DE2326897A1 - Verfahren zur reinigung niederer alkylester von alpha-l-aspartyl-lphenylalanin - Google Patents
Verfahren zur reinigung niederer alkylester von alpha-l-aspartyl-lphenylalaninInfo
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Description
Besehre i b u η g ; " zu der Patentanmeldung
der Firma
AJINÖMOTO CO., IFC.
No. 6, 1-chome, Kyobashi, Chuo-ku Tokyo / Japan
betreffend
Verfahren zur Reinigung niederer Alky!ester
von fl-L-Asparty1-L-phenylalanin
Priorität: 25. Mai 1972, Nr. 51985/72, Japan
Die Erfindung betrifft die Reinigung von niederen Alkylestern
von ^-L-Asparty1-L-pheny!alanin, die nachstehend auch
als (X-APE bezeichnet werden. Die in diesen Estern vorliegende niedere Alkylgruppe ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Ester sind bekannte Süßmittel, deren Geschmack dem von Rohrzucker sehr nahekommt (US-PS 3 492 131).
Diese Ester., werden vorteilhaft aus niederen Alkylestern des
L-Phenylalanins durch direkte Kondensation mit Salzen starker
.Säuren von L-Asparaginsäureanhydrid, wie dem Hydrochlorid,
Hydrobromid und BenzoIsulfonat hergestellt. Das Reaktionsprodukt enthält jedoch die Tripeptidester, die sich vonOi- APE
und einem weiteren L-Asparaginsäureanhydrid-Salz ableiten, beispielsweise niederer Alkylester von#- und P-1-Aspartyl-X--L-aspartyl-L-phenylalanin,
und die durch Hydrolyse der vorste-
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PL inspect»
-Z-
henden Tripeptidester erhaltenen Tripeptide in geringen
Anteilen, selbst wenn niedere Alkylester von ^-L-Aspartyl-•L-phenylalanin,
welche die wichtigsten Nebenprodukte darstellen, aus dem Reaktionsprodukt abgetrennt wurden. Wenn
die(X--APE durch andere Methoden hergestellt werden, liegen
in Verbindung mit &-ΑΡΞ andere Verunreinigungen vor,
zu denen nicht umgesetzte Ausga.ngsmaterialien und Nebenprodukte gehören, wie<X-L-Aspartyl-L-phenylalanin'und
Cyclo-^-I-aspartyl-L-phenylalanyi, das durch Ringschluß
von (X-APE entsteht.
Die Gewinnung von im wesentlichen reinen niederen Alkylestern von/λ-L-Aspartyl-L-pheny!alanin aus diesen Verunreinigungen,
insbesondere den Tripeptidestern, war bisher nicht möglich,'da die chemische Struktur der Verunreinigungen
sehr ähnlich der der gewünschten &-APE ist und die" Verunreinigungen
befähigt sind, MischkristaLle mit den Oi-APE zu bilden.
Es wurde nun gefunden, daß durch Behandeln von niederen Alkylestern von &-L-Aspartyl-L-phenylalanin, das mit
den vorstehend angegebenen Verunreinigungen, mindestens mit einem niederen Alkylester von ^-L-Aspartyl-OC-l-aspartyi-L-phenylalanin,
verunreinigt ist, mit einem stark basischen Anionenaustauscherharz vom Typ des Salzes einer schwachen
organischen Säure, wie eines Salzes der Essigsäure oder eines Salzes der Ameisensäure, in wässrigem Medium, die Verunreinigungen,
die niedrigere isoelektrische Punkte als OC-APE haben, selektiv durch das Harz adsorbiert werden und
daß dabei die (X-APE weder zersetzt noch modifiziert werden. Dies ist eine überraschende Tatsache, wenn berücksichtigt
wird, daß durch Berührung mit- Basen, die ^-APE leicht zu
Ot-L-Aspartyl-L-phenylalanin hydrolysiert werden oder leicht
in Cyclo-fc-L-aspartyl-L-phenylalanyi übergeführt werden.
