JP2728936B2 - α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―スェニルアラニンメチルエステルの製造方法 - Google Patents
α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―スェニルアラニンメチルエステルの製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル鉱酸塩又は有機スルホン酸塩を中和
してα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルを製造する方法に関する。
ニンメチルエステル鉱酸塩又は有機スルホン酸塩を中和
してα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルを製造する方法に関する。
さらに詳しくは、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル鉱酸塩又は有機スルホン酸塩
をOH型陰イオン交換樹脂を用いて中和し、遊離型のα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルを製造する方法に関する。
ルアラニンメチルエステル鉱酸塩又は有機スルホン酸塩
をOH型陰イオン交換樹脂を用いて中和し、遊離型のα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルを製造する方法に関する。
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル（以下、α−APMと略記する）はジペプチド系
の甘味料として広く知られている。良質な甘味特性なび
に蔗糖の200倍近い高甘味度を有し、ダイエット甘味剤
としてその需要が大きく伸長しているものである。
エステル（以下、α−APMと略記する）はジペプチド系
の甘味料として広く知られている。良質な甘味特性なび
に蔗糖の200倍近い高甘味度を有し、ダイエット甘味剤
としてその需要が大きく伸長しているものである。
α−APMは、Ｌ−アスパラギン酸とＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルとから成るジペプチド化合物であ
り、その製法は化学的な方法と微生物を利用した生化学
的な方法に大別され、それぞれ種々の方法が開示されて
いる。
ニンメチルエステルとから成るジペプチド化合物であ
り、その製法は化学的な方法と微生物を利用した生化学
的な方法に大別され、それぞれ種々の方法が開示されて
いる。
例えば、化学的な製法としては、アミノ基を保護した
Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステルを適当な媒体中で縮合させたのち、常法によ
って保護基を脱離させて製造する方法（米国特許3,786,
039号）が代表的製法の一つである。また、生化学的製
法としてはＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸とＬ−フェニルアラニンメチルエステルを金属
プロテアーゼの存在下に縮合させてＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルを製造したのち、接触還元によりベ
ンジルオキシカルボニル基を除去して製造する方法を挙
げることができる（特開昭55−135595号公報）。
Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステルを適当な媒体中で縮合させたのち、常法によ
って保護基を脱離させて製造する方法（米国特許3,786,
039号）が代表的製法の一つである。また、生化学的製
法としてはＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸とＬ−フェニルアラニンメチルエステルを金属
プロテアーゼの存在下に縮合させてＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルを製造したのち、接触還元によりベ
ンジルオキシカルボニル基を除去して製造する方法を挙
げることができる（特開昭55−135595号公報）。
あるいは、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物
とＬ−フェニルアラニンとを縮合させたのち、酸性媒体
中で脱ホルミル化とエステル化を同時に行うα−APMの
製造法が知られている（特開昭53−82752号公報）。
とＬ−フェニルアラニンとを縮合させたのち、酸性媒体
中で脱ホルミル化とエステル化を同時に行うα−APMの
製造法が知られている（特開昭53−82752号公報）。
また、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物を出発原
