DE2319174A1

DE2319174A1 - Verfahren zur herstellung von thienodiazepinonderivaten

Info

Publication number: DE2319174A1
Application number: DE2319174A
Authority: DE
Inventors: Brana Miguel Fernandez; Tapia Alvaro Garcia; Pelaez Ramon Madronero; Roldan Cristobal Martinez; Zambrana Joaquin Del Rio; Barrachina Antonio Vila-Coro
Original assignee: Laboratorios Made SA; Patronato de Investigacion Cientifica y Tecnica
Current assignee: Laboratorios Made SA; Patronato de Investigacion Cientifica y Tecnica
Priority date: 1973-02-28
Filing date: 1973-04-16
Publication date: 1974-09-12
Also published as: FR2218902A1; HU168540B; CH590868A5; JPS5046687A; CA1053228A; AR201032A1; FR2218902B1; ES412186A1; BE811726A; NL7402732A; GB1410575A

Description

P 6393

LABORATORIOS MOE, S.A. und

PATROIiAOiO DE INVESOTIGACIOB" CIENiIS¹ICA Y OiECNICA "Juan de la beide wohnhaft: Avda. de Burgos, km 5,850 Cierva"

Madrid 34- - Spanien

Verfahren zur Herstellung von Thienodiazepinonderivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thienodiazepinonderivaten der allgemeinen Formel

^Rl

Πf

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in der bedeuten:

R, und R^ einzeln jeweils Wasserstoffatome, einfache Alkylgruppen mit 1 bis 6 Gliedern (Kohlenstoffatomen) mit oder ohne Verzweigungen in der Kette und mit oder ohne substituierte, aromatische Reste, oder gemeinsam eine PoIymethylenkette mit 3 bis 6 Gliedern und

R~ einen Phenylenrest, der in bestimmten Fällen einen Substituenten, z.B. Chlor, Nitro- oder Trichlormethyl, in seinen o~, m- und p-Stellungen tragen kann.

Die Erfindung betrifft ferner die physiologisch verträglichen Salze, die aus den oben genannten Verbindungen hergestellt werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle pharmakologische Agentien dar und es hat sich gezeigt, daß bestimmte dieser in verschiedener Weise substituierten Thienodiazepinonderivate interessante pharmakologische Aktivitäten aufweisen. Tatsächlich besitzen sie alle und insbesondere das 5-Phenyl-6,7-tetramethylen-1j2-dihydro-3H-thieno[2,3-e](1,4)-diazepin-2-oii (Formel I mit R₁ + R_ =-(CH₂),-, R₃ = C₆H₅) eine eindeutige Schutzwirkung gegen Konvulsionen (Krämpfe), die bei Mausen mit Pentetrazol und einem maximalen Elektroschock hervorgerufen worden sind, und sie üben eine entspannende Wirkung auf Ratten in Konfliktsituationen aus. In einem Programm mit einer differentiellen Verstärkung von wenig ausgeglichenen Reaktionen (Antworten) weisen die oben genannten Thienodiazepinonderivate ebenfalls eine entspannende Wirkung in Dosen zwischen 2,5 und 10 mg/ kg, i.p_M auf.

Die originellste experimentelle Eigenschaft dieser neuen Ver-

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bindungen ist ihre psychostimulierende Wirkung bei Nagetieren, was durch Messung der erhöhten Aktivität der Nagetiere bei einer Dosis von 25 bis 50 mg/kg, p.o.,bei der Erforschung einer neuen Umgebung festgestellt werden kann. Die psychostimulierende Wirkung ist in Programmen mit einer positiven Verstärkung bei variablen Intervallen (VIg_nSeIc.) bei gleichzeitigen Konfliktsituationen oder ohne diese noch stärker zu beobachten. Die Zunahme des Ansprechens ist in diesen Fällen innerhalb des Dosierungsbereiches von 5 bis 40 mg/kg, p.o.,ganz beträchtlich. Auch in Programmen zur ständigen Verhinderung einer diskriminierenden Stimulierung wird mit dem erfindungsgemäßen neuen Produkt die Gesamtanzahl der Erwiderungen erhöht, wobei als Folge dieser Erhöhung die Anzahl der voreiligen (vorhergehenden) Antworten auf das diskriminierende Signal induziert wird, ein Effekt, der bei Dosen von 25 mg/kg ,p.o.»besonders deutlich ist.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Thienodiazepinonderivaten der oben angegebenen allgemeinen Formel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Amino-3-aroylthiophenderivat der folgenden allgemeinen Formel

in der R,, R„ und R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Oxazolidin-2,5-dion in Gegenwart von Chlorwasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Äther oder Dimethylformamid, umsetzt. Die Umsetzung kann zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt werden, obwohl die vorlie-

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gende Erfindung darauf nicht beschränkt ist. Anschließend wird das dabei erhaltene Produkt aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Kristallisationsmethoden oder durch Säulenchromatographie abgetrennt.