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So wird tatsächlich OC-APE, wenn dieses mit der freien Form (OH-Form) eines stark oder schwach basischen Anionenaustausche'rharzes
in wässrigem Medium in Berührung' gebracht wird, zum.' größten Teil davon xnOc-L-Asparty 1-L-pheny !alanin und/oder
Cyclo-(X-L-aspartyl-L-phenylalanyl übergeführt. Darüber hinaus
werden bei Verwendung der freien Form (H -Form) oder der Basensalz-Form eines stark sauren Kationenaustauscherharzes
zur Adsorption von Ot-APE bevorzugt gegenüber den Verunrei- . nigungen mit Sicherheit die niederen Älkylester von (X-L-Aspartyl-L-phenyialanin
adsorbiert, die adsorbierten .QC-APE können jedoch kaum eluiert werden, selbst wenn n-Chlorwasserstoffsäure
verwendet wird. Bei Verwendung eines schwach basischen Anionenaustauscherharzes in Form des Salzes einer
schwachen Säure und bei Verwendung eines schwach sauren Kationenaustauscherharzes in Form des Salzes eine-r schwachen
Base werden dagegen entweder die (X-APE oder die Verunreinigungen kaum adsorbiert. Die Reinigung von (X-APE kann
nur mit Hilfe eines stark basischen Anionenaustauscherharzes in Form des Salzes einer schwachen organischen Säure
durchgeführt werden. Die Reinigung von Aminosäuren durch Harze wurde bereits durchgeführt, es war jedoch bisher nicht
bekanntr instabile Dipeptidester durch Austauscherharze zu
reinigen.
Die Reinigung vonOd-APE nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
wird durch die Gegenwart von wasserlöslichen oder wassermisehbaren inerten Losungsmitteln, wie Methanol,
Äthanol, -Propanol, Äthylenglykol, Isobutylenglykol, Aceton,
Methyläthy!keton, Diäthylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid odery Butyrolacton.
nicht beeinträchtigt. Der pH-Wert der zu behandelnden wässrigen- Lösung schwankt in Abhängigkeit von der
Temperatur und der Menge und Art der Verunreinigungen. Im allgemeinen sollte die wässrige Lösung einen pH-Wert von
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mehr als 4,0, vorzugsweise von mehr als 4,5 aufweisen. Wenn die wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 6,0 hat, neigen
"die niederen Allylester von oc-L-Aspartyl-L-phenylalanin
zur/Zersetzung und ein Teil der behandelten oC-APE geht durch
Adsorption an dem Harz verloren. Eine wässrige Lösung mit einem pH-Wert von weniger als 5,5 wird stärker "bevorzugt.
Bei einem pH-Wert von 4,0 bis 6,0 werden die Tripeptidester
und andere Verunreinigungen, die #-APE häufig begleiten,
wie Cyclo-CK-ij-aspartyl-L-phenylalanyl, <X-L-Aspartyl-L-phenylalanin
und die Tripeptide praktisch durch das Harz adsorbiert.
Erfindungsgemäß kann jedes beliebige stark basische
Anionenaustauscherharz verwendet werden. Zu diesen Harzen gehören beispielsweise Polystyrole mit quai ernären Ammonium—
gruppen, wie Trimethylammoniumgruppen Und A-Hydroxyäthyldimethyl—ammoniumgruppen.
Dieses Harz wird in Form des Salzes einer schwachen organischen Säure, wie eines Salzes der
Essigsäure oder eines Salzes der Ameisensäure, verwendet. Die Menge des angewendeten Harzes schwankt in Abhängigkeit
von der Menge und Art der Verunreinigungen. Das Harz wird in der Weise eingesetzt, daß seine Austauscherkapazität
mindestens gleich einem Äquivalent der Verunreinigungen
entspricht und vorzugsweise mehr als dem Zweifachen eines Äquivalents der Verunreinigungen entspricht. Wenn eine zu
große Menge des Harzes verwendet wird, wird die Menge der durch das-Harz adsorbierten 0^-APE erhöht. Die Kapazität des
verwendeten Harzes beträgt daher gewöhnlich weniger als das Zehnfache, vorzugsweise weniger als das Siebenfache des
Äquivalents der Verunreinigungen.