料とする場合、目的とするα−APMの他にβ−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以
下、β−APMと略記する。）の副生を避けることができ
ず、このβ−APMは、甘味効果がなくむしろ苦味を呈す
るためにα−APMからβ−APMを除く必要がある。特公昭
49−41425号公報にはβ−APMを含む粗α−APMをハロゲ
ン化水素酸塩として水溶液中から分離精製する方法が書
かれている。また、特公昭51−40071号公報には不純物
を含む粗α−APMを鉱酸水溶液に溶解し不純物を除いた
後中和して純度の良いα−APMを得る方法について書か
れている。
料とする場合、目的とするα−APMの他にβ−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以
下、β−APMと略記する。）の副生を避けることができ
ず、このβ−APMは、甘味効果がなくむしろ苦味を呈す
るためにα−APMからβ−APMを除く必要がある。特公昭
49−41425号公報にはβ−APMを含む粗α−APMをハロゲ
ン化水素酸塩として水溶液中から分離精製する方法が書
かれている。また、特公昭51−40071号公報には不純物
を含む粗α−APMを鉱酸水溶液に溶解し不純物を除いた
後中和して純度の良いα−APMを得る方法について書か
れている。
いずれにしても、これらの方法は反応媒体からα−AP
Mを単離するか、又は、β−APM等の不純物から分離する
ために、α−APMの鉱酸塩または有機スルホン酸塩とし
て単離した後これを塩基で中和してα−APMを得てい
る。
Mを単離するか、又は、β−APM等の不純物から分離する
ために、α−APMの鉱酸塩または有機スルホン酸塩とし
て単離した後これを塩基で中和してα−APMを得てい
る。
一般的にα−APMの鉱酸塩を中和してα−APMを単離す
る方法としては、中和剤として水酸化ナトリウム等の無
機塩基、またはトリエチルアミン等の有機塩基を用い水
溶液中で中和し、析出したα−APMの結晶を濾過して単
離するものである。α−APMの鉱酸塩または有機スルホ
ン酸塩の酸成分として、通常塩酸、硫酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等が用いられるが、これらの塩を無機塩基ま
たは有機塩基を用いて中和すると少なくとも等モルの無
機または有機の塩類が溶液中に存在し、これが濾過ケー
キに含まれる水とともに付着して得られる製品中に混入
する。このような塩素イオンや硫酸イオン等の塩類の混
入は、製品の商品価値を低下させる。通常のアミノ酸の
規格として、0.02ないし0.03％とされている。
る方法としては、中和剤として水酸化ナトリウム等の無
機塩基、またはトリエチルアミン等の有機塩基を用い水
溶液中で中和し、析出したα−APMの結晶を濾過して単
離するものである。α−APMの鉱酸塩または有機スルホ
ン酸塩の酸成分として、通常塩酸、硫酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等が用いられるが、これらの塩を無機塩基ま
たは有機塩基を用いて中和すると少なくとも等モルの無
機または有機の塩類が溶液中に存在し、これが濾過ケー
キに含まれる水とともに付着して得られる製品中に混入
する。このような塩素イオンや硫酸イオン等の塩類の混
入は、製品の商品価値を低下させる。通常のアミノ酸の
規格として、0.02ないし0.03％とされている。
さらに、この中和反応では、濾液に含まれる溶解分の
α−APMが無視出来ない量であるために収率が低い。濾
液を中和反応の溶媒として再利用することも考えられる
が、含まれる鉱酸または有機スルホン酸の塩が溶媒に蓄
積して、付着により製品に含まれてくる塩類の量が増加
する。このために、一旦濾過して単離したα−APM中の
無機イオンを除去するための精製操作が必要であった。
α−APMが無視出来ない量であるために収率が低い。濾
液を中和反応の溶媒として再利用することも考えられる
が、含まれる鉱酸または有機スルホン酸の塩が溶媒に蓄
積して、付着により製品に含まれてくる塩類の量が増加
する。このために、一旦濾過して単離したα−APM中の
無機イオンを除去するための精製操作が必要であった。
ところが、α−APMは水等の溶媒に対する溶解度た低
く、完溶させて処理するためには大量の溶媒を必要とす
るとともに、熱に対する安定性の問題から高温で長時間
溶液状態で操作することができない。また、懸濁状態で
処理する場合には、スラリーの液性が悪く、攪拌、移液
等の操作が非常に難しい上に高速攪拌すると発泡して、
その泡が消えにくいという問題もある。濾過操作におい
ても、濾過速度が遅く得られるケーキは含液率の高いも
のとなる。このように、操作性の悪いα−APMの溶液又
は懸濁液を用いる精製操作を繰り返すことは、工業的に
は非常に効率の悪いものである。
く、完溶させて処理するためには大量の溶媒を必要とす
るとともに、熱に対する安定性の問題から高温で長時間
