DE2328253A1 - Verfahren zur herstellung von benzochinolizin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von benzochinolizin-derivaten

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DE2328253A1
DE2328253A1 DE19732328253 DE2328253A DE2328253A1 DE 2328253 A1 DE2328253 A1 DE 2328253A1 DE 19732328253 DE19732328253 DE 19732328253 DE 2328253 A DE2328253 A DE 2328253A DE 2328253 A1 DE2328253 A1 DE 2328253A1
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dialkoxy
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Istvan Dipl-Chem Ing Jelinek
Janos Dipl Chem Ing Rohaly
Csaba Dipl Chem Ing Pr Szantay
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Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
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Description

FRANKFURT (MAIN)1 2. Juni 1973
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti TermSkek Gyara RT, Budapest IV, to utca 1-5* Ungarn.
Verfahren zur Herstellung von Benzoehinolizin-Derivaten.
Die iPoxizität des neuen (6,7-Diäthoxy-1,2,3J4-t etrahydro-1 -isochinolyl )-methyl-3-äthyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,1Q-diäthoxy-11bh-benzo/a/chinolizins beträgt LD 50 = 100 mg/kg an Mäusen s.c», U) 50 von Emetin und Dehydroemetin ist 80 mg/kg. Bsi chronischer £oxizität wurden ähnliche Verhältnisse gefunden. Wirksamkeit der obigen drei Verbindungen gegen Entameoeba histolytiea-Stämme ist identisch, iherapeutischer Index der neuen Verbindung ist zehn- bis zwälfmal günstiger.
Die Ausgangsstoffe werden in an sich bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Umsetzung von 6,y-Dialkoxy-J,2!-- dihydro-isochinolin mit 2-Aethyl-buten-1-on-3, durch Umsetzung des erhaltenen 2-Oxo-3-äthyl-9ϊ1o-dialkoxy-'1s2,3,2*·,6,7-hexahydro-Hbh-benzo/a/chmnolizins mit Alkoxycarbonyl-methylphosphonsäure-diäthyl-ester und Isomerisierung (UV-Bestrahlung oder durch Behandlung mit Natriumalkoholat) des gebildeten Eesters mit exocyclischer Doppelbindung. Beispiel: 4,5 g 2-Methoxycarbonyl-methylen-3-äthyl-9,1o-diäthoxy-1,2,3,4,5,6,7-hexahydro-Ubh-benzo/a/chinolizin werden in 1o ecm wasserfreiem Methanol gelöst5 nach Zugabe von 1,67 g Natrium in 25 ecm wasserfreiem Methanol wird das Gemisch 2 Stunden unter Stickstoff erwärmt. Nach Abdestillieren des Methanols wird
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der Rückstand mit passer vermischt, mit Benzol extrahiert und die Benz^llösung zur Trockne eingedampft. Von ^,5 g öligem Rückstand werden 2,6 g in 50 ecm wasserfreiem Toluol gelöst, wonach unter Stickstoff bei -65°C 1,2g Di-isobutylaluminiumhydrid zugegeben werden. Nach 2 Stunden werden 40 ecm einer gesättigten wässrigen Natriumbisulfitlösung zugefügt, der Niederschlag wird bei' Zimmertemperatur filtriert, in 100 ecm Wasser gelöst und mit 40 ecm Aether extrahiert. Die wässrige Lösung wird unter Kühlung' mit 2 η Natriumhydroxid auf pH alkalisiert und mit Aether extrahiert. Nach Abdampfen des Aethers wird der zurückgebliebene Aldehyd mit 1,7 S ß-(3~ Hydroxy-4— äthoxy-phenyl)-äthylamin-hydrochlorid in 36 mcm Wasser gerührt. Nach Zugabe von 3 ecm Eisessig wird das Gemisch 5 Tage stehen gelassen, mit Natriumcarbonat auf pH 9 eingestellt und filtriert. Das Produkt wird in 40 ecm Aethanol gelöst, wonach 3 g Diazoäthan in 200 ecm Aether zugegeben werden. Nach Stehenlassen für 2 Tage wird der Aether abdestilliert und das Produkt gereinigt nach bekannten Methoden. Es wird 1,55 S eines Gemisches des (6,7—Diät ho xy-1 ^^^-tetrahydro-i-isochinolyD-methyl^-äthyl-i ,4,6,7-tetrahydro-g^O-diäthoxy-Hbh-benzo/i/chinolizins und dee entsprechenden 1-Epimers erhalten. Die beiden Epimere werden auf Grund der verschiedenen Löslichkeit der Hydrochloride getrennt. Der Schmelzpunkt des obigen Hydrochlorids ist 2-b-212°G (Zersetzung).
Analyse für die Formel C^H^g^O^. 2HCl ,H2O berechnet C 63,34-, H 8,06, N 4·,48, Gl 11,34-, H2O 2,88. gefunden G 63,4-8, H 8,3o, N 4,4o, Cl 11,11, H2O 2,96. IE Spektrum in KBr NH2 bei 2.600 cm-1. WT Spektrum max.log. 213 nm /4-,19/, 230 /4-,09/ 282,5 /3,798/.
309850/1227 COPY

Claims (7)

Patentansprüche
1.) Verfahren'zur Herstellung von (6,7-Dialkoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isochinolyl)-methyl-3-äthyl-1,4,5,7-tetrahydro-9,10-dialkoxy-11bh-benzo/i/chinolizinen, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) 2-Alkoxy-carbonyl-methylen-3-äthyl-9,10-dialkoxy-1 ^^^,e^-Qexahydro-Hbh-benzo/i./chinolizin reduziert, das erhaltene 2-IOrmyl-methylen-3-äthyl-9,1O-dialkoxyi1,2,3,4,6,7-hexahydro-Hbh-benzo/'q/chinülizin mit einem ß-(p-.dydroxy-4-alkoxy-plienyl)-^!--äthylamin ironaensiexM; und das e
7-alr.o::cy-1,2,3,4-teträ] .vd.~x;-1 - iGcc>ü.no3.in xieV:iu'i-^-'6xli^l-"l,'!'.-,b,'/-berj."ala7(irc-9,1ü-diall:o:y-11 "üh clii:iwj.iz.x'i 8„(/^'"j-iert;, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen, in welchen die Alkylgruppen mindestens 2 Kohlenstoffatome enthalten, das entsprechende O-Alkyl-2-dehydro-psychotrin hydriert.
2.) Verfahren nach Anspruch 1a, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Diisobutylaluminiumhydrid verwendet.
3.) Verfahren nach Anspruch 1b, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung mit Zink, Eisen oder Zinn in mineralsaurem Medium durchführt.
4.) Verfahren nach Anspruch 1b, dadurch gekennzeichnet, dass man katalytisch^ Hydrierung in Gegenwart von Piatinaoxyd' verwendet.
5.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (6,7-Diäthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isochinolyl)-methyl-• 3-äthyl-1,4,6,7-tetrahydro-9, IQ-diäthoxy-1 Ibh-benzo/a/chinolizin herstellt.
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COPY
BAD ORiOiNAL
_ Zj. _
6.) (6,7-Diäthoxy-1,2,3 J4-tetrahydro-1-isochinolyl)-methyl-3-- -1 ,4-, 6,7-tetrahydro-9 ? lO-diäthoxy-iibh-benzo/a/chinolizin.
7.) Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff die neuo Yerbixiduug na.cn Anspruch 6 enthalten.
309850/12.7T
DE19732328253 1972-06-02 1973-06-02 Verfahren zur herstellung von benzochinolizin-derivaten Pending DE2328253A1 (de)

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