Die Ausgangsverbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel II können nach den Angaben von K. Gewald in "Chemische Berichte", 9j8, 3571 (1965), und von K. Gewald, E. Schinke und H. Böttcher in "Chemische Berichte", 9j), 94 (1966), zur Herstellung von Verbindungen der nachfolgend angegebenen Formeln III und IV

^C6^H5

H₂
III IV

die spezifische Fälle der allgemeinen Formel II darstellen, hergestellt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die in diesen Beispielen angegebenen Verbindungen werden soweit als möglich entsprechend der internationalen Empfehlung für die chemische Nomenklatur bezeichnet.

Λ O 9 B 3 7 / 1 O 3 -6

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 6,42 g (0,025 Mol) 2-Amino-3-benzoyl-4,5-tetramethylen-thiophen in 50 ml wasserfreiem Chloroform wurden 3 g (0,03 Mol) Oxazolidin-2,5-dion zugegeben. Anschließend wurden 10 ml wasserfreier Äther zugetropft, der 0,9 g gelösten Chlorwasserstoff enthielt; die Mischung wurde 48 Stunden lang unter Schutz gegen Feuchtigkeit magnetisch gerührt. Danach wurde die Lösungsmittelmischung bei vermindertem Druck entferne, der zurückbleibende Feststoff wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Die Toluollösung wurde durch azeotrope Destillation von Wasser befreit und anschließend bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, wobei als Verdünnungsmittel (Eluierungsmittel) ein Petroläthylätheracetat (l:l)-Gemisch verwendet wurde. Auf diese Weise wurde das gewünschte Thienodiazepinon erhalten, das nach der Umkristallisation aus Benzol einen Schmelzpunkt von 242 bis 243°C hatte.

Beispiel 2

22-iE2ES£i_i_5?i£«^i-.«_£i?32„B2 ⁼-Si ^R3-- ^CS^5^

Das Verfahren dieses Beispiels ähnelte demjenigen des Beispiels 1, diesmal wurden jedoch 5,4 g 2-Amino-3-benzoyl-4-methylthiophen und 3 g Oxazolidin-2,5-dion in 60 ml Dimethylformamid, das 0,025 Mol Chlorwasserstoff enthielt, verwendet. Das gewünschte Thienodiazepinon wurde abgetrennt und nach einem Verfahren, das dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analog war, gereinigt,

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F. 25O°C. Es konnte aus Äthanol umkristallisiert werden.

Beispiel 3
5-^m-Chlorphen^l)-6_i7-tetramethylen-l_₁2-dih^dro-3H-thieno-

R_ = m-Cl-O-H.)
-3 -6-4-

Nach einem ähnlichen Verfahren wie es in Beispiel 1 beschrieben worden ist, wurden aus 7,3 g 2-Amino-3-(m-chlorbenzoyl)-4,5~ tetramethylenthiophen und identischen Mengen an Oxazolidin-2,5-dion und Chlorwasserstoff Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 198°C (Toluol/Cyclohexan) erhalten.

Beispiel 4

P-Cl-O-H.)
*·——— 6-4-

Nach einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben worden ist, wurde aus 7,25 g 2-Amino-3-(p-chlorbenzoyl)-4,5-tetraraethylenthiophen und identischen Mengen an Oxazolidin-2,5-dion und Chlorwasserstoff in 50 ml Dimethylformamid das gewünschte Tlfenodiazepinon in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 252°C (Toluol) erhalten.

Beispiel 5

Nach einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben worden ist, wurden unter Verwendung von 6 g 2-Amino-3-(p-chlor-

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,1

benzoyl)-4-methylthiophen und identischen Mengen an Oxazolidin-2,5-dion und Chlorwasserstoff in 60 ml Dichlormethau Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 200 C erhalten.

Claims

P at ent an Sprüche'

in der bedeuten:

R. und R„ einzeln jeweils Wasserstoffatome oder einfache Alkylgruppen mit 1 bis 6 Gliedern mit oder ohne Kettenverzweigungen und mit oder ohne substituierte aromatische Reste oder gemeinsam eine Polymethylenkette mit 3 bis 6 Gliedern und

R„ einen Phenylenrest, der Substituenten, wie Chlor, Nitro oder Trichlormethyl,in jeder seiner o-, m- oder p-Stellungen tragen kann, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Amino-3-aroylthiophenderivat der allgemeinen Formel

j..

NH

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in der R,, R₂ und R» die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Oxazolidin-2,5-dion in Gegenwart von Chlorwasserstoff in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Äther oder Dimethylformamid, zweckmäßig bei Raumtemperatur umsetzt und das erhaltene Produkt aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Kristallisationsmethoden oder durch Säulenchromatographie abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2-Amino-3-aroylthiophenderivat 2~Amino-3-(m-chlorbenzoyl)-4,5-tetramethylenthiophen verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2-Amino"3-aroyl-thiophenderivat 2-Amino-3-benzoyl-4,5-tetramethylenthiophen verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2-Amino-3-aroyl-thiophenderivat 2-Amino-3-(p-cb.lorbenzoyl)-4,5-tetramethylenthiophen verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2-Amino-3-aroyl-thiophenderivat 2-Amino-3-phenyl-4-methylthiophen verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2-Amino-3-aroyl-thiophenderivat 2-Amino-3-(p-chlorbenzoy1)-4-methylthiophen verwendet.

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