溶液状態で操作することができない。また、懸濁状態で
処理する場合には、スラリーの液性が悪く、攪拌、移液
等の操作が非常に難しい上に高速攪拌すると発泡して、
その泡が消えにくいという問題もある。濾過操作におい
ても、濾過速度が遅く得られるケーキは含液率の高いも
のとなる。このように、操作性の悪いα−APMの溶液又
は懸濁液を用いる精製操作を繰り返すことは、工業的に
は非常に効率の悪いものである。
また、通常の塩基を用いる中和反応では、α−APMと
塩基の接触で５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペ
ラジン酢酸メチルエステル（DKP）が生成し、収率の低
下をもたらすと同時に、生成したDKPが製品に混入する
とその商品価値を低下させる。
塩基の接触で５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペ
ラジン酢酸メチルエステル（DKP）が生成し、収率の低
下をもたらすと同時に、生成したDKPが製品に混入する
とその商品価値を低下させる。
このように、これまでのα−APMの中和方法は収率が
低く、また再精製の操作を必要とする等、工業的に実施
するには問題があった。
低く、また再精製の操作を必要とする等、工業的に実施
するには問題があった。
本発明者らは、以上の製造法の欠点を解決するために
鋭意検討した結果、α−APM鉱酸塩または有機スルホン
酸塩を水性溶媒に溶解し、OH型イオン交換樹脂を用いて
中和することにより、鉱酸の構成陰イオンが樹脂に吸着
されて、α−APMのみを含んだ水溶液が得られることを
見い出し本発明を完成した。
鋭意検討した結果、α−APM鉱酸塩または有機スルホン
酸塩を水性溶媒に溶解し、OH型イオン交換樹脂を用いて
中和することにより、鉱酸の構成陰イオンが樹脂に吸着
されて、α−APMのみを含んだ水溶液が得られることを
見い出し本発明を完成した。
本発明は、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの鉱酸塩又は有機スルホン酸塩を、
水性媒体中でOH型陰イオン交換樹脂と接触させることに
よるα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル鉱酸塩の中和方法である。
ニンメチルエステルの鉱酸塩又は有機スルホン酸塩を、
水性媒体中でOH型陰イオン交換樹脂と接触させることに
よるα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル鉱酸塩の中和方法である。
α−APMは酸性ではカチオン、中性では対イオンで無
電荷、アルカリ性ではアニオンとなっており、中性ない
し酸性では陰イオン交換樹脂に吸着しないため、酸性を
呈するα−APMの鉱酸塩または有機スルホン酸塩の溶液
を陰イオン交換樹脂と接触させると、鉱酸または有機ス
ルホン酸のみが吸着して、α−APMは吸着しない。ま
た、DKPも陰イオン交換樹脂に吸着してα−APMと分離で
きる。
電荷、アルカリ性ではアニオンとなっており、中性ない
し酸性では陰イオン交換樹脂に吸着しないため、酸性を
呈するα−APMの鉱酸塩または有機スルホン酸塩の溶液
を陰イオン交換樹脂と接触させると、鉱酸または有機ス
ルホン酸のみが吸着して、α−APMは吸着しない。ま
た、DKPも陰イオン交換樹脂に吸着してα−APMと分離で
きる。
本発明の方法に供されるα−APM鉱酸塩または有機ス
ルホン酸塩は、その製法により限定されるものではな
く、種々の方法によって製造されたα−APMが使用され
る。また、本発明の方法で用いる鉱酸塩または有機スル
ホン酸塩の種類としては、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等を挙げ
ることができる。
ルホン酸塩は、その製法により限定されるものではな
く、種々の方法によって製造されたα−APMが使用され
る。また、本発明の方法で用いる鉱酸塩または有機スル
ホン酸塩の種類としては、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等を挙げ
ることができる。
本発明の発明で用いられる陰イオン交換樹脂は弱塩基
性あるいは強塩基性のいずれでもよく、OH型で使用す
る。また、イオン交換樹脂の基体はゲル型、ポーラス型
またはマクロポーラ型等あらゆる基体のものを使用する
ことができる。したがって、陰イオン交換樹脂であれば
その種類は特に限定されるものではない。
性あるいは強塩基性のいずれでもよく、OH型で使用す
る。また、イオン交換樹脂の基体はゲル型、ポーラス型
またはマクロポーラ型等あらゆる基体のものを使用する
ことができる。したがって、陰イオン交換樹脂であれば
その種類は特に限定されるものではない。
イオン交換樹脂の使用量は、α−APM鉱酸塩または有
機スルホン酸塩と含まれる遊離酸の合計量に対して湿潤
状態での交換容量で0.5当量以上、好ましくは１〜10当
