, dadurch gekennze lehnet ,daß man als organisches Lösungsmittel DlKthyläther, Methylonchlorld, Chloroform verwendet,
    5. Verfahren nach Anspruch 2-4, dadurch g θ konnze lehnet ,daß man als Halogehwasserstoffakzoptor schwache Basen verwendet·
    6. Verfahren nach Anspruch 2-4, dadurch gekennzeichnet ,daß man als Halogenwasserstoffakzeptor Alkallmetallkarbonate verwendet·
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DE19732328870 1973-06-06 1973-06-06 N,N'-Di-(&beta;-brompropionyl)-hexahydro-1,4-diazepin und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2328870C2 (de)

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Cited By (2)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0023305A1 (de) * 1979-07-26 1981-02-04 Bayer Ag Verwendung von N,N'-Bis-(halogenacyl)-diaza-cycloalkanen zum Schutz von Kulturpflanzen vor Schädigungen durch Herbizide
EP0899264A1 (de) * 1997-08-27 1999-03-03 Solvay Pharmaceuticals GmbH 7-Phenyl-1,4-diazepanderivate als Neurokininrezeptorantagonisten

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Title
Chemical Abstracts, Bd. 73, 1970, S. 375, 376, Nr. 25524u *
Ehrhart, G. - Ruschig, H.: Arzneimittel, Bd. 2, Weinheim 1968, S. 1781 *
In Betracht gezogene ältere Anmeldung: DE-OS 23 14 388 *

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