Die Behandlung der verunreinigten'^-APE mit dem Harz
wird-in üblicher Weise durchgeführt. So wird beispielsweise
die wässrige Lösung der verunreinigten Λ.-ΑΡΕ durch einen
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mit dem Harz gefüllten Zylinder geleitet oder die beiden Materialien
'werden in einem Gefäß,' vorzugsweise unter Rühren, miteinander in Berührung gebracht. Die Behandlungs-temperatur
ist-'ebenfalls nicht kritisch, vorausgesetzt, daß das Harz
-und die o^-APS nicht zersetzt werden und die letzteren nicht
ausgefällt werden. Temperaturen von 0 bis 100 C, vorzugsweise von 15 bis 60° C, werden gewöhnlich angewendet.
Der gereinigte niedere Allylester vonoC-lj-Aspartyl-L-phenylalanin
wird aus der behandelten wässrigen Lösung isoliert. Wenn die Harzbehandlung unter Erwärmen durchgeführt
wird, werden die gereinigten oc-APE beim Abkühlen als Kristalle
gewonnen.. Wenn dagegen die verwendete wässrige Aus- t gangslösung eine niedrige Konzentration der ^-APE enthält,
können diese durch Konzentrieren der behandelten wässrigen Lösung und anschließendes Abkühlen der konzentrierten Lösung
gewonnen werden. -;
Die adsorbierten Verunreinigungen können unter Verwendung von Säuren, Neutralsalzen oder Alkalien, wie Chlorwasserstoff
säure, Natriumchlorid, Ammoniak und Natriumhydroxid, aus dem Harz eluiert werden. Das resultierende Harz wird
gewöhnlich unter Rückbildung der Form des Salzes einer
schwachen organischen Säure regeneriert und kann dann für einen weiteren Verfahrensgang verwendet v/erden.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht. In diesen Beispielen wurde folgende analytische
Methode angewendet:
Ein Teil des Reaktionsgemisches wurde in einer wässrigen
Essigsäurelösung mit einem pH-Wert von 2,77 der Papierelektrophorese
bei 40 V/cm unterworfen und das Papier wurde dann mit Ninhydrin-Cadmium-Reagenz angefärbt (J'; Heilmann
et al, Z. Phisioi; Chem., 309, 219 (1957) }. Der dem (X-APE =
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entsprechende Flecken wurde ausgeschnitten und mit Methanol extrahiert und die Menge des darin vorliegendenOC-APE wurde
dann spektroskopisch bei 510 πιμ "bestimmt. Wenn das Ausgangsmate'rial.
Cyclo-fX-L-aspartyl-L-phenylalanyl enthält, das mit
dem Ninhydrinreagenz nicht nachweisbar ist, wird ein Teil der- Reaktionslösung der Dünnsohicht-Ghromatografie unterworfen.
Das erhaltene Chromatogramm wurde dann chloriert und mit Kalium;) odid-Stärke-Reagenz angefärbt (Y. Ariyoshi
et al, Bull. Chem. Soc. Japan, 44, 2558 (1971) ). Der Gehalt
an Cyclo-cx-L-aspartyl-L-phenylalanyl wurde durch Vergleich
mit einer Standardlösung bestimmt, die eine festgelegte Menge an Cyclo-P^-L-aspartyl-L-phenylalan*» enthielt.
Ein zylindrisches Glasrohr mit einem Durchmesser von 1 cm
wurde mit 20 ml der Form des Essigsäure-Additionssalzes eines stark basischen Anionenaustauscherharzes (Dewex 1x4) gefüllt.