量である。使用量が当量より少ない場合は、α−APM鉱
酸塩または有機スルホン酸塩が一部中和されないまま残
るが、その後の濾過洗浄等の単離操作で、製品に含まれ
る陰イオンの量を減らすことができる。樹脂の使用量が
0.5当量より少ないと、その後の操作で除去すべき陰イ
オン量が多すぎるため、本方法を用いたメリットが生か
されない。また、樹脂を10当量以上用いることは経済的
にメリットがなく、α−APMの樹脂への吸着によるロス
も増加して好ましくない。
機スルホン酸塩と含まれる遊離酸の合計量に対して湿潤
状態での交換容量で0.5当量以上、好ましくは１〜10当
量である。使用量が当量より少ない場合は、α−APM鉱
酸塩または有機スルホン酸塩が一部中和されないまま残
るが、その後の濾過洗浄等の単離操作で、製品に含まれ
る陰イオンの量を減らすことができる。樹脂の使用量が
0.5当量より少ないと、その後の操作で除去すべき陰イ
オン量が多すぎるため、本方法を用いたメリットが生か
されない。また、樹脂を10当量以上用いることは経済的
にメリットがなく、α−APMの樹脂への吸着によるロス
も増加して好ましくない。
中和反応を行う温度は、好ましくは０〜70℃、特に好
ましくは20〜60℃である。これより温度が高いとα−AP
Mが分解してα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニン（α−AP）やDKPを生成し、収率の低下をもたら
す。温度が低すぎるとα−APMの溶媒への溶解度が小さ
く低濃度で操作しなければならないために、容積効率が
低下する。
ましくは20〜60℃である。これより温度が高いとα−AP
Mが分解してα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニン（α−AP）やDKPを生成し、収率の低下をもたら
す。温度が低すぎるとα−APMの溶媒への溶解度が小さ
く低濃度で操作しなければならないために、容積効率が
低下する。
本発明の中和反応は、水または含水有機溶媒中で実施
する。すなわち、水溶液中、または水および水と混和性
の有機溶媒を併用した溶媒中で反応させる。水と混和性
の有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、セ
ロソルブまたはメチルセロソルブ等のアルコール類、ア
セトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメ
チルホルムアミド、N,N−ジエチルホルムアミドまたは
ジメチルスルホキシド等を挙げる事ができる。反応に、
水と有機溶媒を併用する場合、水と有機溶媒の比は任意
に選ぶことができる。
する。すなわち、水溶液中、または水および水と混和性
の有機溶媒を併用した溶媒中で反応させる。水と混和性
の有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、セ
ロソルブまたはメチルセロソルブ等のアルコール類、ア
セトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメ
チルホルムアミド、N,N−ジエチルホルムアミドまたは
ジメチルスルホキシド等を挙げる事ができる。反応に、
水と有機溶媒を併用する場合、水と有機溶媒の比は任意
に選ぶことができる。
これらの溶媒の使用量は、特に限定されないが、反応
を行う温度においてα−APMが完溶している必要があ
る。水の場合には、α−APMの20〜100倍、好ましくは25
〜50倍が用いられる。
を行う温度においてα−APMが完溶している必要があ
る。水の場合には、α−APMの20〜100倍、好ましくは25
〜50倍が用いられる。
本発明の方法を実施するには、バッチ式でα−APM溶
液に陰イオン交換樹脂を添加して攪拌することにより中
和反応を行った後、樹脂を濾過してα−APMの溶液を得
てもよいし、イオン交換樹脂をカラムに充填してα−AP
M溶液を流し、流出してくる中和されたα−APMの溶液を
得ても良い。溶液で得られたα−APMは、溶液をそのま
ま凝縮乾固するか冷却または濃縮することにより析出さ
せた結晶を、通常の固液分離操作により単離することが
できる。
液に陰イオン交換樹脂を添加して攪拌することにより中
和反応を行った後、樹脂を濾過してα−APMの溶液を得
てもよいし、イオン交換樹脂をカラムに充填してα−AP
M溶液を流し、流出してくる中和されたα−APMの溶液を
得ても良い。溶液で得られたα−APMは、溶液をそのま
ま凝縮乾固するか冷却または濃縮することにより析出さ
せた結晶を、通常の固液分離操作により単離することが
できる。
中和に使用した樹脂は、水酸化アルカリ水溶液に浸漬
したり、カラムに充填して流す等の通常の操作により再
生してOH型にもどして、再使用することができる。
したり、カラムに充填して流す等の通常の操作により再
生してOH型にもどして、再使用することができる。
本発明の方法は、中和により得られたα−APM溶液の
陰イオン含有量が少ないために、この後に特別な精製操
作を用いずに陰イオン含有量の少ないα−APMを単離す
ることができる。
陰イオン含有量が少ないために、この後に特別な精製操
作を用いずに陰イオン含有量の少ないα−APMを単離す
ることができる。
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
実施例１ 33.1gのα−APM塩酸塩を含んだ水溶液1103.3gに、弱
塩基性OH型陰イオン交換樹脂（レバチットMP−62:バイ
エル社製）167mlを加えて55℃で30分攪拌する。反応後
熱濾過により樹脂を除き、さらに樹脂を55℃の温水167m
lで２回洗浄する。得られた濾液と洗浄液をあわせた108
6gの溶液をHLCにより分析した結果、25.9gのα−APMが
含まれていた（収率、88.2％）。また、硝酸銀溶液を用
いた電位差滴定によれば、この溶液は240ppmの塩素イオ
ンを含んでいた。
塩基性OH型陰イオン交換樹脂（レバチットMP−62:バイ
エル社製）167mlを加えて55℃で30分攪拌する。反応後
熱濾過により樹脂を除き、さらに樹脂を55℃の温水167m
lで２回洗浄する。得られた濾液と洗浄液をあわせた108
6gの溶液をHLCにより分析した結果、25.9gのα−APMが
含まれていた（収率、88.2％）。また、硝酸銀溶液を用
いた電位差滴定によれば、この溶液は240ppmの塩素イオ
ンを含んでいた。
この溶液を５℃まで冷却して、析出した結晶を濾過、
乾燥して20.2gのα−APMを得えた。通算収率68.6％。ま
た、この結晶の塩基含量は0.03％であった。
乾燥して20.2gのα−APMを得えた。通算収率68.6％。ま
た、この結晶の塩基含量は0.03％であった。
上記の濾過操作で得られた濾液1038gを減圧下40℃で7
25gまで濃縮し、新たなα−APM塩酸塩26.6gを溶解す
る。この溶液に、弱塩基性OH型陰イオン交換樹脂167ml
を加えて55℃で30分攪拌する。反応後熱濾過により樹脂
を除き、さらに樹脂を55℃の温水167mlで２回洗浄す
る。得られた濾液と洗浄液をあわせた溶液をHLCにより
分析した結果、26.1gのα−APMが含まれていた。また、
この溶液は230ppmの塩素イオンを含んでいた。
25gまで濃縮し、新たなα−APM塩酸塩26.6gを溶解す
る。この溶液に、弱塩基性OH型陰イオン交換樹脂167ml
を加えて55℃で30分攪拌する。反応後熱濾過により樹脂
を除き、さらに樹脂を55℃の温水167mlで２回洗浄す
る。得られた濾液と洗浄液をあわせた溶液をHLCにより
分析した結果、26.1gのα−APMが含まれていた。また、
この溶液は230ppmの塩素イオンを含んでいた。
この溶液を５℃まで冷却して、析出した結晶を濾過、
乾燥して20.5gのα−APMを得た。新たに追加したα−AP
Mに対する通算収率は86.5％であった。また、この結晶
の塩素含量は0.03％であった。
乾燥して20.5gのα−APMを得た。新たに追加したα−AP
Mに対する通算収率は86.5％であった。また、この結晶
の塩素含量は0.03％であった。
実施例２ 強塩基性Cl型陰イオン交換樹脂（レバチットMP−500:
バイエル社製）188mlを水酸化ナトリウム水溶液に浸漬
したのち十分水洗して再生したOH型含水樹脂を用いた以
外は、実施例１と同様の方法で処理を行い、1084gの溶
液を得た。HLC分析の結果、25.4gのα−APMが含まれて
いた（収率、86.4％）。また、硝酸銀溶液を用いた電位
差滴定によれば、この溶液は92ppmの塩素イオンを含ん
でいた。
バイエル社製）188mlを水酸化ナトリウム水溶液に浸漬
したのち十分水洗して再生したOH型含水樹脂を用いた以
外は、実施例１と同様の方法で処理を行い、1084gの溶
液を得た。HLC分析の結果、25.4gのα−APMが含まれて
いた（収率、86.4％）。また、硝酸銀溶液を用いた電位
差滴定によれば、この溶液は92ppmの塩素イオンを含ん
でいた。
この溶液を５℃まで冷却して、析出した結晶を濾過、
乾燥して18.2gのα−APMを得た。通算収率61.9％。ま
た、この結晶の塩基含量は0.01％であった。
乾燥して18.2gのα−APMを得た。通算収率61.9％。ま
た、この結晶の塩基含量は0.01％であった。
さらに、実施例１と同様に濾液を725gまで濃縮後、新
たな25.0gのα−APM塩酸塩を加え、この溶液に強塩基性
Cl型陰イオン交換樹脂188mlを水酸化ナトリウム水溶液
に浸漬したのち十分水洗して再生したOH型含水樹脂を加
えて処理を行い得られた濾液と洗浄液をああわせた溶液
をHLCにより分析した結果、25.7gのα−APMが含まれて
いた。また、この溶液は230ppmの塩素イオンを含んでい
た。
たな25.0gのα−APM塩酸塩を加え、この溶液に強塩基性
Cl型陰イオン交換樹脂188mlを水酸化ナトリウム水溶液
に浸漬したのち十分水洗して再生したOH型含水樹脂を加
えて処理を行い得られた濾液と洗浄液をああわせた溶液
をHLCにより分析した結果、25.7gのα−APMが含まれて