24,0 gOC-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester (iX-APM) und
2,0 g iX-L-Aspartyl-Oc-L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester
((X-AAPE) wurden in 800 ml Wasser gelöst (pH 5,0). Die hergestellte
Lösung wurde bei 50 C durch die vorstehend beschriebene Harzsäule geschickt. Das Harz wurde mit 40 ml V/asser gewaschen.
Das Eluat und die Waschflüssigkeiten wurden kombiniert
und ein Teil davon wurde analysiert. Es wurde gefunden, daß die Lösung 23,2 g öe-APM (96,6 fo) enthielt. Die anderen
Ninhydrinreagenz gegenüber empfindlichen Verbindungen, wie
OC-AAPM, wurden nicht beobachtet.
.Nachdem die Lösung auf 500 ml konzentriert worden war,
wurde das Konzentrat über Nacht im Kühlschrank gehalten. Dabei wurden 18,6 g reiner (X-APM-Kr ist al Ie erhalten (75, 5 I=).
•tagegangen am -.-'
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lii 800 ml Wasser wurden 34 g" *~APM, 0,7 g (X-AAPM, 0,5 g
/^-L-Aspartyl-^L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester (h-AAPpI)
und 0,14 g Natriumchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung (.pH 4,9)
wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Es wurde festgestellt, daß die da"bei erhaltene Flüssigkeit 22,6 g
(X-APM (94,2 io) enthielt.
19,4 g reiner (X,-APM-Kr ist al Ie wurden durch Konzentrieren und
anschließendes Kühlen aus der Flüssigkeit gewonnen.
-24 g OC-APM, 0,7 g OC-AAPM, 0,5 g /S-AA-PM, 0,5 g ^C-L-Aspartyl-L-phenylalanin,
0,5 g !-Asparaginsäure und 0,5 g natriumchlorid wurden in 800 ml Wasser gelöst. Die erhaltene
Lösung (pH 4,8) wurde in der in Beispiel-1 beschriebenen Weise
behandelt, wobei 60 ml des Harzes angewendet wurden. Es wurde festgestellt, daß die dabei erhaltene Flüssigkeit 22,5 g
*X-APM enthielt.
Aus der Flüssigkeit wurden 19,6 g reiner '-X-APM-Kristalle gewonnen
(81,7 °/o).
24 göc-APM, 1,2 g ^-AAPM und 0,4 g Natriumchlorid wurden
in 2.400 ml Wasser gelöst. Die erzielte Lösung (pH 4,8 ) wurde bei 20° C in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt,
wobe'i 20 ml eines stark basischen Anionenaustauscherharzes (Diaion SA-20A) in Form des Essigsäuresalzes verwendet· wurden. Es wurde gefunden, daß die als Eluat erhaltene
Flüssigkeit 23,2 gX-APM enthielt (96,7 %).
Aus der Flüssigkeit wurden 20,5 g reiner 'X-APM-Kristalle isoliert (85,4 i°).
/ i 23 0
Beispiel 5 '
Die in Beispiel 4 "beschriebene Verfahrensweise wurde
wiederholt, mit der Abänderung, daß die Ausgangslösung
kein Natriumchlorid enthielt und daß als Lösungsmittel ein
Gemisch aus 2.280 ml Wasser und 120 ml Methanol verwendet
wurde. Ss zeigte sich, daß die dabei erhaltene Flüssigkeit
23,0 g(X-APM enthielt (95,5 %)-
Aus der Flüssigkeit wurden 2Q,0 g reiner $-APM-Kristalle
isoliert (83,4 $)'.
24 g ß-'-L-Aspartyl-L-phenylalanin-äthy!ester und 1r2 g
QL-L-Aspartyl-OC-L-aspartyl-L-phenylalanin-athylester wurden
in 1.200 ml V/asser gelöst. Die resultierende Lösung (pH 5,0) wurde bei 50° G in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt.