いた。また、この溶液は230ppmの塩素イオンを含んでい
た。
この溶液を５℃まで冷却して、析出した結晶を濾過、
乾燥して18.5gのα−APMを得た。新たに追加したα−AP
Mに対する通算収率は83.3％であった。また、この結晶
の塩素含量は0.01％であった。
乾燥して18.5gのα−APMを得た。新たに追加したα−AP
Mに対する通算収率は83.3％であった。また、この結晶
の塩素含量は0.01％であった。
比較例１ 33.1gのα−APM塩酸塩を含んだ水溶液725.0gに、25℃
で攪拌しながら6.1gの28％アンモニア水を滴下し、pHを
5.0に調整する。析出した結晶を濾過して25.1gのα−AP
Mを含む59.8gの濾過ケーキを得た（収率85.1％）。この
結晶の塩素含量は0.3％であった。
で攪拌しながら6.1gの28％アンモニア水を滴下し、pHを
5.0に調整する。析出した結晶を濾過して25.1gのα−AP
Mを含む59.8gの濾過ケーキを得た（収率85.1％）。この
結晶の塩素含量は0.3％であった。
この濾過ケーキを567.7gの水に分散し、25℃で１時間
攪拌したのち５℃まで冷却して析出した結晶を濾過、乾
燥して21.6gのα−APMを得た。収率76.5％。この結晶の
塩素含量は0.04％であった。
攪拌したのち５℃まで冷却して析出した結晶を濾過、乾
燥して21.6gのα−APMを得た。収率76.5％。この結晶の
塩素含量は0.04％であった。
実施例３ 弱塩基性OH型陰イオン交換樹脂（レバチットMP−62:
バイエル社製）60mlを充填したジャケット付カラムを55
℃に保温しながら、33.1gのα−APM塩酸塩を含んだ水溶
液を735.7gを流速5cm/minで流す。つずいて水を流し、
流出液が1300mlになるまで溶液を分け取り、HLCにより
分析した結果、26.8gのα−APMが含まれていた（収率、
91.2％）。また、硝酸銀溶液を用いた電位差滴定によれ
ば、この溶液は100ppmの塩素イオンを含んでいた。
バイエル社製）60mlを充填したジャケット付カラムを55
℃に保温しながら、33.1gのα−APM塩酸塩を含んだ水溶
液を735.7gを流速5cm/minで流す。つずいて水を流し、
流出液が1300mlになるまで溶液を分け取り、HLCにより
分析した結果、26.8gのα−APMが含まれていた（収率、
91.2％）。また、硝酸銀溶液を用いた電位差滴定によれ
ば、この溶液は100ppmの塩素イオンを含んでいた。
この溶液を５℃まで冷却して、析出した結晶を濾過、
乾燥して19.7gのα−APMを得た。通算収率67.0％。ま
た、この結晶の塩素含量は0.01％であった。
乾燥して19.7gのα−APMを得た。通算収率67.0％。ま
た、この結晶の塩素含量は0.01％であった。
ここで使用したカラム中の樹脂を1N水酸化ナトリウム
水溶液でOH型に再生した後十分水洗したOH型陰イオン交
換樹脂カラムに、濾過操作で得られた濾液1251.3gを減
圧下40℃で750gまで濃縮し、新たなα−APM塩酸塩25.1g
を溶解した溶液を、55℃で3cm/minの速度で流した。つ
ずいて水を流し、流出液が1300mlになるまで溶液を分け
取りHLCにより分析した結果、26.6gのα−APMが含まれ
ていた。また、硝酸銀溶液を用いた電位差滴定によれ
ば、この溶液は120ppmの塩素イオンを含んでいた。
水溶液でOH型に再生した後十分水洗したOH型陰イオン交
換樹脂カラムに、濾過操作で得られた濾液1251.3gを減
圧下40℃で750gまで濃縮し、新たなα−APM塩酸塩25.1g
を溶解した溶液を、55℃で3cm/minの速度で流した。つ
ずいて水を流し、流出液が1300mlになるまで溶液を分け
取りHLCにより分析した結果、26.6gのα−APMが含まれ
ていた。また、硝酸銀溶液を用いた電位差滴定によれ
ば、この溶液は120ppmの塩素イオンを含んでいた。
この溶液を５℃まで冷却して、析出した結晶を濾過、
乾燥して19.5gのα−APMを得た。新たに追加したα−AP
Mに対する通算収率は92.9％であった。また、この結晶
の塩素含量は0.01％であった。
乾燥して19.5gのα−APMを得た。新たに追加したα−AP
Mに対する通算収率は92.9％であった。また、この結晶
の塩素含量は0.01％であった。
実施例４〜７ α−APM塩酸塩のかわりに表１に示したα−APMの塩を
用いた以外は、実施例３と同様の方法で処理を行った結
果を表１に示した。
用いた以外は、実施例３と同様の方法で処理を行った結
果を表１に示した。
実施例８ 強塩基性Cl型陰イオン交換樹脂（レバチットMP−500:
バイエル社製）120mlを水酸化ナトリウム水溶液に浸漬
したのち十分水洗して再生したOH型含水樹脂を充填した
ジャケット付カラムを45℃に保温しながら、33.1gのα
−APM塩酸塩と0.7gの遊離塩酸を含んだ水溶液980.0gを
流速10cm/minで流した。つずいて水を流し、流出液が13
00mlになるまで溶液を分け取り、HLCにより分析した結
果、26.9gのα−APMが含まれていた（収率、89.2％）。
また、硝酸銀溶液を用いた電位差滴定によれば、この溶
液は30ppmの塩素イオンを含んでいた。
バイエル社製）120mlを水酸化ナトリウム水溶液に浸漬
したのち十分水洗して再生したOH型含水樹脂を充填した
ジャケット付カラムを45℃に保温しながら、33.1gのα
−APM塩酸塩と0.7gの遊離塩酸を含んだ水溶液980.0gを
流速10cm/minで流した。つずいて水を流し、流出液が13
00mlになるまで溶液を分け取り、HLCにより分析した結
果、26.9gのα−APMが含まれていた（収率、89.2％）。
また、硝酸銀溶液を用いた電位差滴定によれば、この溶
液は30ppmの塩素イオンを含んでいた。
この溶液を５℃まで冷却して、析出した結晶を濾過、
乾燥して18.8gのα−APMを得た。通算収率63.9％。ま
た、この結晶の塩基含量は0.01％以下であった。
乾燥して18.8gのα−APMを得た。通算収率63.9％。ま
た、この結晶の塩基含量は0.01％以下であった。
ここで使用したカラム中の樹脂を1N水酸化ナトリウム
水溶液でOH型に再生した後十分水洗したOH型イオン交換
樹脂カラムに、濾過操作で得られた濾液1258.2gを減圧
下40℃で950gまで濃縮した後、新たなα−APM23.9gを溶
解した溶液を、55℃で3cm/minの速度で流した。つずい
て水を流し、流出液が1300mlになるまで溶液を分け取り
HLCにより分析した結果、27.2gのα−APMが含まれてい
た。また、この溶液は40ppmの塩素イオンを含んでい
た。
水溶液でOH型に再生した後十分水洗したOH型イオン交換
樹脂カラムに、濾過操作で得られた濾液1258.2gを減圧
下40℃で950gまで濃縮した後、新たなα−APM23.9gを溶
解した溶液を、55℃で3cm/minの速度で流した。つずい
て水を流し、流出液が1300mlになるまで溶液を分け取り
HLCにより分析した結果、27.2gのα−APMが含まれてい
た。また、この溶液は40ppmの塩素イオンを含んでい
た。
この溶液を５℃まで冷却して、析出した結晶を濾過、
乾燥して19.1gのα−APMを得た。新たに追加したα−AP
Mに対する通算収率は89.7％であった。また、この結晶
の塩素含量は0.01％以下であった。
乾燥して19.1gのα−APMを得た。新たに追加したα−AP
Mに対する通算収率は89.7％であった。また、この結晶
の塩素含量は0.01％以下であった。
実施例９ 弱塩基性CI型陰イオン交換樹脂（レバチットMP−62:
バイエル社製）133mlを水酸化ナトリウム水溶液に浸漬
したのち十分水洗し、さらに50％含水メタノールで洗っ
て再生したOH型含水樹脂を充填したジャケット付カラム
を55℃に保温しながら、33.1gのα−APM塩酸塩と0.7gの
遊離塩酸を含んだ50％含水メタノール溶液420.0gを流速
5cm/minで流した。つずいて50％含水メタノールを流
し、流出液が800mlになるまで溶液を分け取り、HLCによ
り分析した結果、26.5gのα−APMが含まれていた（収
率、90.3％）。また、硝酸銀溶液を用いた電位差滴定に
よれば、この溶液は80ppmの塩素イオンを含んでいた。
バイエル社製）133mlを水酸化ナトリウム水溶液に浸漬
したのち十分水洗し、さらに50％含水メタノールで洗っ
て再生したOH型含水樹脂を充填したジャケット付カラム
を55℃に保温しながら、33.1gのα−APM塩酸塩と0.7gの
遊離塩酸を含んだ50％含水メタノール溶液420.0gを流速
5cm/minで流した。つずいて50％含水メタノールを流
し、流出液が800mlになるまで溶液を分け取り、HLCによ
り分析した結果、26.5gのα−APMが含まれていた（収
率、90.3％）。また、硝酸銀溶液を用いた電位差滴定に
よれば、この溶液は80ppmの塩素イオンを含んでいた。
この溶液を５℃まで冷却して、析出した結果を濾過、
乾燥して22.0gのα−APMを得た。通算収率74.9％。ま
た、この結晶の塩素含量は0.01％であった。
乾燥して22.0gのα−APMを得た。通算収率74.9％。ま
た、この結晶の塩素含量は0.01％であった。
ここで使用したカラム中の樹脂を1N水酸化ナトリウム
水溶液でOH型に再生した後十分水洗したOH型イオン交換
樹脂カラムに、濾過操作で得られた濾液751.1gに新たな
α−APM塩酸塩28.0gを溶解した溶液を、55℃で3cm/min
の速度で流した。つずいて水を流し、流出液が1300mlに
なるまで溶液を分け取り、HLCにより分析した結果、26.
6gのα−APMが含まれていた。また、この溶液は70ppmの
塩素イオンを含んでいた。
水溶液でOH型に再生した後十分水洗したOH型イオン交換
樹脂カラムに、濾過操作で得られた濾液751.1gに新たな
α−APM塩酸塩28.0gを溶解した溶液を、55℃で3cm/min
の速度で流した。つずいて水を流し、流出液が1300mlに
なるまで溶液を分け取り、HLCにより分析した結果、26.