Es zeigte sich, daß die so erhaltene Flüssigkeit 22,7 g C£-L-Aspartyl-L-pheny !alanin— athy iester enthielt (94,6 fo).
Aus der Flüssigkeit wurden 19,3 g des reinen ^-L-AspartyL-L-phenylalanin-äthy!esters
gewonnen (80,5 f°).
24 g 0^-APM und 1,2g X-AAPM wurden in 1. 200 ml Wasser
gelöst. Die resultierende Lösung (pH 5,0) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 4-0 ml des Ameisensäuresalzes
eines stark basischen Anionenaustauscherharzes (Dewex 1 ±4) verwendet wurden. Es wurde gefunden, daß die
dabei erhaltene Flüssigkeit 22,3 g (X-APM (93,0 ^) enthielt.
Durch Konzentrieren der Flüssigkeit und anschließendes Abkühlen des Konzentrats wurden 19,5 g reiner<K-APM-Kristalle
erhalten.
3 0 9 3' . . ι 2 3 0
24 g Λ1-ΑΡΜ, 1,2 g (X.-AAPM und 1,2 g Cyclo-iX-L-aspartyl-L
phenylalanyl wurden in 1.200 ml Wasser gelöst. Die resultie-,
rende Lösung (pH 5»2.) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel
1 "behandelt. Ein Teil der so erhaltenen Flüssigkeit wurde nach der vorstehend beschriebenen Methode analysiert.
Dabei wurde gefunden,· daß die gesamte Flüssigkeit 22,8 g &-APM (95,1 $>) enthielt, daß sie jedoch keine Verbindung ent
hielt, die empfindlich gegen Kaliumjodid-Stärke-Reagenz Ist,
wie Cyclo-(X-L-aspartyl-L~phenylalanyl. Durch Konzentrieren der Flüssigkeit und anschließendes Abkühlen
des Konzentrats wurden 19,9 g reiner (X-APM-Kristalie
erhalten.
5 g OL-APM und 0,5 OC-AAPM. wurden in 200 ml Wasser gelöst.
Die resultierende Lösung wurde ?»ei 35 C durch ein zylindrisches
Glasrohr mit 1 cm Durchmesser geleitet, das mit 20 ml eines schwach basischen Anionenaustauscherharzes (0H~-Form,
Amberlite IR-45) gefüllt war. Das Harz wurde dann mit 100 ml
Wasser gewaschen.
Die beiden Lösungen wurden kombiniert und nach der Kjeldahl-Methode zur Bestimmung des Gesamtstickstoffgehalts,
durch Elektrophorese auf gegen Ninhydrmreagenz empfindliche
Verbindungen und durch Dünnschicht-Chromatografie auf Cycloaspartyl-phenylalanyl
analysiert. Dabei wurde gefunden, daß
der gewonnene Gesamtstickstoffgehalt 70 fo betrug und daß
diese Stickstoffverbindungen aus 32 % CK--APM, 36 fo <X.-L-Aspartyl-L-phenylalanin
und 32 fo Cyclo-aspartyi-phenylalanyl bestanden.
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Claims (2)
1. Verfahren zur Reinigung niederer Alkylester von C^-L-Asparty1-L-phenylalanin,
die mindestens rait einem niederen Alkylester
von iX-L-Aspartyl-fc-L-aspartyl-L-pheny!alanin verunreinigt
sind, dadurch gekenn ze ich.net, daß man eine wässrige Lösung des verunreinigten Esters,
die einen pH-Wert von 4,0 bis 6,0 hat, mit einem stark "basischen Anionenaustauscherharz in Form des Salzes einer
schwachen organischen Säure in Berührung bringt.
2. Verfahren nach- Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet,
daß man das stark basische Anionenaustauscherharz in Farm des Salzes der Essigsäure oder der Ameisensäure
verwendet.
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