6gのα−APMが含まれていた。また、この溶液は70ppmの
塩素イオンを含んでいた。
この溶液を５℃まで冷却して、析出した結晶を濾過、
乾燥して21.8gのα−APMを得た。新たに追加したα−AP
Mに対する通算収率は89.0％であった。また、この結晶
の塩素含量は0.01％であった。
乾燥して21.8gのα−APMを得た。新たに追加したα−AP
Mに対する通算収率は89.0％であった。また、この結晶
の塩素含量は0.01％であった。
実施例10 溶媒を50％含水エタノールに変えた以外は実施例９と
同様の処理を行い、800mlの溶液を得た。この溶液をHLC
により分析した結果、26.1gのα−APMが含まれていた
（収率、88.8％）。また、硝酸銀溶液を用いた電位差滴
定によれば、この溶液は70ppmの塩素イオンを含んでい
た。
同様の処理を行い、800mlの溶液を得た。この溶液をHLC
により分析した結果、26.1gのα−APMが含まれていた
（収率、88.8％）。また、硝酸銀溶液を用いた電位差滴
定によれば、この溶液は70ppmの塩素イオンを含んでい
た。
この溶液を５℃まで冷却して、析出した結晶を濾過、
乾燥して20.4gのα−APMを得た。通算収率69.5％。ま
た、この結晶の塩素含量は0.01％であった。
乾燥して20.4gのα−APMを得た。通算収率69.5％。ま
た、この結晶の塩素含量は0.01％であった。
ここで使用したカラム中の樹脂を1N水酸化ナトリウム
水溶液でOH型に再生した後十分水洗したOH陰イオン交換
樹脂に、濾過操作で得られた濾液754.7gを新たなα−AP
M塩酸塩26.6gを溶解した溶液を、55℃で3cm/minの速度
で流した。つずいて水を流し、流出液が1300mlになるま
で溶液を分け取り、HLCにより分析した結果、26.5gのα
−APMが含まれていた。また、この溶液は70ppmの塩素イ
オンを含んでいた。
水溶液でOH型に再生した後十分水洗したOH陰イオン交換
樹脂に、濾過操作で得られた濾液754.7gを新たなα−AP
M塩酸塩26.6gを溶解した溶液を、55℃で3cm/minの速度
で流した。つずいて水を流し、流出液が1300mlになるま
で溶液を分け取り、HLCにより分析した結果、26.5gのα
−APMが含まれていた。また、この溶液は70ppmの塩素イ
オンを含んでいた。
この溶液を５℃まで冷却して、析出した結晶を濾過、
乾燥して20.2gのα−APMを得た。新たに追加したα−AP
Mに対する通算収率は85.0％であった。また、この結晶
の塩素含量は0.01％であった。
乾燥して20.2gのα−APMを得た。新たに追加したα−AP
Mに対する通算収率は85.0％であった。また、この結晶
の塩素含量は0.01％であった。
Claims (1)
- 【請求項１】α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの鉱酸塩又は有機スルホン酸塩を、
水性媒体中でOH型陰イオン交換樹脂と接触させることに
よるα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル製造方法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1149515A JP2728936B2 (ja) | 1989-06-14 | 1989-06-14 | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―スェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
| BR909002799A BR9002799A (pt) | 1989-06-14 | 1990-06-13 | Processo para preparacao de alfa-i-aspartil-i-fenilalanina metil ester |
| CA002018896A CA2018896A1 (en) | 1989-06-14 | 1990-06-13 | Method for preparing -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| KR1019900008746A KR920006561B1 (ko) | 1989-06-14 | 1990-06-14 | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법 |
| EP90111247A EP0402926B1 (en) | 1989-06-14 | 1990-06-14 | Method for preparing alfa-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
| DE69012663T DE69012663T2 (de) | 1989-06-14 | 1990-06-14 | Verfahren zur Herstellung von alpha-Asparaginsäure-L-phenylalaninmethylester. |
| US07/537,451 US5206413A (en) | 1989-06-14 | 1990-06-14 | Method for preparing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1149515A JP2728936B2 (ja) | 1989-06-14 | 1989-06-14 | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―スェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0317097A JPH0317097A (ja) | 1991-01-25 |
| JP2728936B2 true JP2728936B2 (ja) | 1998-03-18 |
Family
ID=15476825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1149515A Expired - Lifetime JP2728936B2 (ja) | 1989-06-14 | 1989-06-14 | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―スェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206413A (ja) |
| EP (1) | EP0402926B1 (ja) |
| JP (1) | JP2728936B2 (ja) |
| KR (1) | KR920006561B1 (ja) |
| BR (1) | BR9002799A (ja) |
| CA (1) | CA2018896A1 (ja) |
| DE (1) | DE69012663T2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| KR20010002083A (ko) * | 1999-06-11 | 2001-01-05 | 고두모 | 알파-엘-아스파틸-엘-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5235660B2 (ja) * | 1972-05-25 | 1977-09-10 | ||
| JPS6049199B2 (ja) * | 1979-04-10 | 1985-10-31 | 東ソー株式会社 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン低級アルキルエステルの精製法 |
| GB2140805B (en) * | 1983-05-31 | 1986-08-13 | Erba Farmitalia | Isolation of aspartame |
-
1989
- 1989-06-14 JP JP1149515A patent/JP2728936B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-13 CA CA002018896A patent/CA2018896A1/en not_active Abandoned
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- 1990-06-14 US US07/537,451 patent/US5206413A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-14 KR KR1019900008746A patent/KR920006561B1/ko not_active IP Right Cessation
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- 1990-06-14 EP EP90111247A patent/EP0402926B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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| EP0402926A3 (en) | 1991-10-30 |
| BR9002799A (pt) | 1991-08-20 |
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| DE69012663D1 (de) | 1994-10-27 |
| CA2018896A1 (en) | 1990-12-14 |
| KR910000787A (ko) | 1991-01-30 |
| DE69012663T2 (de) | 1995-04-13 |
| EP0402926B1 (en) | 1994-09-21 |
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